本文內(nèi)容來源自曹彬教授在「第十一屆瑞金呼吸疾病學(xué)術(shù)論壇暨全國肺功能、呼吸危重癥、睡眠繼續(xù)教育學(xué)習(xí)班」的演講整理。
今天和大家一起學(xué)習(xí)成人病毒性肺炎的問題，特別關(guān)注在流感病毒以外的其他呼吸道病毒。隨著檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，帶來認(rèn)知的進(jìn)步，病毒性肺炎已被廣泛接受。
2015年在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的美國多中心有關(guān)成人社區(qū)獲得性肺炎的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，美國成人住院CAP患者病毒檢出率為23%。同時(shí)期的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，歐洲成人住院CAP患者病毒檢出率為27%，發(fā)表在JCV雜志。2010年～2012年我國多中心研究，首次揭示我國病毒性肺炎占27.5%。
成人非流感病毒性肺炎占病毒性肺炎60%～78%
我們?cè)賮砜匆幌旅绹?、歐洲和中國的CAP病人的病毒譜，相對(duì)來說較為相似，非流感病毒性肺炎占病毒性肺炎60%～78%。流感病毒在歐洲和中國的成人病毒性肺炎中占第一位，但是美國的調(diào)查發(fā)現(xiàn)鼻病毒高于流感病毒。但是鼻病毒存在一個(gè)問題，就是檢驗(yàn)出它的臨床意義存在一定爭議，所以說目前大家公認(rèn)的在所有成人呼吸道病毒感染中，流感病毒是第一位的，鼻病毒、副流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒（RSV病毒）、人偏肺病毒、人冠狀病毒常見。每一種病毒主要的受累人群不同，所以需要仔細(xì)分析。
如果再次出現(xiàn)流感大流行，預(yù)計(jì)全球?qū)⑺劳?100萬～6100萬人
對(duì)流感病毒的認(rèn)識(shí)已有上百年的歷史，2018年距離上一次的流感大流行恰好是100年。世界衛(wèi)生組織、全世界各國的科學(xué)家和臨床醫(yī)生都對(duì)流感病毒非常重視，同樣也很擔(dān)心流感病毒的變異會(huì)造成再次的爆發(fā)大流行。如果再一次出現(xiàn)流感的變異，而且具有很強(qiáng)的傳染性的話，預(yù)計(jì)全球?qū)⑺劳?100萬～6100萬人。所以流感病毒是大家非常關(guān)注的「要害」，尤其在我國，還有新型流感病毒的爆發(fā)，包括禽流感H7N9。
既往對(duì)非流感病毒認(rèn)識(shí)：主要引起上呼吸道感染，病情輕
> 鼻病毒在免疫正常人群中通常只引起上感；自限性；春秋季80%的感冒。
> 呼吸道合胞病毒在健康成人中主要引起上感：咳嗽、鼻塞、鼻竇受累。
> 人偏肺病毒很少引起健康成人嚴(yán)重感染。
> 副流感病毒在免疫正常人群中一般僅造成上感；自限性；偶有中耳炎。
> 腺病毒感染病情輕；自限性；群聚性；近年來報(bào)道7/14/55型重癥肺炎。
> 人冠狀病毒：冠狀病毒因SARS和MERS走進(jìn)人們視野，但人冠狀病毒了解非常有限，通常引起輕癥上感。
對(duì)成人的非流感病毒肺炎的認(rèn)識(shí)有限。因?yàn)閮嚎漆t(yī)生非常熟悉且關(guān)注兒童病毒性肺炎，特別是兒童的RSV病毒引起的支氣管炎和病毒性肺炎；還有腺病毒，由于2018年上半年，全國各地發(fā)現(xiàn)了很多腺病毒感染的兒童重癥病例。因此在2019年上半年，國家疾控局和醫(yī)政醫(yī)管局專門發(fā)布了《兒童腺病毒肺炎診療規(guī)范（2019年版）》，這個(gè)共識(shí)我也參與修改。但是大家對(duì)成人的非流感病毒肺炎的關(guān)注度一直很低，往往認(rèn)為像鼻病毒、冠狀病毒是引起普通感冒的主要病原體，病情較輕，所以說我們?cè)诳狗橇鞲胁《镜乃幬镅邪l(fā)以及新的診斷方法上的進(jìn)步都非常緩慢。
既往對(duì)非流感病毒認(rèn)識(shí)：非流感病毒性肺炎主要威脅兒童
以前對(duì)非流感病毒的認(rèn)識(shí)主要局限于兒童，這一點(diǎn)是被大家所公認(rèn)的，特別是5歲以下兒童的病毒性肺炎是占到第一位的，而且年齡越小，病毒性肺炎所占的比例越高。兒童的非流感病毒性肺炎比例遠(yuǎn)高于流感病毒性肺炎。北京市兒研所和北京市兒童醫(yī)院最早在北京市成立病毒室，當(dāng)時(shí)成立的主要原因是因?yàn)樵谏鲜兰o(jì)六、七十年代的時(shí)候腺病毒爆發(fā)，在北京市衛(wèi)生局的領(lǐng)導(dǎo)下北京兒童醫(yī)院和北京市兒研所相繼成立了病毒室，目的就是為了研究導(dǎo)致兒童死亡的主要的呼吸道病毒，特別是腺病毒。因此對(duì)于兒童腺病毒的流行病學(xué)譜相對(duì)來說，我們了解的比較多，特別是腺病毒的3型和7型是引起兒童病毒性肺炎的重要病毒。
既往對(duì)非流感病毒認(rèn)識(shí)：非流感病毒性肺炎主要威脅免疫抑制人群
在以前的研究中發(fā)現(xiàn)，非流感病毒對(duì)于一些免疫缺陷人群而言，是造成他們死亡的主要危險(xiǎn)因素，包括肺移植、骨髓移植、血液系統(tǒng)腫瘤、應(yīng)用免疫抑制劑、化療后的病人，所以最早研發(fā)出的抗腺病毒的藥物、抗副流感病毒的藥物、抗RSV病毒的藥物，首先測(cè)試的人群是嚴(yán)重免疫缺陷人群，而對(duì)于非免疫缺陷人群的臨床研究非常少，并且也很局限。
腺病毒是重癥CAP重要病原體
我國的成人呼吸醫(yī)生，對(duì)于非流感病毒的研究和認(rèn)識(shí)首先來自于成人腺病毒肺炎的研究。我最早診斷腺病毒肺炎是在2008年去張家口地區(qū)會(huì)診的時(shí)候，一家三口都出現(xiàn)了呼吸道感染癥狀，包括3歲的孩子、孩子的爸爸和媽媽。孩子的爸爸病情最嚴(yán)重，肥胖是他的危險(xiǎn)因素（體重200多斤）；小孩是支氣管肺炎，很快治愈；孩子的媽媽只有上呼吸道癥狀，沒有肺炎。但是孩子的爸爸出現(xiàn)了嚴(yán)重的呼吸衰竭，氧合指數(shù)不到100mmHg。這是我們確診到的第一例腺病毒引起的一個(gè)家庭內(nèi)的爆發(fā)，其中病情有輕有重，小孩是輕癥肺炎，媽媽只是上呼道感染，而爸爸是危及生命的重癥腺病毒肺炎（經(jīng)搶救、治療后存活）。
從這以后，我就開始關(guān)注免疫功能正常的成人的腺病毒肺炎，經(jīng)過多年調(diào)查，我們發(fā)現(xiàn)成人的腺病毒肺炎的血清流行病學(xué)和兒童不同，兒童的腺病毒主要是3型和7型，但是在成人的腺病毒肺炎當(dāng)中，最主要的是腺病毒55型。最近在全國各地流行的成人腺病毒肺炎，主要也是腺病毒55型，而且這種肺炎可以引起重癥和ARDS嚴(yán)重呼吸衰竭，最后造成死亡。我們最近和湖南湘潭的呼吸醫(yī)生進(jìn)行交流，他們一家醫(yī)院在上半年收治的重癥腺病毒肺炎達(dá)到30多例，因?yàn)樗麄儸F(xiàn)在診斷技術(shù)的進(jìn)步，包括Real-Time PCR（RT-PCR）以及二代測(cè)序的方法。而他們檢測(cè)出來主要的成人的腺病毒肺炎也是腺病毒55型，特別是插管上呼吸機(jī)的腺病毒肺炎。這與北方地區(qū)（比如北京、天津、山東等地）發(fā)現(xiàn)的成人腺病毒肺炎的流行病學(xué)譜相對(duì)來說較為一致。
而且腺病毒肺炎很奇怪的一點(diǎn)在于它和流感病毒肺炎不一樣，流感病毒肺炎主要是雙肺彌漫的磨玻璃樣影，但是腺病毒肺炎最大的影像學(xué)特點(diǎn)是肺實(shí)變，是大葉性肺炎。腺病毒肺炎的大葉肺炎和肺炎鏈球菌的大葉性肺炎也完全不同，腺病毒肺炎的外周血的白細(xì)胞正?；虻?，所以如果病人高熱寒顫，貌似有膿毒癥的表現(xiàn)，貌似是大葉性肺炎，但是如果看到白細(xì)胞特別低，就一定要考慮到腺病毒肺炎，尤其是在流感流行季節(jié)后。
我們?cè)贑hest發(fā)表的一篇文章中也描述了腺病毒肺炎主要的流行季節(jié)，2～4月高發(fā)，但是今年非常奇怪，5月份仍舊看到了許多腺病毒肺炎，而且6月份也有散發(fā)，這是我們和以前的重癥腺病毒肺炎所不了解的地方。我們醫(yī)院收治的重癥腺病毒肺炎每年都有一、兩例死亡，因?yàn)檫@種病人病情的進(jìn)展非常迅速，不但能引發(fā)肺炎，同時(shí)還可以引起腦膜腦炎。我們今年收治了一個(gè)從內(nèi)蒙古來的20歲的大學(xué)生，他住院后表現(xiàn)為神志淡漠，回答問題反應(yīng)非常慢，于是我們給他做了腰穿，在腦脊液上檢測(cè)出了高滴度的腺病毒DNA。如果懷疑為重癥腺病毒肺炎，從血里檢測(cè)出高滴度的病毒的拷貝，從病人的腦脊液中也檢測(cè)出了高滴度的病毒拷貝，那我們就能夠認(rèn)定這種病毒具有非常強(qiáng)烈的侵襲性的感染能力。因此腺病毒是可以伴有病毒血癥和全身性播散的一種病毒感染，這是我們對(duì)非流感病毒最早的認(rèn)識(shí)。
呼吸道合胞病毒成為老年CAP重要病原體
現(xiàn)在有很多文章去探討RSV肺炎，我們都知道RSV是1歲以下的嬰兒的最重要的病原體，很多嬰兒感染RSV病毒死亡?，F(xiàn)在也發(fā)現(xiàn)RSV是老年人非常重要的一個(gè)病原體，特別是65歲以上的老年人。
2019年在CID發(fā)表的一篇文章，比較感染呼吸道合胞病毒（n=645）和流感病毒（n=1878）的住院成人患者的病情的嚴(yán)重程度，在老年患者中，呼吸道合胞病毒造成肺炎、入住ICU、AECOPD的風(fēng)險(xiǎn)高于流感病毒；呼吸道合胞病毒造成住院患者1年內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)高于流感病毒（OR=1.3; 95%CI: 1.0-1.6, p=0.019）。
因此在社會(huì)上，我們面臨越來越多的高齡老人，同樣來呼吸科看病的老年人也在逐漸增加，我們醫(yī)院來呼吸科看病的70歲以上的病人占很大的比例。我們將來就不得不面對(duì)老年人的肺炎的病毒譜，我們要考慮到有沒有RSV病毒感染的可能。我們醫(yī)院在一年的時(shí)間確診RSV病毒肺炎為70多例，現(xiàn)在我們也在進(jìn)行總結(jié)，而且我們也發(fā)現(xiàn)這樣的規(guī)律，RSV病毒感染更多的主要是65歲以上的老年人群（因?yàn)槲覀冡t(yī)院兒科床位數(shù)很少，所以在我院兒童RSV病毒感染不是最主要的感染人群）。
人偏肺病毒在免疫正常成人中也可引起肺炎
在以前我們對(duì)于偏肺病毒的關(guān)注度也是相對(duì)較少。2018年JID雜志報(bào)道了免疫功能正常偏肺病毒感染成人105人，49%患者出現(xiàn)肺炎，肺炎患者呼吸衰竭比例31%，影像學(xué)多表現(xiàn)為雙側(cè)、中/下肺、散在的、小葉性滲出、氣管壁增厚。因此在臨床上的重癥肺炎的病人，我們現(xiàn)在不能僅僅把眼光局限在細(xì)菌感染、真菌感染或者非典型病原體感染，也要把我們的視野擴(kuò)展到病毒性肺炎。
我們從任何一個(gè)科學(xué)問題上來說，從四個(gè)方面來考慮，簡稱為PICO：
P代表Patients，到底哪些人群容易發(fā)生；
I代表Intervention，對(duì)于診斷而言，使用哪種方法，對(duì)于治療而言，使用哪種干預(yù)措施；
C代表Comparison，和什么去比較，我們的研究目的是比較流感與非流感病毒所致成人CAP患者病情嚴(yán)重程度和臨床結(jié)局的影響；
O代表Outcome，最后我們是想研究這種非流感病毒肺炎引起感染之后造成的臨床意義。
我們做臨床研究都要從這四個(gè)方面進(jìn)行考慮。
很慶幸的是我們的研究在7月發(fā)表在Original Article，這個(gè)研究凝聚了全國多家中心對(duì)成人呼吸道病毒研究的興趣和科學(xué)貢獻(xiàn)。
研究方案—入排標(biāo)準(zhǔn)
研究方案—病原學(xué)檢測(cè)
我們的病毒核酸檢測(cè)方法采用的和2015年在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志由美國CDC主導(dǎo)的EPIC研究的同樣方法，由中國CDC完成檢測(cè)。我們?cè)谘芯吭O(shè)計(jì)的時(shí)候，曾與新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志文章的第一作者通過郵件溝通過，當(dāng)時(shí)該研究團(tuán)隊(duì)恰好的一個(gè)醫(yī)生在美國CDC駐北京辦事處任職，我們專門把她請(qǐng)過來參加討論。通過充分的討論后，我們?cè)O(shè)計(jì)了研究方案，然后再開展臨床研究。所以對(duì)于科學(xué)研究來說，科研設(shè)計(jì)非常重要，我們整個(gè)研究設(shè)計(jì)花費(fèi)將近一年的時(shí)間才開始啟動(dòng)這項(xiàng)多中心研究。
研究成功的另外關(guān)鍵因素就是過程，要保證研究的質(zhì)控，包括臨床協(xié)調(diào)員錄入數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)庫邏輯核查、臨床監(jiān)察員定期核查數(shù)據(jù)監(jiān)督實(shí)驗(yàn)過程，最后所有的標(biāo)本統(tǒng)一化，我們所有的標(biāo)本都送到中國CDC病毒所進(jìn)行檢測(cè)，這是整個(gè)的研究流程。
病例篩選流程及地理分布
全國34家二、三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)參與這項(xiàng)研究，覆蓋中國5大地理區(qū)域。篩選2718名無免疫抑制的成人住院CAP患者，病毒陽性915人，納入最終分析。
研究結(jié)果—人群特點(diǎn)及病毒譜
研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單一病毒感染為645例，同時(shí)我們也檢測(cè)到有兩種或兩種以上的病毒感染。
最主要的研究結(jié)果：流感與非流感病毒肺炎嚴(yán)重程度一致
我們使用幾個(gè)指標(biāo)來進(jìn)行判斷，第一個(gè)就是入院時(shí)病毒性肺炎患者CURB-65≥3分，CURB-65一共只有五條標(biāo)準(zhǔn)，在我們整個(gè)CAP住院患者中≥1分的病例都占少數(shù)，≥3分更少，說明病人的病情嚴(yán)重程度很高；其次是入院時(shí)氧合指數(shù)＜200mmHg的病人，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在患者住院過程中，病毒性肺炎并發(fā)癥：膿毒癥和低氧血癥發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。病毒性肺炎住院時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，病毒性肺炎90天病死率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
所以說這個(gè)結(jié)果告訴我們，我們以前對(duì)流感病毒肺炎比較熟悉，但是對(duì)非流感病毒肺炎認(rèn)識(shí)較低的原因是因?yàn)槲覀兊暮鲆?，認(rèn)為它只是普通感冒，但是事實(shí)上并不是這樣。非流感病毒肺炎同樣可以引起像流感病毒肺炎一樣的病情嚴(yán)重程度以及造成死亡。
流感與非流感病毒肺炎達(dá)臨床穩(wěn)定時(shí)間相同
按照《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》，24小時(shí)、72小時(shí)，還有出院前對(duì)病人的轉(zhuǎn)歸要做一個(gè)評(píng)價(jià)，實(shí)際上臨床轉(zhuǎn)歸是有明確的定義，包括體溫、生命體征、氧合指數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)除腺病毒入院時(shí)體溫＞37.8℃患者更多見，流感與其他非流感病毒肺炎患者入院24小時(shí)及72小時(shí)候達(dá)臨床穩(wěn)定比例無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
矯正混雜因素后比較流感與非流感病毒肺炎
我們矯正了一系列的危險(xiǎn)因素，仍舊可以看到非流感病毒肺炎的病情程度和流感病毒肺炎旗鼓相當(dāng)。
與既往研究不同的是：本研究通過全國多中心的前瞻性研究，系統(tǒng)性的比較了流感與非流感病毒對(duì)于免疫正常成人CAP患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后影響。
盡管非流感病毒既往常被認(rèn)為是上呼吸道感染、兒童肺炎和免疫抑制人群下呼吸道感染病原體，本研究證明非流感病毒也可以引起免疫正常成人肺炎，而且非流感病毒肺炎患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后與流感病毒相似。
病毒譜差異
我們的研究和美國的EPIC研究的病毒譜不同，這一點(diǎn)大家應(yīng)該能夠理解，因?yàn)槿巳?、地域、氣候等存在差異，所以在我們研究中，沒有像EPIC研究中發(fā)現(xiàn)那么多的鼻病毒感染，當(dāng)然一開始?xì)W洲的研究也沒有很多鼻病毒肺炎患者，所以說現(xiàn)在鼻病毒只是鑒于美國大陸的報(bào)道。
流感與非流感病毒致病機(jī)制相似
不同病毒侵入方式和激活釋放的主要炎癥因子可能存在差異，但最終均可導(dǎo)致彌漫性的肺泡損傷，病情嚴(yán)重程度可比擬流感，非流感病毒肺炎也可以造成嚴(yán)重的肺損傷引起ARDS表現(xiàn)。
研究結(jié)論考慮到了合并感染等混雜因素
混雜因素包括合并細(xì)菌感染，實(shí)際上是一個(gè)很困難的問題，因?yàn)椴《究梢杂肦T-PCR進(jìn)行檢測(cè)，但是細(xì)菌很難，我們現(xiàn)在依靠的還是經(jīng)典的細(xì)菌培養(yǎng)方法，我認(rèn)為使用普通培養(yǎng)方法低估了細(xì)菌感染的發(fā)生率以及混合性感染的發(fā)生率。但是在這個(gè)研究當(dāng)中，我們考慮了這樣一個(gè)混雜因素，做了多因素分析。
非流感病毒治療有藥可用嗎？
研究的意義：認(rèn)識(shí)的改變推動(dòng)技術(shù)的發(fā)展—新型抗病毒藥物可期待
我們對(duì)非流感病毒進(jìn)行研究的目的——干預(yù)。我們需要更多的針對(duì)非流感病毒的藥物，值得慶幸的是現(xiàn)在國際的大公司已經(jīng)開始了一系列針對(duì)抗RSV病毒藥物的研發(fā)，原來只針對(duì)兒童的RSV病毒進(jìn)行干預(yù)，但是現(xiàn)在我們也牽頭了AK0529，這個(gè)藥物非常有前景，針對(duì)RSV病毒的一個(gè)小分子化合物，將來可能成為對(duì)于老年重癥RSV病毒感染的非常有效的一個(gè)抗病毒藥物。另外對(duì)于腺病毒肺炎，特別是今年我國有很多腺病毒肺炎病人，但是能夠使用抗腺病毒藥物的病人很少，這個(gè)藥叫做西多福韋（Cidofovir），中國大陸沒有上市，很多有條件的病人或病人家屬去香港購買，現(xiàn)在國內(nèi)可以進(jìn)行代購。
非流感病毒篩查與規(guī)范性抗感染治療
研究的意義：認(rèn)識(shí)的改變推動(dòng)診療行為的改變—抗感染治療規(guī)范化
非流感病毒肺炎的臨床價(jià)值是什么？
即使沒有有效的抗病毒藥物，但是因?yàn)椴∪耸遣《靖腥?，而臨床上又貌似細(xì)菌感染，所以在臨床使用大量的廣譜的抗感染藥物和抗感染藥物濫用造成細(xì)菌耐藥的問題，如果這個(gè)病人確定是病毒感染，我們主動(dòng)的降低抗菌譜和減少抗細(xì)菌藥物療程也會(huì)有很好的效果。這是2019年我們?cè)贑MI雜志發(fā)表的另外一篇文章，使用RT-PCR的方法主動(dòng)的把結(jié)果告訴臨床醫(yī)生，臨床醫(yī)生就有信息早?？咕幬铮覀冄芯孔C明進(jìn)行呼吸道病毒篩查后病人抗菌藥物使用的時(shí)間縮短，每個(gè)病人平均縮短一天療程。
研究局限性
1、從咽拭子中通過核酸方法檢測(cè)出的病毒，不容易區(qū)分是來自于上呼吸道感染或下呼吸道感染。但本研究中所有患者均為影像學(xué)證實(shí)的肺炎患者，上呼吸道感染患者已被除外。
2、本研究中的細(xì)菌檢出率明顯低于既往（2001-2005年）中國肺炎研究數(shù)據(jù)，其原因可能是由于入院前患者抗菌藥物的廣泛應(yīng)用。
3、本研究中核酸檢測(cè)僅用于病毒與非典型病原體而未應(yīng)用于細(xì)菌。其原因是目前核酸檢測(cè)尚未被指南認(rèn)定為細(xì)菌的鑒定和確診方法。
4、本研究主要目標(biāo)人群是無免疫抑制患者，結(jié)論尚不能推廣用于免疫抑制患者。
研究結(jié)論
對(duì)于免疫正常的成年CAP患者，非流感與流感病毒性肺炎患者病情嚴(yán)重程度相似，應(yīng)同等重視流感與非流感病毒性肺炎。
再次感謝參與本研究的所有項(xiàng)目負(fù)責(zé)人和在幕后付出的研究者們，希望能和更多的志同道合的同道一起為中國CAP的診治提供中國證據(jù)。
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