專題筆談│兒童畸形綜合征伴發(fā)的肥厚型心肌病
王本臻，李自普
中國實用兒科雜志 2019 Vol.34（5）：379-384
摘要
肥厚型心肌病（HCM）是除外單純由心臟負荷增加等原因引起的左室壁增厚，包括由編碼心肌肌小節(jié)相關蛋白基因突變所致的家族性HCM，也包括由編碼非肌小節(jié)相關蛋白的基因突變導致的基因性HCM?；尉C合征表現(xiàn)為多系統(tǒng)、多器官的結(jié)構(gòu)和（或）功能異常的癥候群，HCM可作為其心血管系統(tǒng)病變的惟一或主要的表現(xiàn)形式。該文簡要介紹了兒童畸形綜合征伴發(fā)的HCM。
關鍵詞
基因檢測；肥厚型心肌?。换?；多發(fā)；兒童
作者單位：青島市婦女兒童醫(yī)院心臟中心，山東 青島 266000
通訊作者：李自普，電子信箱：apuqd@sina.com
肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一種兒童時期常見的心肌病， 發(fā)病率僅次于擴張型心肌病， 是青少年猝死的主要原因之一；成人發(fā)病率約為1/500，兒童發(fā)病率目前尚不明確，有研究提示每年新發(fā)病率為0.3/100 000～0.5 /100 000［1-2］。HCM可導致任何年齡階段的進行性心力衰竭，且在形態(tài)學、臨床特征方面具有較高的異質(zhì)性。兒童HCM的病因復雜，除外常見單基因致病的基因性HCM，先天性代謝綜合征、神經(jīng)肌肉病、畸形綜合征等亦占有一定比例［1］。
畸形綜合征可引起全身多系統(tǒng)的功能異常， 其中絕大多數(shù)合并心血管系統(tǒng)異常， 包括結(jié)構(gòu)性心臟病、 心肌病、 心律失常等， 其中畸形綜合征伴發(fā)的HCM占兒童HCM的10%， 包括RAS?。≧ASopathies）、 Friedreich共濟失調(diào)及Swyer綜合征等［1］。
1 易伴發(fā)HCM的畸形綜合征
RAS病是最常見的易并發(fā)HCM的一類畸形綜合征， 是由編碼Ras/絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路的基因發(fā)生突變引起， 該通路與一系列生長因子和細胞因子的信號轉(zhuǎn)導相關， 如生長激素、 胰島素樣生長因子等， 可影響細胞的增殖、 分化而致病。該癥候群包括Noonan綜合征（Noonan syndrome，NS）、 LEOPARD綜合征（LEOPARD syndrome， LS）、 Noonan綜合征伴毛發(fā)松動、 Noonan綜合征樣障礙、 Costello綜合征（Costello syndrome， CS）、 Cardio-facio-cutaneous綜合征（Cardio-facio-cutaneous syndrome， CFC）、 多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病1型（Neurofibromatosis type 1， NF1）等一系列疾病。該癥候群發(fā)病率低， 甚至罕見（見表1）， 其中NS發(fā)病率最高， 為1/2500～1/1000， 在合并先天性心臟病的綜合征中僅次于21-三體綜合征［3］。
Friedreich共濟失調(diào)（Friedreich ataxia，F(xiàn)A）是一種遺傳性的脊髓小腦共濟失調(diào)，是由Nikolaus Friedreich在1876年首次描述的，在白種人中患病率約為1/50 000，通常于兒童及青春期發(fā)病，表現(xiàn)為肢體運動不協(xié)調(diào)或構(gòu)音障礙，可發(fā)生進行性肢體和步態(tài)共濟失調(diào)，心血管系統(tǒng)易受累及［4］。另有研究報道Beckwith-Wiedemann綜合征、Swyer綜合征（單純性腺發(fā)育不全）等可合并HCM，但發(fā)病率極低［5-6］。
2 遺傳學特征
RAS病均為常染色體顯性遺傳病，不同疾病間可具有類似的臨床表現(xiàn)，致病基因也存在重疊（見表1）。針對同一種疾病，不同致病基因合并HCM的比例也有很大差異；同一基因突變可有不同臨床表現(xiàn)，甚至同一基因同一位點的突變所致臨床表現(xiàn)亦可存在顯著差異。
NS遺傳異質(zhì)性強，PTPN11為其最常見的致病基因，約占50%，PTPN11基因突變患者臨床上通常表現(xiàn)為肺靜脈狹窄、房間隔缺損、身材矮小和隱睪等，HCM和嚴重認知缺陷等較少見；SOS1基因突變患者外胚層發(fā)育異常的發(fā)生率較高，而認知缺陷和生長發(fā)育遲緩較少見，HCM發(fā)病率同樣較低；RAF1及RIT1基因突變患者HCM發(fā)生率分別可高達85%與70%［7］（見表1）。筆者中心3例以HCM為首發(fā)表現(xiàn)的NS患兒，致病基因分別為PTPN11、RAF1及KRAS，且均為新生突變［8］。
LS主要致病基因為PTPN11、RAF1和BRAF基因，約90%由PTPN11基因突變所致，p.Tyr279Cys和p.Thr468Met兩處突變最為常見；PTPN11基因突變在NS與LS中的功能完全相反，前者表現(xiàn)為基因功能的獲得，而后者表現(xiàn)為無催化活性或者顯性失活；10%由RAF1和BRAF突變導致，臨床中較少見［9］（見表1）。筆者中心報道了1例由RAF1基因新生突變致病的典型LS患兒，其RAF1基因的c.1082G＞C（p.Gly361Gla）位點為尚未報道過的新突變位點［8］。
CS由原癌基因HRAS雜合突變導致（見表1），81%由p.Gly12Ser突變引起，該突變表現(xiàn)為經(jīng)典臨床表現(xiàn)；p.Gly12Asp、p.Gly12Cys和p.Gly12Glu為少見突變，與導致嬰幼兒死亡的嚴重表型相關［10］；多數(shù)突變?yōu)樾律蛔儯颊吒改冈俅蚊涑鲈摬』純猴L險極低，且患者通常不能生育。
CFC主要有4種相關致病基因，分別為BRAF、MAP2K1、MAP2K2和KRAS（見表1）；目前研究顯示四種突變中約75%為BRAF雜合基因突變，約25%為MAP2K1和MAP2K2雜合基因突變，約2%～3%為KRAS雜合基因突變，其中MAP2K1基因突變患者先天性心臟病發(fā)生率（62%）略低于BRAF基因突變患者（74%）［11］。
FA是一種罕見的常染色體隱性遺傳綜合征，該病是位于9號染色體長臂（9q13-12.2）FXN基因非編碼區(qū)GAA三聯(lián)密碼子重復擴展突變所致，正常GAA重復擴增42次以下，患者的異常擴增可形成異常螺旋結(jié)構(gòu)從而抑制基因轉(zhuǎn)錄，進而導致frataxin蛋白的表達嚴重減少而致病［4］（見表1）。
3 臨床特點
3.1 畸形綜合征伴有的HCM及其他心血管疾病 80%～90%NS患兒存在心血管系統(tǒng)受累，其中早發(fā)性HCM和（或）肺動脈狹窄最常見（見表2），其中約20% NS合并HCM，其心肌組織學與肌小節(jié)性HCM的組織學表現(xiàn)類似，但自然病史存在較明顯差異［7］；NS相關心肌肥厚在生后早期即可出現(xiàn)，發(fā)病中位數(shù)為5個月， 50%左右是于6月齡時確診，而常見肌小節(jié)性HCM確診年齡較晚，平均年齡為8歲；HCM可顯著影響NS患兒預后，研究提示未合并HCM的NS患兒15歲時生存率接近100%，而合并HCM的患兒存活率僅為70%；NS合并HCM容易發(fā)生充血性心力衰竭，且可伴有明顯的雙心室流出道梗阻，心力衰竭也是其主要的死亡原因［12］。筆者中心報道3例NS患兒中1例伴有雙心室流出道梗阻，余2例無流出道梗阻，左心射血分數(shù)均在正常范圍［8］。
LS臨床表現(xiàn)復雜，可累及多個系統(tǒng)， 80%合并心血管系統(tǒng)異常，其中71%～87%的LS患者合并HCM； 部分患者在出生時即存在HCM， 部分于生后一段時間逐漸出現(xiàn)心肌肥厚［9］。HCM對LS患者的生存可構(gòu)成嚴重威脅， Hahn等［13］總結(jié)近年來報道的4例合并HCM的LS患兒， 均出現(xiàn)嚴重的雙心室心肌肥厚， 且HCM進展迅速， 于嬰兒期即表現(xiàn)為嚴重的心力衰竭；也有報道該類患兒可發(fā)生心臟驟?；蜮?。15%的LS患者可合并冠狀動脈畸形， 主要表現(xiàn)為冠狀動脈擴張； 心電圖異常發(fā)生于約73%的LS患者， 表現(xiàn)為心室肥厚、 病理性Q波、 QT間期延長及復極化異常等， 部分患兒可出現(xiàn)非持續(xù)性室性心動過速； 約50%患兒合并瓣膜畸形， 以二尖瓣病變最為多見， 其次為主動脈瓣病變，23%合并肺動脈狹窄； 部分患者可合并房間隔缺損、 室間隔缺損、 左心室心尖部室壁瘤等先天性心臟結(jié)構(gòu)畸形［14］（見表2）。筆者中心報道1例14歲典型LS患兒， 超聲心動圖提示雙心室流出道梗阻，其中左室流出道壓差高達90 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）， 同時伴有二尖瓣脫垂， 與既往文獻相符［8］。
心血管系統(tǒng)病變約發(fā)生于60%～75%的CS患兒， 包括先天性心臟病、 HCM及心律失常等［14］（見表2）。合并HCM者占20%～60%，HCM發(fā)現(xiàn)的年齡為5月齡至20歲，新生兒時期發(fā)現(xiàn)者極少，也提示CS合并HCM呈一個進行性發(fā)展的過程； 多項研究提示室間隔基底部肥厚是最常見的， Lin等［16］總結(jié)了146例CS患兒， 其中61%的患兒合并HCM， 主要為主動脈瓣下室間隔肥厚， 其中14例（37%）呈慢性或進行性病程， 10例（27%）病情穩(wěn)定， 另5例（15%）在平均隨訪8年后心肌肥厚消退。
40%的CFC患者合并HCM（見表2），可發(fā)生在嬰兒期，其嚴重程度差異明顯，輕者表現(xiàn)為主動脈瓣下局限性心肌受累，嚴重者表現(xiàn)為全心肌肥厚伴有梗阻；部分患兒病情進展迅速，甚至導致死亡或需要心臟移植，部分合并輕度心肌肥厚者有自愈傾向［16］。
FA可出現(xiàn)進行性心肌肥厚，心臟癥狀可發(fā)生于疾病早期，但心臟受累的程度和時間與神經(jīng)功能障礙的水平相關性較差［18-19］。疾病進展的特征在于早期的向心性心肌結(jié)構(gòu)重塑和晚期的向心性肥厚；心肌纖維化的逐漸發(fā)展，可導致左心室壁變薄及進行性擴張，但射血分數(shù)可長時間保持穩(wěn)定，僅在終末期出現(xiàn)明顯心功能減低；HCM引起的心律失常或心力衰竭是導致FA患者死亡的常見原因［18-19］。Weidemann等［19］研究提示FA發(fā)病年齡低于40歲較GAA重復長度能更好的預測心肌病的嚴重程度，該結(jié)論與大多數(shù)FA患者死于40歲以下的心力衰竭相一致。
3.2 心外表現(xiàn) 畸形綜合征心外表現(xiàn)包括特殊面容， 視力和（或）聽力異常， 消化系統(tǒng)、 泌尿生殖系統(tǒng)、 神經(jīng)系統(tǒng)、 血液系統(tǒng)及骨骼系統(tǒng)異常等［5-6，11，14，17，20-24］（見表2）。同一疾病的基因型與表型具有一定相關性，不同疾病間的臨床表型亦有重疊。
4 診斷
4.1 心電圖 絕大多數(shù)HCM患者存在心電圖異常， 病理性Q波和復極化異常具有高度特異性， 且心電圖異常的出現(xiàn)可早于超聲心動圖提示的心肌肥厚。但左室肥大的電壓標準呈非特異性的，可見于部分正常兒童和青少年，仍需結(jié)合超聲心動圖評估心電圖的意義。心律失常較為常見，且大部分繼發(fā)于HCM， 可有預激綜合征、 完全性房室傳導阻滯、束支傳導阻滯和快速室性心律失常等， 亦可見竇房結(jié)病變、 室上性心動過速等。心電圖特征可為HCM的潛在病因提供線索，約50%NS患兒心電圖異常，表現(xiàn)為電軸左偏，病理性Q波， 左心前導聯(lián)R/S比值異常； LS患兒可見QT間期延長等復極化異常， 部分患者可見非持續(xù)性室性心動過速， 甚至出現(xiàn)嚴重心臟事件， 對于QT間期延長的LS患者需密切隨訪； 45% CS患兒合并各種心電圖異常， 房速常見， 有研究報道可合并早復極［16］。
4.2 超聲心動圖 超聲心動圖仍然是兒童HCM診斷的金標準，其診斷標準為左心室壁厚度增加超過同年齡、同性別和同體表面積兒童左心室壁厚度平均值加2個標準差（Z值＞2），并排除引起心臟負荷增加的其他疾病［1］。Wilkinson等［25］總結(jié)發(fā)現(xiàn)NS合并HCM與其他HCM兒童不同，他們具有更小的發(fā)病年齡，心力衰竭出現(xiàn)早，超聲心動圖提示左室短軸縮短率Z值低，室間隔厚度Z值和左心室質(zhì)量Z值較高。Limongelli等［26］研究發(fā)現(xiàn)LS患者心肌肥厚多呈非對稱性肥厚（約為79%），心尖及向心性肥厚分別約占16%、5%，30%可合并右心室肥厚，肺動脈瓣狹窄常見。Lin等［16］發(fā)現(xiàn)大多數(shù)（約62%）的CS患者存在主動脈瓣下室間隔肥厚，呈非對稱性，可造成繼發(fā)主動脈瓣下狹窄而引起左室流出道梗阻，全心肌肥厚或向心性肥厚少見。對于FA相關性心肌?。‵A-CM），Weidemann等［4］總結(jié)各種超聲心動圖參數(shù)發(fā)現(xiàn)，舒張期室間隔厚度可良好預測左心室質(zhì)量的增加，也可有效反映左室的進行性肥大；左室縱向收縮功能減低是FA-CM較為特征性的表現(xiàn)。
4.3 基因檢測 隨著高通量二代測序技術(shù)的發(fā)展與普及，臨床已廣泛開展HCM的基因檢測，通過基因檢測作出早期診斷，盡早采取相應積極干預手段，有機會避免嚴重并發(fā)癥的出現(xiàn)。
基因型與臨床表型之間的關系可為基因篩查提供一定參考，但進行基因檢測的指征仍應基于相關疾病的臨床表現(xiàn)。2010年美國NS臨床指南中明確提出，NS相關基因篩查陽性可協(xié)助該病診斷，但篩查陰性并不能排除該病［4］，現(xiàn)已確定的NS致病基因僅能解釋60%～70%臨床診斷NS患者，建議根據(jù)臨床表現(xiàn)選擇相應目標基因：伴有HCM的患兒，結(jié)合HCM發(fā)病率情況，首先考慮RAF1或者RIT1基因；PTPN11是NS最常見的致病基因，因此同樣推薦作為一線目標基因；伴有CFC綜合征樣的皮膚和毛發(fā)改變，重點考慮SOS1基因；伴有顯著的發(fā)育落后或認知障礙，需考慮KRAS基因；如毛發(fā)稀疏，纖細，生長緩慢，外胚層異常等，需考慮SHOC2基因?qū)е碌腘S伴毛發(fā)松動［7］。懷疑合并LS的患兒，PTPN11是一線目標基因。NF1、FA、Beckwith-Wiedemann綜合征、Swyer綜合征等均具有相對明確的臨床特征，可作為相關目標基因選擇的依據(jù)。
目前臨床一般選擇涵蓋目前已知與基因性HCM相關的所有基因的綜合檢測Panel進行檢測，其中包括畸形綜合征的相關基因；醫(yī)學外顯子組測序、線粒體基因組檢測甚至全基因組篩查可用于發(fā)現(xiàn)新的致病位點的科研工作［27］。為提高檢測質(zhì)量，應詳細收集先證者家系成員臨床資料，二代測序、一代測序相結(jié)合可大大提高突變檢測效率及正確率?；蛐訦CM具有遺傳異質(zhì)性，多種因素會影響其預后，包括環(huán)境、基因修飾、免疫等，不單獨取決于某個特定基因或特定突變，即使在同一家系中攜帶同一突變的個體也可出現(xiàn)不同的臨床表型和預后，因此家系的研究對致病基因的研究更為重要。
5 治療
5.1 原發(fā)病的治療 RAS病、Beckwith-Wiedemann綜合征、 Swyer綜合征患兒目前尚無特效治療，仍以對癥處理為主。Marin等［28］研究報道m(xù)TOR抑制劑雷帕霉素可逆轉(zhuǎn)LS動物模型的心臟缺陷，目前尚未進行臨床試驗。FA患者早期應用艾地苯醌可有效改善小腦共濟失調(diào)及心肌肥厚，其中Hausse等［29］觀察了38例艾地苯醌治療的FA患者， 半數(shù)以上患者心肌肥厚明顯變薄， 數(shù)據(jù)支持艾地苯醌能有效控制FA的心肌肥厚。上述藥物均通過調(diào)節(jié)致病基因作用通路以達到治療目的，為畸形綜合征的靶向治療提供了新的方向。
5.2 HCM的治療 畸形綜合征伴發(fā)的HCM的治療原則與肌小節(jié)性HCM基本相同， 包括預防猝死、 改善心室舒張功能以緩解癥狀、 抗心律失常和解除梗阻等4個方面； 而重點為預防猝死和解除梗阻。
對癥狀輕微或無癥狀者， 預防性應用β受體阻滯劑或鈣通道拮抗劑能否延緩疾病進展及預防猝死發(fā)生尚無定論。對高危者β受體阻滯劑及鈣通道拮抗劑能減少猝死， 改善癥狀。舒張功能障礙是HCM主要特點， 可應用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑改善舒張功能， 鈣通道拮抗劑、 β受體阻滯劑和磷酸二酯酶抑制劑亦可用于改善心室舒張功能。
外科治療主要通過解除左室流出道梗阻、糾正二尖瓣收縮期前向運動，從而緩解臨床癥狀。雙腔起搏器和經(jīng)皮室間隔化學消融近年來取得很大進步，但兒童經(jīng)驗尚少，仍以外科手術(shù)為主。
5.3 其他合并癥的處理 對于合并先天性心臟病的患兒，如肺動脈瓣狹窄、房間隔缺損、室間隔缺損等，需根據(jù)相應手術(shù)指征決定是否進一步隨訪或者手術(shù)干預。對于合并心律失常的患兒，如具有血流動力學影響，可選用胺碘酮等治療，不僅能減少室上性和室性心律失常的發(fā)生，還可改善心功能和提高運動耐受性，減少猝死的發(fā)生。
聽力異常的患兒可予人工耳蝸植入，早期干預可提高生活質(zhì)量；伴發(fā)腫瘤和智力障礙者，密切隨訪、給予藥物或手術(shù)治療亦可改善預后；CS患兒可合并低血糖、生長激素缺乏、甲狀腺功能減退等內(nèi)分泌系統(tǒng)異常，可予補充相應激素［16， 22］。
綜上所述，在以后的臨床工作中，繼續(xù)鑒定畸形綜合征的致病基因仍是至關重要的一環(huán)；希望通過對致病基因作用機制的研究以發(fā)現(xiàn)可能有效的治療方法；同時繼續(xù)總結(jié)該類疾病的自然病史，將有利于評估相關疾病的預后。
參考文獻 (略)
（2019-01-08收稿）
聯(lián)系客服
