近年來發(fā)表的大型臨床試驗如ASCOT和LIFE研究，以及瑞典學者Lindholm等2005年發(fā)表的薈萃分析[1]，對β受體阻滯劑在降血壓治療中的療效、以及長期使用對糖、脂代謝的影響提出了質(zhì)疑。2006年6月英國國家健康和臨床優(yōu)化研究所(NICE)和英國高血壓學會(BHS)共同發(fā)布了《成人高血壓治療指南》的更新版(以下簡稱英國指南)，第一次提出了'β受體阻滯劑不再是多數(shù)高血壓患者的首選降壓治療藥物'[2]，將β受體阻滯劑從治療高血壓的第一線藥物降到了第四線藥物，因此在學術界引起了強烈的反響。由于β受體阻滯劑是目前高血壓臨床治療中應用非常廣泛的藥物，而且在冠心病、心力衰竭的治療中占有相當重要的地位，國內(nèi)眾多專家也對英國指南有關β受體阻滯劑的修訂給予了高度關注，并通過廣泛討論達成了共識。
一、從高血壓的發(fā)病機制看β受體阻滯劑應用的合理性
交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活是導致原發(fā)性高血壓患者血壓升高的重要機制之一[3-5]。表現(xiàn)為中樞交感活性輸出增加、心臟及腎臟的去甲腎上腺素釋放增加、肌肉交感神經(jīng)張力增加、神經(jīng)末梢對去甲腎上腺素的再攝取減少。交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活①首先通過增加腎血管阻力，促進腎素釋放，后者進一步激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS);此外，抗利鈉激素分泌增加導致水鈉潴留;②使血管壁的張力和對鈉的通透性增加，并使血管對收縮血管物質(zhì)的敏感性增加，從而增高外周血管阻力;③除對心臟的正性變時、變力作用引起血流動力學發(fā)生改變外，還引起心肌細胞及血管平滑肌細胞的增生、肥大，導致心肌及血管的重塑，由此在血壓的調(diào)節(jié)和維持中發(fā)揮作用[3]。
β受體阻滯劑不僅可以對抗交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活而發(fā)揮降壓作用，同時還通過降低交感神經(jīng)張力而預防兒茶酚胺的心臟毒性作用、抑制過度的神經(jīng)激素和RAS的激活而發(fā)揮全面心血管保護作用，包括改善心肌重塑、減少心律失常、提高室顫閾值、預防猝死等。因此，β受體阻滯劑用于高血壓的治療有著堅實的理論基礎。
二、2006年英國成人高血壓治療指南關于β受體阻滯劑的論述
2006年英國指南明確提出β受體阻滯劑不再是多數(shù)高血壓患者的首選降壓治療藥物。該指南推薦：在高血壓的患者的初始藥物治療中，對于55歲以上患者，首選鈣拮抗劑(CCB)或噻嗪類利尿劑治療，而對于55歲以下患者，首選ACE抑制劑(ACEI);如果單藥治療不滿意，第二步應采用CCB+ACEI或利尿劑+ACEI治療;第三步將ACEI、CCB和利尿劑三種藥物聯(lián)合使用;如果三藥聯(lián)合治療仍然不能控制，考慮采用第四步治療，具體措施包括增加利尿劑劑量、換用其它利尿劑、β受體阻滯劑或選擇性α受體阻滯劑[2]。同時，英國指南工作組進行了健康經(jīng)濟模型分析，五類藥物的價-效分析在臨床結果方面雖未顯示出統(tǒng)計學差異，然而，β受體阻滯劑卻處于相對劣勢。由此，不推薦β受體阻滯劑作為高血壓的初始藥物治療。然而，英國指南也同時指出，對于年輕高血壓、存在ACEI/ARB應用的禁忌癥、交感神經(jīng)系統(tǒng)活性明顯升高或懷孕的患者，應考慮使用β受體阻滯劑。指南也同時指出，由于既往β受體阻滯劑的絕大部分研究數(shù)據(jù)均來源于阿替洛爾，而其它β受體阻滯劑治療高血壓的研究資料很少，所以將從阿替洛爾得到的結論推廣至所有的β受體阻滯劑，還存在著不確定性，因此，需要設計良好的應用其他β受體阻滯劑治療高血壓的臨床研究來更新目前的指南。
三、有關β受體阻滯劑臨床應用的循證醫(yī)學證據(jù)
英國指南對β受體阻滯劑治療高血壓的推薦主要基于Lindholm等2005年發(fā)表在Lancet雜志上的薈萃分析[1]。該文收集了β受體阻滯劑治療高血壓的20項臨床研究，結果顯示，與其它降血壓藥物相比，β受體阻滯劑治療使卒中的相對危險性增加16％，使2型糖尿病的發(fā)病也顯著增加。但該薈萃分析存在以下幾方面的問題：①所入選的研究存在一定的局限性。20項研究中有17項為阿替洛爾的臨床研究，僅3項為非阿替洛爾的臨床研究;一部分研究(如MRC及MRC-O)為單盲研究[6,7];②因為MAPHY為HAPPHY研究的一部分而被剔除，MAPHY研究是一項包括了3234例患者、關于美托洛爾與利尿劑比較預防高血壓患者動脈粥樣硬化的研究，與利尿劑相比較，美托洛爾治療顯著降低了患者的病死率、心血管猝死及冠心病事件的發(fā)生率[8]。③對薈萃分析中17項阿替洛爾臨床研究的分析顯示，與其它降壓藥物相比，阿替洛爾使卒中的相對危險性顯著增加達26％，所有原因死亡增加8％;由于非阿替洛爾的β受體阻滯劑的臨床試驗太少，包括卒中在內(nèi)的心血管終點的發(fā)生率與其它降血壓藥物相比，并沒有顯著差別。實際上，Carlberg等2004年對阿替洛爾與安慰劑或其它降血壓藥物比較的薈萃分析[10]已經(jīng)顯示，水溶性的阿替洛爾在降血壓的同時，并不能減少心血管事件的發(fā)生率和死亡率，并指出阿替洛爾不應再作為抗高血壓研究的活性參照藥物。因此，Lindholm等將從阿替洛爾臨床研究中得到的結論，武斷地推廣到其它的β受體阻滯劑。④薈萃分析中入選的ASCOT-BPLA研究是β受體阻滯劑+利尿劑與ACEI+鈣拮抗劑兩種治療方案之間的比較 [9]。該研究結束時僅有14.3％和8.8％的患者分別接受氨氯地平或阿替洛爾單藥治療，因此該研究并非是β受體阻滯劑與其它降壓藥之間的頭對頭比較。
β受體阻滯劑用于治療高血壓
β受體阻滯劑治療高血壓能改善患者的長期臨床轉(zhuǎn)歸，包括降低病死率、腦卒中和心力衰竭發(fā)生率。許多大規(guī)模臨床治療試驗，如STOP-H、MAPHY、UKPDS、CAPP、STOP-2研究[8,10,11,12,13]，已經(jīng)提供了充分的證據(jù)。國際高血壓學會組織的第一與第二輪的前瞻性BPLTTC薈萃分析均顯示，β受體阻滯劑在降低血壓和降低心血管危險方面與鈣拮抗劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)無顯著差別[14,15]。在MAPHY研究中，對3234例輕中度高血壓患者平均4.2年的隨訪顯示，美托洛爾與利尿劑具有相同的降壓療效，但總死亡率、心源性死亡和心源性猝死發(fā)生在美托洛爾組顯著低于利尿劑組 (P均<0.05)[8]?；讦率荏w阻滯劑多年來治療高血壓的大量循證醫(yī)學證據(jù)，國內(nèi)、外的高血壓治療指南均將β受體阻滯劑作為治療高血壓的第一線降血壓藥物。⑤英國指南本身也明確注明不包括中國及亞裔人群，并且需要進一步的循證醫(yī)學證據(jù)的支持。
心肌梗死后β受體阻滯劑的應用
β受體阻滯劑治療急性心肌梗死(AMI)的臨床療效更是被大量的臨床研究所證實。來自PAMI、Stent-PAMI、Air-PAMI及CADILLAC研究的資料提示，β受體阻滯劑用于再灌注治療之前可以顯著降低病死率[16,17]。因此，各個國家或地區(qū)的指南均將β受體阻滯劑作為AMI患者挽救生命的一線用藥。2004年ACC/AHA在心梗早期應用β受體阻滯劑指南中指出，如果沒有禁忌證，無論患者是否接受溶栓治療或直接PCI，均應立即給予口服β受體阻滯劑(I，A);對于ST段抬高的心?；颊?，特別是出現(xiàn)心動過速或高血壓時，如無禁忌證，可以迅速給予靜脈β受體阻滯劑(II，B)。2004年ESC專家共識也作出了同樣的推薦，并指出β受體阻滯劑可以縮小梗死面積，減少威脅生命的心律失常，緩解疼痛，降低病死率(包括心源性猝死)。
β受體阻滯劑在心梗二級預防中的作用也得到公認。1998年美國心血管協(xié)作計劃對包括201 752例心梗后患者進行長達2年的隨訪發(fā)現(xiàn)，應用β受體阻滯劑長期治療可降低各組患者的病死率[19]。對包括3.5萬例心梗后存活者的一系列大型、長期研究進行分析發(fā)現(xiàn)，β受體阻滯劑在心肌梗死后患者，通過降低心源性死亡、心源性猝死和再發(fā)心肌梗死，可提高患者的存活率達20~25％。對82項隨機臨床研究(其中31項經(jīng)過長期隨訪)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，長期使用β受體阻滯劑可以顯著降低病死率和心血管事件發(fā)病率，即使是在同時使用阿司匹林、溶栓藥物及ACEI的情況下，獲益依然存在。深入分析這些研究可以發(fā)現(xiàn)陽性結果僅出現(xiàn)于普萘洛爾、美托洛爾等脂溶性β受體阻滯劑治療時，而水溶性β受體阻滯劑如阿替洛爾則未見此作用。
β受體阻滯劑治療心力衰竭
β受體阻滯劑通過抑制過度激活的交感神經(jīng)系統(tǒng)，減慢心率，抑制兒茶酚胺的心臟毒性，在數(shù)項收縮性心力衰竭的臨床試驗中(包括CIBISII、COPERNICUS和MERIT-HF)[20,21.22]，均顯示β受體阻滯劑的治療可明顯降低患者的病死率死亡率達35％。在心肌梗死后合并輕中度左心室收縮功能受損的患者，β受體阻滯劑治療同樣能夠顯著改善患者的長期預后。在心力衰竭治療中，β受體阻滯劑與ACEI聯(lián)合應用已被證明能降低心力衰竭的患病率和病死率，是慢性心力衰竭藥物治療方案中的重要組成部分。
國內(nèi)外的心力衰竭指南一致推薦，對于無禁忌的所有缺血性或非缺血性心肌病引起的、NYHA II-IV級、穩(wěn)定的慢性收縮性心力衰竭患者均應使用β受體阻滯劑治療(I，A)。對急性心梗后左心室收縮功能受損、有或無癥狀的心衰患者均應長期使用β受體阻滯劑，以降低死亡率(I，A)。
預防心源性猝死
動物實驗提示β受體阻滯劑預防室顫的作用取決于進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的β受體阻滯劑的數(shù)量，故脂溶性β受體阻滯劑(如比索洛爾、美托洛爾和普萘洛爾)預防猝死的作用可能優(yōu)于水溶性β受體阻滯劑(阿替洛爾)。而脂溶性的β受體阻滯劑則已經(jīng)在高血壓、急性心肌梗死和心肌梗死后二級預防、慢性心力衰竭等大規(guī)模臨床研究中被證明能顯著降低患病率和病死率。并且β受體阻滯劑是唯一被證明能夠降低猝死的藥物，其作用是其他藥物所不能替代的。
β受體阻滯劑在心肌梗死和心力衰竭治療中，對病死率的降低主要來源于對猝死發(fā)生率的降低。Framingham長達26年的前瞻性研究表明，心原性猝死中90％與心律失常相關，而心律失常性猝死中，80％與室性快速性心律失常相關[23]。β受體阻滯劑抗室顫、降低猝死的機制包括：①使室顫閾值升高60％~80％;②阻斷中樞交感神經(jīng)，外周交感神經(jīng)興奮性減弱，迷走神經(jīng)興奮性增強;③降低心率，穩(wěn)定心電活動。
在各種臨床指南及治療原則中都將β受體阻滯劑作為心原性猝死的一級和二級預防藥物。對于急性心肌梗死、心力衰竭、肥厚性心肌病等猝死發(fā)生率高的患者，β受體阻滯劑是首選的預防心臟性猝死的藥物。
從上述β受體阻滯劑在心血管領域中的廣泛應用的循證醫(yī)學證據(jù)可以看出，脂溶性β受體阻滯劑具有全面的心血管保護作用，尤其是預防心源性猝死這一作用是現(xiàn)有任何藥物都不能取代的?？垢哐獕褐委煹哪繕瞬粌H是控制血壓水平，降低患者心血管事件發(fā)病率和長期的病死率是降血壓治療的最終目的，β受體阻滯劑(尤其是脂溶性β受體阻滯劑)除公認的降壓作用外，在心肌梗死、心力衰竭、猝死預防等方面的療效已成不爭事實。在科學發(fā)展的今天，藥物的療效和安全性需要經(jīng)歷循證醫(yī)學的考驗，同類藥物的理化屬性不同，其療效和副作用可能會有差異;即使同一藥物不同劑型，治療作用也有不同。單純因為水溶性的阿替洛爾被證實無心血管保護作用而取消所有的β受體阻滯劑抗高血壓的一線用藥地位是缺乏科學依據(jù)的。
四、中國專家的共識與推薦
通過對既往β受體阻滯劑用于高血壓及其相關疾病治療的大規(guī)模臨床研究的回顧，對近年來臨床試驗薈萃分析的剖析，以及對英國NICE/BHS成人高血壓指南的理解，中國專家對β受體阻滯劑用于治療高血壓達成以下共識：
1、b-受體阻滯劑仍然是臨床上治療高血壓的有效、安全的藥物，是臨床上常用的降血壓藥物之一。但鑒于水溶性β受體阻滯劑如阿替洛爾在臨床試驗中所暴露的問題，不推薦將其作為降血壓治療的首選用藥。
2、目前正在使用β受體阻滯劑進行治療的患者，應當繼續(xù)使用，不應換藥。
3、β受體阻滯劑對合并以下情況的患者具有不可替代的地位，應當首選：快速性的心律失常、冠心病(穩(wěn)定/不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗死后)、心力衰竭合并高血壓患者;交感神經(jīng)活性增高患者(高血壓發(fā)病早期心率增快者、社會心理應激者、焦慮等精神壓力增加者、圍手術期高血壓、高循環(huán)動力狀態(tài)如甲亢、高原生活者等)和妊娠高血壓;禁忌使用或不能耐受ACE抑制劑或ARB的年輕高血壓患者
4、在臨床用藥中，注意盡量選用無內(nèi)在擬交感活性、對β1受體選擇性較高、或兼有α受體阻斷作用的β受體阻滯劑，以減少長期用藥的不良反應。選擇性β1受體阻滯劑和兼有α阻斷作用的β受體阻滯劑不同于傳統(tǒng)非選擇性β受體阻滯劑，它們對糖、脂代謝的影響、以及對外周血管的影響相對較小，可以更安全、有效地應用于糖尿病合并高血壓患者。
5、β受體阻滯劑與其它藥物的合用在降血壓治療中具有重要意義。β受體阻滯劑與長效二氫吡啶類鈣拮抗劑或α受體阻滯劑的聯(lián)合，不僅能獲得協(xié)同降壓作用，并可以抑制鈣拮抗劑或α受體阻滯劑引起的反射性交感神經(jīng)興奮;從靶器官保護的角度來說，β受體阻滯劑與ACEI/ARB的聯(lián)合是目前推薦用于高血壓合并心力衰竭和心肌梗死的標準治療，ACEI/ARB對糖代謝的有利作用可以抵消β受體阻滯劑潛在的對糖代謝的不利影響。
6、在無心力衰竭的患者中，應避免大劑量β受體阻滯劑與噻嗪類利尿劑的單獨聯(lián)合，以減少引起糖、脂代謝紊亂的可能性。
7、對合并糖、脂代謝紊亂、或代謝綜合征的心梗、心衰的高血壓患者，β受體阻滯劑不推薦作為初始治療的用藥選擇。
五、小結
交感神經(jīng)過度激活是高血壓重要的發(fā)病機制之一，循證醫(yī)學證據(jù)表明β阻滯劑具有明確的降壓療效和心血管保護作用。薈萃分析顯示，水溶性的β受體阻滯劑如阿替洛爾在降低血壓的同時，與其它降血壓藥物相比，并不能減少心血管事件的發(fā)生率和病死率，因此，阿替洛爾不應再作為抗高血壓研究的活性參照藥物和治療的常規(guī)用藥。武斷地將阿替洛爾的不良作用推廣到所以的β受體阻滯劑是缺乏科學證據(jù)的。鑒于β受體阻滯劑對心血管系統(tǒng)明確的保護作用，在獲得進一步研究證據(jù)之前，除阿替洛爾以外的β受體阻滯劑仍可作為新發(fā)或年輕的高血壓患者藥物治療的選擇，尤其適用于合并心肌梗死后、心絞痛及心力衰竭的患者。
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