椎間盤退變是椎間盤突出的病理基礎(chǔ)。椎間盤是人體內(nèi)最大的無(wú)血管組織,營(yíng)養(yǎng)成分需從椎間盤周邊的毛細(xì)血管經(jīng)過(guò)細(xì)胞外基質(zhì)到達(dá)位于髓核中心的細(xì)胞,而代謝廢物通過(guò)逆向通路移出組織。本文將綜述椎間盤的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)及調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)的因素,并探討椎間盤的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)同退變、修復(fù)的關(guān)系。
一、椎間盤的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)及特點(diǎn)
椎間盤的營(yíng)養(yǎng)主要依靠軟骨終板通路和纖維環(huán)外周通路供應(yīng)。
供應(yīng)椎間盤的毛細(xì)血管床密度在椎間盤中心區(qū)最高,向外周遞減,到骺環(huán)處消失,血管床的密度和完整性隨年齡增長(zhǎng)逐漸消減。來(lái)自毛細(xì)血管的營(yíng)養(yǎng)成分在到達(dá)椎間盤前必須通過(guò)一層致密的軟骨終板。毛細(xì)血管穿入軟骨下終板的通道中止于骨軟骨結(jié)合部的袢,在胎兒和嬰兒期,有許多間隔的營(yíng)養(yǎng)血管穿入,到兒童期血管消失,僅殘留相對(duì)薄弱的通道,可導(dǎo)致后來(lái)schmorl結(jié)節(jié)以及軟骨下終板鈣化的發(fā)生。Benneker等研究發(fā)現(xiàn)椎間盤骨性終板內(nèi)通道的大小、密度同退變密切相關(guān),通道的阻塞可能是細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不足、基質(zhì)合成下降而導(dǎo)致髓核退變的原因。成人軟骨終板成分同其它透明軟骨相同,但比膝關(guān)節(jié)軟骨水化程度低,低水化程度和高蛋白多糖濃度限制了溶質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn),起到溶質(zhì)選擇性通過(guò)屏障作用。小分子、不帶電溶質(zhì)(如氧,氨基酸,水)可自由通過(guò)終板,部分陰離子不能通過(guò)。大分子溶質(zhì)分子量越大越不易通過(guò),線形分子較球形分子更難通過(guò)。
椎間盤損傷、軟骨下終板鈣化力學(xué)改變都會(huì)影響血管床結(jié)構(gòu)和軟骨下終板的多孔性,進(jìn)而影響椎間盤營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)。
纖維環(huán)富含血管,胎兒期血管穿入纖維環(huán),到兒童末期,椎間盤外層1~2 mm纖維環(huán)中的血管與小毛細(xì)血管分離,繼而消失。
二、影響椎間盤營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)的因素
研究顯示椎間盤退變同其營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)下降有關(guān),髓核細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)受以下因素影響。
Crock等對(duì)供應(yīng)椎體的動(dòng)靜脈系統(tǒng)進(jìn)行了描述。椎體外部區(qū)域,纖維環(huán)中部,椎體中心分別由不同動(dòng)脈供應(yīng)。供應(yīng)椎間盤的毛細(xì)血管從這些動(dòng)脈分支最終匯入軟骨下靜脈網(wǎng)或椎體內(nèi)骨髓腔靜脈。這些毛細(xì)血管上有對(duì)外來(lái)信號(hào)反應(yīng)并調(diào)節(jié)血流的M受體,振動(dòng)或吸煙都可以通過(guò)影響毛細(xì)血管壁的M受體調(diào)節(jié)血流,減少營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)。
供應(yīng)椎體的血管性疾病,如腹主動(dòng)脈粥樣硬化,同椎間盤退變和腰背部疼痛發(fā)生有關(guān)。Mauno等證實(shí)腹主動(dòng)脈粥樣硬化與椎間盤退變有關(guān)。發(fā)生血栓形成性疾病和纖維蛋白溶解降低性疾病,如鐮刀性貧血、Caisson病和Gaucher病時(shí),供應(yīng)軟骨終板的毛細(xì)血管可能發(fā)生阻塞,可導(dǎo)致椎間盤嚴(yán)重的營(yíng)養(yǎng)不良性改變以及椎間盤的退變。Kurunlahti等研究證實(shí)腰椎間盤營(yíng)養(yǎng)彌散的減少同腰動(dòng)脈血流量的減少是密切相關(guān)的。
軟骨下骨發(fā)生硬化或軟骨終板鈣化時(shí)椎間盤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)受到影響。隨年齡增長(zhǎng),軟骨終板厚度減低,發(fā)生不明原因的鈣化。體內(nèi)和體外研究證實(shí),脊柱側(cè)彎時(shí)軟骨終板可發(fā)生高度的鈣化,軟骨下骨和軟骨終板的滲透性顯著下降,小分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)受到影響。Urban等證實(shí),氣態(tài)示蹤物注入側(cè)彎椎間盤后發(fā)生丟失與活力的喪失有關(guān)。Nachemson等證實(shí)通過(guò)終板軟骨下骨途徑進(jìn)入人椎間盤的造影劑在退變椎間盤中明顯減少。Peng等對(duì)兔退變頸椎間盤研究證實(shí),軟骨終板的鈣化和骨化導(dǎo)致頸椎間盤營(yíng)養(yǎng)障礙,可能是導(dǎo)致頸椎間盤退變的關(guān)鍵因素。終板損傷也會(huì)影響椎間盤的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)而導(dǎo)致退變發(fā)生。Holm等將家豬L4腰椎終板打孔,3個(gè)月后發(fā)現(xiàn),外層纖維環(huán)水份含量顯著下降、髓核蛋白多糖含量顯著下降并且細(xì)胞數(shù)量減少,L2~4腰椎壓力測(cè)試顯示實(shí)驗(yàn)椎間盤內(nèi)壓力顯著降低。Cinotti等研究了豬的腰椎間盤軟骨終板損傷模型,通過(guò)MRI、組織學(xué)以及生化研究發(fā)現(xiàn),終板損傷可以導(dǎo)致豬椎間盤的退行性改變,并且退變嚴(yán)重程度與損傷的程度相關(guān)。
營(yíng)養(yǎng)成分通過(guò)基質(zhì)的特性取決于基質(zhì)和溶質(zhì)兩方面,基質(zhì)主要由致密多負(fù)離子蛋白多糖膠質(zhì)和包埋其中的膠原網(wǎng)構(gòu)成,起到選擇性滲透屏障作用。Urban等發(fā)現(xiàn)低濃度的大分子(如生長(zhǎng)因子,蛋白酶抑制劑)可進(jìn)入椎間盤。帶正電小分子,如鈉等,進(jìn)入量與蛋白多糖濃度成正比;硫酸鹽氯化物等部分可進(jìn)入椎間盤。髓核中蛋白多糖濃度比外層纖維環(huán)中高,小分子溶質(zhì)和帶正電分子更易進(jìn)入髓核。溶質(zhì)通過(guò)基質(zhì)的比率受基質(zhì)成分尤其是蛋白多糖濃度的影響,彌散系數(shù)為水溶液中的40%~50%。Boubriak等證實(shí),如果用酶消除蛋白多糖的影響,溶質(zhì)彌散性會(huì)接近外部溶液。
椎間盤細(xì)胞需要營(yíng)養(yǎng)來(lái)保持活性和功能。細(xì)胞主要的能量供應(yīng)來(lái)自糖分解,它們大量消耗葡萄糖和生成乳酸。代謝生成過(guò)多的乳酸使pH降至6.4以下,可損害細(xì)胞活力,當(dāng)葡萄糖濃度降至0.5 mmol/L以下,持續(xù)幾天后細(xì)胞開始死亡;pH值處于高于6.4的酸性環(huán)境下,細(xì)胞雖不致死亡,細(xì)胞基質(zhì)合成受到損害。椎間盤細(xì)胞大量消耗O2但僅產(chǎn)生少量CO2,低氧環(huán)境下,細(xì)胞失活,基質(zhì)合成大量減少。Selard等研究了營(yíng)養(yǎng)經(jīng)終板和纖維環(huán)外層的彌散轉(zhuǎn)運(yùn)情況,發(fā)現(xiàn)氧濃度梯度、葡萄糖和乳酸對(duì)消耗率以及彌散性十分敏感。Bibby等發(fā)現(xiàn)酸性環(huán)境中牛髓核細(xì)胞活力下降,若伴有葡萄糖含量降低,細(xì)胞活力下降更多。椎間盤細(xì)胞的活力取決于復(fù)合營(yíng)養(yǎng)代謝環(huán)境,氧、葡萄糖和乳酸梯度對(duì)代謝率、基質(zhì)合成以及細(xì)胞存活有重要作用,而代謝率又極大地影響了這些成分的梯度。
椎間盤內(nèi)最大細(xì)胞密度受營(yíng)養(yǎng)限制,椎間盤的營(yíng)養(yǎng)也直接受細(xì)胞密度調(diào)節(jié),細(xì)胞數(shù)目越多,需求越高。椎間盤細(xì)胞中細(xì)胞密度在纖維環(huán)邊緣處最高,髓核區(qū)顯著下降。Homer等將牛椎間盤髓核細(xì)胞體外培養(yǎng)于瓊脂糖凝膠擴(kuò)散盒中,在開放端供應(yīng)營(yíng)養(yǎng)模擬體內(nèi)椎間盤營(yíng)養(yǎng)供應(yīng),發(fā)現(xiàn)細(xì)胞密度越大存在活細(xì)胞處距離開放端越近;酸性pH值(6.0)下細(xì)胞存活很少;無(wú)氧條件下,細(xì)胞可存活13 d而不丟失活力,僅合成蛋白多糖減少。
Wiseman等證實(shí),牛尾椎不同椎體節(jié)段間微小的機(jī)械負(fù)荷不同可導(dǎo)致節(jié)段特異性髓核細(xì)胞代謝和基質(zhì)組成不同。Bibby等通過(guò)微電極研究發(fā)現(xiàn)越接近脊柱側(cè)彎的尖部,氧濃度越低,乳酸濃度越高,細(xì)胞總數(shù)越少,證實(shí)細(xì)胞活力同脊柱椎間盤畸形相關(guān)。不對(duì)稱負(fù)荷、組織畸形和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)缺失分別或聯(lián)合作用導(dǎo)致細(xì)胞死亡。Urban等通過(guò)N2O微電極研究,發(fā)現(xiàn)脊柱側(cè)彎病人側(cè)彎頂椎椎間盤N2O濃度最低,其上或下2個(gè)椎間盤中N2O濃度較頂椎椎間盤顯著提高。微聚放射學(xué)表明側(cè)彎導(dǎo)致的終板鈣化程度的提高可能限制了溶質(zhì)的彌散。
影響彌散的因素,如溶質(zhì)的彌散性、分隔系數(shù)和椎間盤高度(彌散距離)對(duì)椎間盤水化程度敏感。壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的液體生成和重吸收的循環(huán)對(duì)營(yíng)養(yǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)起到重要作用。
三、體內(nèi)椎間盤營(yíng)養(yǎng)通路的觀察
最早的椎間盤營(yíng)養(yǎng)通路研究是通過(guò)將熒光或放射活性標(biāo)記物注入動(dòng)物椎間盤來(lái)進(jìn)行的。研究證實(shí),標(biāo)記物從椎體和纖維環(huán)外周的組織滲透入椎間盤,動(dòng)物成熟衰老后,椎間盤營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)受到影響。Holm等發(fā)現(xiàn),吸煙改變鼠椎間盤營(yíng)養(yǎng)的微環(huán)境,可快速抑制氧轉(zhuǎn)入椎間盤和乳酸移出椎間盤,脊柱融合顯著降低細(xì)胞活性,但對(duì)營(yíng)養(yǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)有較小影響。Urban等證實(shí)短期鍛煉(6 h)對(duì)椎間盤營(yíng)養(yǎng)通路影響甚微,長(zhǎng)期鍛煉(3個(gè)月)顯著提高硫酸鹽和氧向椎間盤內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn),這可能由于椎體和椎間盤間隙微環(huán)境的重塑造所導(dǎo)致。早期動(dòng)物研究表明溶質(zhì)滲透的程度取決于溶質(zhì)本身的特性,如大小和電荷情況。正常椎間盤致密少孔,大分子溶質(zhì)如白蛋白和溶菌酶不能進(jìn)入椎間盤。由于細(xì)胞外基質(zhì)的多負(fù)離子特性,椎間盤內(nèi)的陽(yáng)離子比陰離子滲透范圍更大,帶負(fù)電的離子穿透力遠(yuǎn)不如帶正電的離子。
椎間盤營(yíng)養(yǎng)通路的磁共振研究是通過(guò)經(jīng)靜脈注射順磁性介質(zhì),監(jiān)測(cè)椎間盤內(nèi)信號(hào)強(qiáng)度的提高以及造影劑的運(yùn)動(dòng),來(lái)觀察其血供通路。介質(zhì)的帶電情況、動(dòng)物的年齡以及注射后時(shí)間長(zhǎng)短都會(huì)影響介質(zhì)的滲透,而影響放射活性或熒光素標(biāo)記物的結(jié)果。滲透程度也取決于造影劑分子量的大小,有研究發(fā)現(xiàn)把造影劑連接到高分子量溶質(zhì)上會(huì)抑制其在椎間盤內(nèi)的滲透。
最近有人開始研究人椎間盤的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)通路。19個(gè)人體椎間盤的研究顯示，退變椎間盤終板區(qū)的增強(qiáng)較正常椎間盤低很多,提示退變椎間盤的營(yíng)養(yǎng)通路受損。Bydder等通過(guò)數(shù)學(xué)模型和精細(xì)成像方法證實(shí),人椎間盤營(yíng)養(yǎng)通路主要由彌散作用控制。Rajasekharan等發(fā)現(xiàn),注射釓雙胺6 h后人椎間盤髓核內(nèi)強(qiáng)度達(dá)到高峰,信號(hào)維持24 h以上,小于10歲兒童椎間盤內(nèi)信號(hào)最強(qiáng),輕微退變椎間盤內(nèi)信號(hào)強(qiáng)度比正常椎間盤低。
磁共振增強(qiáng)成像研究是研究椎間盤營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)的有效手段之一。
磁共振通過(guò)檢測(cè)大分子溶質(zhì)活動(dòng)來(lái)觀察椎間盤營(yíng)養(yǎng)通路,微電極通過(guò)檢測(cè)椎間盤內(nèi)可溶性氣體的活動(dòng)來(lái)觀察椎間盤的血供。有人用微電極研究血氧濃度升高后狗椎間盤內(nèi)氧濃度的改變,發(fā)現(xiàn)椎間盤內(nèi)氧張力緩慢增高,與彌散原理相一致。O’Hare等證實(shí)了用微電極法檢測(cè)椎間盤內(nèi)氧濃度和氧彌散的可行性。這些研究發(fā)現(xiàn)椎間盤主要依賴軟骨終板血供供應(yīng)營(yíng)養(yǎng),僅外層纖維環(huán)外部的營(yíng)養(yǎng)由外周血管供給。N2O可用作微電極監(jiān)測(cè)的氣體。N2O分子很小并且比MRI增強(qiáng)劑的溶解性更好,可以進(jìn)入椎間盤的任何區(qū)域,而且N2O處于不代謝狀態(tài),其濃度僅反應(yīng)血供情況。Urban等通過(guò)對(duì)N2O監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn),脊柱側(cè)彎病人椎間盤血供嚴(yán)重受損,側(cè)彎的頂椎部最重,可能由于軟骨終板鈣化所導(dǎo)致的營(yíng)養(yǎng)血供阻斷造成的。
四、營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)缺失的結(jié)果
椎間盤中央的營(yíng)養(yǎng)濃度較外周低很多,對(duì)營(yíng)養(yǎng)的改變最為敏感,首先發(fā)生退變和死亡。氧和pH值水平對(duì)基質(zhì)的轉(zhuǎn)換有重要影響,硫酸葡聚糖生成率在pH 7.0,氧濃度5%~10%下最大,遠(yuǎn)大于處于體外培養(yǎng)環(huán)境中pH 7.4和氧濃度21%時(shí)的生成率。高氧濃度和高pH時(shí)基質(zhì)生成下降,可能由于細(xì)胞不能有效的清除高氧濃度下的代謝物所致。如果椎間盤受損,營(yíng)養(yǎng)濃度降至臨界水平(低于0.5mmol/L葡萄糖和pH 6.3),細(xì)胞會(huì)發(fā)生死亡。若營(yíng)養(yǎng)濃度沒有降至臨界水平以下,低氧和pH值也可以對(duì)基質(zhì)合成產(chǎn)生不良影響。Razaq等體外培養(yǎng)牛髓核細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)氧濃度降至5%以下;pH低于6.8時(shí),基質(zhì)合成率迅速下降。酸性環(huán)境下,基質(zhì)合成受抑制,椎間盤細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生活性基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMP)來(lái)分解基質(zhì)大分子。
五、椎間盤的營(yíng)養(yǎng)和修復(fù)
最近,許多研究驗(yàn)證細(xì)胞移植、外源性藥物或生長(zhǎng)因子可刺激細(xì)胞增殖、改善椎間盤營(yíng)養(yǎng),促進(jìn)椎間盤修復(fù)。Gorensek和Rahmat分別用同源性軟骨細(xì)胞移植修復(fù)動(dòng)物椎間盤退變。Ganey等將椎間盤或具有分化功能的干細(xì)胞移植入破壞的或退變的椎間盤。Alini等應(yīng)用組織工程學(xué)方法體外支架培養(yǎng)椎間盤細(xì)胞,產(chǎn)生適合于椎間盤修復(fù)的基質(zhì)后再移植,來(lái)修復(fù)椎間盤。Turgut等制造鼠椎間盤退變模型,應(yīng)用尼莫地平8周后發(fā)現(xiàn)用藥組終板內(nèi)血管數(shù)目和密度較對(duì)照組顯著提高,證實(shí)尼莫地平可促進(jìn)退變椎間盤軟骨終板的血管化。Razaq等發(fā)現(xiàn),椎間盤中生長(zhǎng)因子的作用對(duì)營(yíng)養(yǎng)和代謝微環(huán)境十分敏感,當(dāng)椎間盤內(nèi)生理性pH6.8時(shí),轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子的刺激作用消失,體內(nèi)椎間盤注射TGF-β可能不起作用,還可能由于刺激乳酸生成產(chǎn)生相反的作用。
六、展望
椎間盤退變是一種漸進(jìn)性病變過(guò)程。退變的發(fā)生同營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)的改變密切相關(guān),主要同血管因素、軟骨終板、基質(zhì)因素、細(xì)胞因素和機(jī)械因素相關(guān)。通過(guò)治療血管和血液系統(tǒng)疾病、減少吸煙和振動(dòng)可消除血管因素作用;矯正脊柱側(cè)彎等可減少機(jī)械負(fù)荷、延緩軟骨終板的鈣化;應(yīng)用細(xì)胞移植以及基因治療、組織工程學(xué)方法可有效改善椎間盤細(xì)胞和基質(zhì)因素的影響。
存在的問(wèn)題:
(1)軟骨終板隨年齡發(fā)生的鈣化機(jī)理不明,尚無(wú)有效延緩方法。
(2)目前椎間盤營(yíng)養(yǎng)和代謝物濃度的檢測(cè)都是有創(chuàng)檢查,只能在動(dòng)物體內(nèi)和外科手術(shù)時(shí)病理性椎間盤組織中進(jìn)行,沒有在正常人體內(nèi)椎間盤中實(shí)行。
(3)椎間盤退變動(dòng)物模型通常由年輕健康的椎間盤誘導(dǎo)而來(lái),具有短時(shí)效性,人為制造的椎間盤退變與自然發(fā)生的人椎間盤退變有一定差別,對(duì)椎間盤營(yíng)養(yǎng)的影響并不清楚,退變動(dòng)物模型的生物治療方法應(yīng)用于人椎間盤退變受到限制。通過(guò)研究椎間盤營(yíng)養(yǎng)同退變之間的關(guān)系,探尋延緩營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)減少、退變發(fā)生的方法,還有很長(zhǎng)的路要走。
聯(lián)系客服
