心 - 面 - 皮膚綜合征（CFC）是 RAS 心肌病群的一種，并且與該病群中其他類型如努男綜合征 (NS) 及科斯特洛綜合征 (CS) 有很多相同的臨床特征。CFC 是一個(gè)常染色體顯性遺傳病，絕大多數(shù)患兒發(fā)生 BRAF、MEK1、 MEK2 基因突變，少數(shù)患兒發(fā)生 KRAS 基因突變。CFC 最常見的癥狀是顱面部畸形、先天性心臟病、皮膚異常、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、胃腸道功能障礙、智能障礙及癲癇等。盡管 CFC 有其特點(diǎn)，但其許多臨床癥狀與 NS 及 CS 有重疊，因此，CFC 診斷標(biāo)準(zhǔn)尤其是新生兒期診斷標(biāo)準(zhǔn)的制定非常困難。目前 CFC 全世界范圍內(nèi)的發(fā)病率不祥，據(jù)估計(jì)日本 CFC 發(fā)病率為 1/810000。區(qū)分 CFC 及其他 RAS 心肌病很難，因此，保健科及研究 CFC 的內(nèi)科專家在 2012-11-5 日召開了一次國(guó)際會(huì)議以制定 CFC 患兒診斷及管理指南。
1986 年 Reynolds 、Baraitser、 Patton 等首次報(bào)道 CFC。報(bào)道中 8 例患兒存在獨(dú)特的面部特征、外胚層發(fā)育異常、心臟畸形及智能障礙等臨床表現(xiàn)。有專家認(rèn)為 CFC 患兒的面部特征與 NS 重疊，也有人認(rèn)為 CFC 是一個(gè)與 NS 不同的獨(dú)特的綜合征。
2001 發(fā)現(xiàn) PTPN11 是 NS 的發(fā)病基因之一，但 CFC 患兒并無 PTPN11 基因突變，并且 CFC 患兒也無可導(dǎo)致 CS 的 HRAS 基因突變，這從分子機(jī)制方面證明 CFC、NS、CS 是不同的。
最終在 2006 年 2 個(gè)研究組證明了 CFC 是一個(gè)由 4 個(gè)基因突變導(dǎo)致的異質(zhì)性疾?。築RAF、 MEK1、MEK2 和 KRAS。
分子機(jī)制
Ras/MAPK 傳導(dǎo)通路是目前研究最多的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，因其在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的作用而被熟知。這個(gè)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在細(xì)胞的增殖、分化、運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞凋亡及衰老過程中起到非常重要的作用。因蛋白激酶、BRAF、MEK1 或 MEK2 雜合突變激活引起的 Ras/MAPK 轉(zhuǎn)導(dǎo)通路失調(diào)會(huì)引起 CFC。小 GTP 酶基因 KRAS 的突變可引起 CFC 及 NS。不到 75% 的 CFC 突變陽性患者中有 BRAF 雜合基因突變。不到 25% 的 CFC 患者有 MEK1 (MAP2K1) 和 MEK2 (MAP2K2) 雜合基因突變。最常見的是 MEK1 p.Y130C 錯(cuò)義突變。MEK1 和 MEK2 均為蘇氨酸 / 酪氨酸激酶，這兩個(gè)異構(gòu)體具有磷酸化激活 ERK1、ERK2 功能。CFC 患兒 MEK 突變蛋白功能研究顯示其 MEK 突變蛋白均被激活。CFC 是典型的從頭雜合突變的結(jié)果，生殖系嵌合體的 CFC 患兒還未報(bào)道過。
基因型 / 表型關(guān)系
到目前為止，關(guān)于 CFC 基因型表型的關(guān)系的研究很少。一個(gè)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的基因型表型研究是肺動(dòng)脈狹窄的發(fā)生率：RAF 基因突變患兒中 50% 有肺動(dòng)脈狹窄，MEK 基因突變患兒中肺動(dòng)脈狹窄發(fā)生率為 37%。盡管研究顯示無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MEK 基因突變患兒也可能與早產(chǎn)、室間隔缺損、胸部畸形、泌尿生殖系統(tǒng)異常、皮膚異常有關(guān)。BRAF 基因突變可能與肥厚性心肌?。℉CM）、房間隔缺損、中至重度智能障礙，顯著喂養(yǎng)困難有關(guān)。總的來說，KRAS 基因突變患者有輕至中度智能障礙、面部畸形、身材矮小、皮膚異常、眼球異常等。建立 CFC 患兒分子病因?qū)W對(duì)制定合適的醫(yī)療護(hù)理、遺傳咨詢及復(fù)發(fā)危險(xiǎn)和病史方面都有重要意義。
CFC 基因檢測(cè)
所有懷疑 CFC 的患兒均應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的遺傳學(xué)專家進(jìn)行基因檢測(cè)及分子測(cè)試。若患兒 CFC 分子檢測(cè)陰性，則可行其他 RAS 心肌病基因檢測(cè)進(jìn)行鑒別診斷，若依然陰性，則需行染色體微陣列分析篩選染色體微小缺失或微小復(fù)制，這可能與 CFC 相重疊的表型有關(guān)。若以上檢查均陰性，遺傳學(xué)專家可考慮全外顯子組或基因組測(cè)序診斷。
鑒別診斷
CFC 最早的臨床特征為胎兒期超聲示胎兒頸部透亮度增加，有時(shí)為囊狀水瘤，77% 可見羊水過多，50% 以上患兒早產(chǎn)。顱面部特征、心臟疾病、喂養(yǎng)困難、生長(zhǎng)延遲等通常為出生后初診為 CFC 的線索。在 2002 年, 曾基于 82 個(gè)臨床案例后制定了一套 CFC 索引以幫助診斷。但是目前并無確定診斷為 CFC 的特異病征，顱面部特征如大頭 / 相對(duì)大頭畸形、額頭高大、雙顳側(cè)變窄、面部寬度增寬深度加深、五官粗糙、下巴小等，頭發(fā)稀疏、卷曲、易碎，眉毛稀少 / 缺如，皮膚角化等在 CFC 患者很常見，并且這些癥狀比其他 RAS 肌群病癥更常見。患兒眼部特征包括上瞼下垂、瞼裂下斜、內(nèi)眥贅皮褶皺；鼻子基底部過寬、球狀鼻頭、鼻孔前傾；嘴巴大，人中溝深；上顎窄小并高拱或者上腭裂開，耳朵低垂并后翻等。隨著年齡增長(zhǎng)，患兒面部變得粗糙，面部特征變得不那么明顯。許多 CFC 的臨床特征與 NS 和 CS 有重疊。由于在醫(yī)療管理、遠(yuǎn)期預(yù)后、遺傳風(fēng)險(xiǎn)方面的不同，在這些有重疊的綜合征之間做出正確的診斷尤為重要。因此在 CFC 與多雀斑 NS、Baraitser-Winter 綜合征、頭發(fā)疏松的 NS 患者的鑒別診斷中，還要考慮其他情況。
心血管系統(tǒng)癥狀
近 75% 的 CFC 患兒有各種各樣的心血管疾病?；純阂坏┮稍\ / 確診 CFC，就應(yīng)至小兒心內(nèi)科醫(yī)生就診并行超聲心動(dòng)圖檢查。最常見的心臟疾病是肺動(dòng)脈瓣狹窄 (PVS), 約見于 45% 的 CFC 患兒，偶見肺動(dòng)脈瓣發(fā)育不良。PVS 既可單獨(dú)發(fā)生，也可與其他例如房間隔缺損或肥厚性心肌?。℉CM）等心臟缺陷聯(lián)合發(fā)生（約占 20%）。心內(nèi)科醫(yī)生可能會(huì)進(jìn)行心導(dǎo)管檢查，若肺動(dòng)脈瓣嚴(yán)重狹窄則需行肺動(dòng)脈瓣球囊擴(kuò)張術(shù)（盡管手術(shù)不一定都能成功）。尤其是患兒合并多個(gè)心臟缺陷時(shí)，在行球囊擴(kuò)張術(shù)前需請(qǐng)心外科醫(yī)生會(huì)診。心外科手術(shù)包括肺動(dòng)脈瓣切開術(shù)，必要時(shí)行其他缺陷的修補(bǔ)手術(shù)。40% 的 CFC 患兒有肥厚性心肌病 (HCM)，可在嬰幼兒時(shí)期發(fā)病，嚴(yán)重程度不同，有時(shí)進(jìn)展很快，最終可能導(dǎo)致患兒死亡或心臟移植。也有患兒僅有輕度心肌增厚，但可隨時(shí)間加重。一個(gè) 21 歲死亡的 CFC 并 HCM 患者尸檢發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓及肺血管改變（3 級(jí)）。通常來說，CFC 并輕度 HCM 幼兒及青年患者僅需要心內(nèi)科醫(yī)生定期評(píng)估其心臟功能。較嚴(yán)重的 CFC 并 HCM 患者需要用β受體阻滯劑治療或行心肌切除術(shù)以減輕左室流出道梗阻。CFC 患兒合并的其他類型的心臟病為房間隔缺損（18%-28%）、室間隔缺損（11%-22%）以及一些更少見的缺陷如二尖瓣發(fā)育不良、主動(dòng)脈縮窄、主動(dòng)脈瓣狹窄等。以上這些狀況均應(yīng)由心內(nèi)科醫(yī)生管理并按時(shí)評(píng)估患兒心臟功能，以決定何時(shí)做何種干預(yù)措施如心導(dǎo)管檢查、合理用藥、室間隔缺損修補(bǔ)及相關(guān)外科治療等。相比于 CS 患兒，CFC 患兒發(fā)生心律失常的情況并不多見。之前報(bào)道的心律失常包括：室上性心動(dòng)過速、房室傳導(dǎo)阻滯、預(yù)激綜合征?；純盒穆墒С５墓芾硇枰稍冃膬?nèi)科醫(yī)生。關(guān)于 CFC 患兒心臟病的自然病史及肥厚性心肌病是否會(huì)在較大患兒進(jìn)展目前了解很少。所有 CFC 患兒即使之前超聲心動(dòng)圖檢查正?；蛘哂啄陼r(shí)行先天性心臟病修復(fù)術(shù)的患兒都應(yīng)當(dāng)定期由心內(nèi)科醫(yī)生評(píng)估心臟功能。
皮膚科癥狀
皮膚表現(xiàn)是 CFC 患兒主要的臨床特征，對(duì) CFC 的臨床診斷及鑒別診斷都很重要。由于其嚴(yán)重程度因參與發(fā)病的外胚層不同，幾乎所有的患兒皮膚病變有其自己的特征，也正是這個(gè)原因定期咨詢皮膚科醫(yī)生及隨訪尤為重要。其臨床表現(xiàn)主要有：卷發(fā)、鬢角頭發(fā)稀疏、頭發(fā)生長(zhǎng)不良、胳膊汗毛及腿毛稀疏。紅斑病是由于無毛囊導(dǎo)致的眉毛紅斑及眼睫毛稀疏或缺無，僅 10%CFC 患兒眼睫毛正常。皮膚大量獲得性黑色素細(xì)胞痣是 CFC 顯著的臨床特征，而在其他 RAS 心肌病群該癥狀較少見。隨著患兒年齡增長(zhǎng)，100 個(gè)痣的患兒并不少見，并且這些痣并不只局限于陽光暴露區(qū)域。到目前為止，還沒有 CFC 患兒色素痣惡化的報(bào)道。大部分患兒有毛囊角化?。ㄋ闹?/ 或面部毛囊角化）。大部分 CFC 患兒由于皮膚角化過度不耐熱、多汗、有狐臭。其他皮膚損害包括皮膚干燥、濕疹、指甲生長(zhǎng)過快所致指甲營(yíng)養(yǎng)不良、廣泛色素沉著、耳垂折痕、黑棘皮病、乳頭增生、指甲折痕等。在典型 CS 患兒可見鼻腔及肛周刺瘤, 這在 CFC 患兒不常見。約 25% 的 CFC 患兒可見血管瘤，這一發(fā)生率高于其他 RAS 心肌病，但其自然病程與普通人相似。一些皮膚病損與時(shí)間相關(guān)，所以經(jīng)常在青少年或青年患者發(fā)病。 承壓區(qū)會(huì)出現(xiàn)掌跖墊, 并且經(jīng)常發(fā)生周圍淋巴水腫, 最常見于下肢。發(fā)生淋巴水腫的患兒建議早期預(yù)防及治療皮膚感染。
神經(jīng)系統(tǒng)癥狀
CFC 患兒普遍出現(xiàn)神經(jīng)異常并且嚴(yán)重程度不一。 肌張力低下、運(yùn)動(dòng)遲緩、講話遲緩、學(xué)習(xí)功能障礙等為主要的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。常見的神經(jīng)系統(tǒng)檢查能檢測(cè)出患兒大頭畸形、肌張力低下、視覺障礙、皮質(zhì)髓質(zhì)通路異常、感覺異常等。CFC 患兒很少發(fā)生周圍神經(jīng)病變，但不排除漏診的存在?；純耗X部 MRI 顯示，約 9%-85% 的 CFC 患兒有神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變，包括腦室增大、腦水腫、皮質(zhì)萎縮、Virchow-Robin 間隔增大、髓鞘異常等。報(bào)道的其他結(jié)構(gòu)異常有 Chiari I 型畸形、蛛網(wǎng)膜囊腫、灰質(zhì)異位、胼胝體異常、小腦鈣化、腦室周圍白質(zhì)腦病等。由于僅 38%-50% 的患兒做過腦部 MRI 或 CT 檢查，所以專家們認(rèn)為神經(jīng)系統(tǒng)畸形可能高于上述值。因 MRI 檢查有利于 CFC 患兒的診斷及治療，故建議 CFC 患兒均行 MRI 檢查。不同神經(jīng)系統(tǒng)畸形有利于鑒別 CFC 與 NS。不同于其他 RAS 心肌病群，40%-50%CFC 患兒有各種各樣的癲癇癥狀。癲癇類型包括混合型、全身強(qiáng)直 - 陣攣型，失神發(fā)作 / 嬰兒痙攣癥。嬰兒痙攣癥在正常兒童少見但在 CFC 患兒非常常見。當(dāng)患兒有疑似嬰兒痙攣癥或其他類型癲癇的臨床癥狀時(shí)，需至神經(jīng)科醫(yī)生就診并急行腦電圖檢查。對(duì)嬰兒痙攣癥及時(shí)的診斷與后續(xù)治療對(duì)預(yù)防永久性神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥非常重要。并發(fā)癲癇的 CFC 患兒?jiǎn)斡每拱d癇藥物很難控制，通常需要聯(lián)合使用抗驚厥藥物。多藥物聯(lián)合治療則可能會(huì)增加藥物相關(guān)副作用，這可能會(huì)給本來就有學(xué)習(xí)障礙及發(fā)育延遲的 CFC 患兒帶來負(fù)面影響。神經(jīng)科醫(yī)生應(yīng)按需對(duì) CFC 合并癲癇患兒進(jìn)行長(zhǎng)期的神經(jīng)系統(tǒng)再評(píng)估。
認(rèn)知及行為
CFC 患兒神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥極少被研究，患兒智力、運(yùn)動(dòng)、社交、行為方面表現(xiàn)也有很大不同。90%-100% 的 CFC 患兒存在智能障礙，在智商低于平均智商的 CFC 患兒中有幾個(gè)患兒檢出 BRAF 基因突變?；純涸缒辏ǔ錾?6 歲）相較于精細(xì)動(dòng)作而言表現(xiàn)出更明顯的粗大動(dòng)作遲緩，這可能是由于肌張力低下的高發(fā)生率所致。盡管約 18% 的 CFC 患兒不能獨(dú)立行走，其余患兒一般情況下大約 3 歲時(shí)可以獨(dú)立行走?；純赫Z言能力不一，一般而言，CFC 患兒在 2 歲時(shí)能開口發(fā)音，9%-31% 患兒一直不會(huì)講話。患兒基本語言表達(dá)能力在青少年時(shí)會(huì)持續(xù)進(jìn)步?；純旱恼Z言接受能力比語言表達(dá)能力強(qiáng)。很多家庭報(bào)告說應(yīng)用簡(jiǎn)單的標(biāo)志或輔助語言有助于交流。從醫(yī)學(xué)上講，所有的 CFC 患兒均應(yīng)接受諸如語言治療、職業(yè)訓(xùn)練、物理治療或輔助專業(yè)人員的幫助等特殊教育服務(wù)?；純涸趯W(xué)校的表現(xiàn)也因人而異，重度殘疾患兒可能進(jìn)步很小或者沒有進(jìn)步，輕微殘疾患兒能學(xué)會(huì)基本的讀寫及數(shù)學(xué)技能。
在行為方面，許多家庭反應(yīng)患兒易激惹、注意時(shí)間短、固執(zhí)、有強(qiáng)迫性或攻擊性行為。也有 CFC 患兒感覺障礙如觸覺防御過強(qiáng)及自閉癥的報(bào)道。常見的睡眠障礙包括睡眠模式差、盜汗、睡眠呼吸暫停、夜驚等。盡管針對(duì) CFC 患兒行為治療的有效性缺乏系統(tǒng)的評(píng)估，針對(duì)患兒個(gè)體的研究可能證明行為干預(yù)是成功的。以擴(kuò)展患兒交流功能為重點(diǎn)的治療如手語、間斷試驗(yàn)訓(xùn)練、自然環(huán)境教學(xué)等已經(jīng)被證實(shí)對(duì)智能障礙兒童或自閉癥兒童有效。通過父母對(duì)患兒進(jìn)行干預(yù)來調(diào)整患兒行為及促進(jìn)患兒的特殊技能、個(gè)性化時(shí)間表、功能行為評(píng)估的方法也很成功。針對(duì)患兒感覺障礙的治療能提高相關(guān)功能?？紤]到 CFC 臨床表現(xiàn)的多變性，根據(jù)每個(gè)孩子獨(dú)特的發(fā)展軌跡進(jìn)行干預(yù)及家庭醫(yī)療教育等多方面的的協(xié)同是很必要的。
胃腸道及生長(zhǎng)發(fā)育相關(guān)癥狀
CFC 患兒普遍幼兒期生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，并常伴有嚴(yán)重的胃腸道疾病導(dǎo)致的喂養(yǎng)困難，包括胃食管反流、吞咽障礙、口腔感覺異常等。吞咽困難早期表現(xiàn)為產(chǎn)前羊水過多，患兒出生后不能通過進(jìn)食獲得足夠能量。約 40%-50% 的 CFC 患兒幼兒期需長(zhǎng)期通過放置鼻胃管或者行胃造口術(shù)來維持營(yíng)養(yǎng)供給。許多患兒在學(xué)齡前期、學(xué)齡期及青春期仍需協(xié)助喂食。呼吸道并發(fā)癥如嗆咳、吸入性肺炎、慢性呼吸困難等也與患兒吞咽困難有關(guān)。厭食及對(duì)固體食物口腔感覺障礙可能一直持續(xù)到成年。嚴(yán)重的喂養(yǎng)困難、胃食管反流、生長(zhǎng)發(fā)育停滯并伴有面部特征的類似 NS 的患兒若同時(shí)出現(xiàn)心臟癥狀則應(yīng)考慮 CFC 可能。這類患兒一經(jīng)確診應(yīng)盡早至消化科就診，早期進(jìn)行評(píng)估并決定是否需要補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)的治療或外科手術(shù)如胃底折疊術(shù)等干預(yù)措施?；純阂坏┯锌谇桓杏X異常征象則需進(jìn)行相關(guān)治療。胃食管反流患兒可用質(zhì)子泵抑制劑治療。胃腸道蠕動(dòng)相關(guān)便秘在 CFC 患兒兒童期也很常見并且可能是個(gè)終身的難題。消化科專家可以將腸道蠕動(dòng)相關(guān)的便秘同其他如腸扭轉(zhuǎn)不良、功能性巨結(jié)腸、肛門狹窄、罕見胃腸道萎縮等原因鑒別開來。CFC 患兒便秘可能持續(xù)到成年，因此定期隨訪并制定一個(gè)系統(tǒng)的胃腸道方案很有幫助。
內(nèi)分泌系統(tǒng)癥狀
身材矮小是所有 RAS 心肌病群一種常見的癥狀，這并不奇怪，是因?yàn)?Ras/MAPK 通路在胰島素樣生長(zhǎng)因子 (IGF-1) 的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起重要作用。IGF-1 可以介導(dǎo)生長(zhǎng)激素（GH）的生長(zhǎng)效應(yīng)。另外，MAPK 的激活在調(diào)節(jié)垂體生長(zhǎng)激素的合成和釋放過程有重要作用。因此，Ras/MAPK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)及其他內(nèi)在及外在因素，可能導(dǎo)致患兒生長(zhǎng)緩慢及身材矮小。據(jù)估計(jì)，2/3 的 CFC 患兒身材矮小。引起患兒身材矮小的確切原因還不確定，一些患兒可能有 GH 缺乏，也有的患兒 GH 抵抗。另外，CFC 患兒喂養(yǎng)困難導(dǎo)致的營(yíng)養(yǎng)缺乏也可能導(dǎo)致患兒生長(zhǎng)停滯，當(dāng)然也可能是 IGF-1 缺乏導(dǎo)致。盡管美國(guó)食品藥物管理局批準(zhǔn)應(yīng)用 GH 治療 NS 患兒，但在 CFC 患兒應(yīng)用 GH 還未被研究過。對(duì)于 NS 患兒，GH 的應(yīng)用可以使患兒短時(shí)間內(nèi)提高生長(zhǎng)速度并獲得適當(dāng)?shù)某扇松砀?。針?duì) CFC 患兒應(yīng)用 GH 效果的研究是很有必要的。目前，CFC 患兒應(yīng)用 GH 僅針對(duì) GH 缺乏患兒。在患兒嬰幼兒及學(xué)齡期監(jiān)測(cè)其生長(zhǎng)曲線對(duì)早期識(shí)別患兒生長(zhǎng)情況很重要。若患兒身高始終低于同齡人身高第三個(gè)百分位或生長(zhǎng)緩慢的患兒應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生長(zhǎng)發(fā)育評(píng)估。若患兒的體重增長(zhǎng)不良并且存在喂養(yǎng)困難、能量攝入不足，則很有必要進(jìn)行相關(guān)的胃腸道評(píng)估。最近的報(bào)道表明，RAS 患兒有較高的自身免疫疾病發(fā)生率。因?yàn)樽陨砻庖咝约谞钕傺自谄胀ㄈ巳褐幸埠艹Ｒ?，所以患兒在診斷時(shí)建議檢測(cè)其甲狀腺功能。CFC 患兒甲狀腺功能低下者非常少見，因此須由內(nèi)分泌科醫(yī)生決定患兒是否需要定期隨訪甲狀腺功能。CFC 患兒可能會(huì)有青春期延遲。衛(wèi)生保健提供者應(yīng)當(dāng)從患兒 10 歲開始每年監(jiān)測(cè)患兒 Tanner 分期，患兒 12-13 歲后青春期延遲則應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的內(nèi)分泌系統(tǒng)評(píng)估。
骨骼肌系統(tǒng)癥狀
骨骼肌系統(tǒng)癥狀在所有的 RAS 心肌病群均有發(fā)生，在 CFC 患兒尤為突出。全身性肌張力減退在 CFC 患兒尤其是新生兒期臨床癥狀特別明顯。而患兒運(yùn)動(dòng)技能延遲、肌無力、肌肉體積減少等也證明了這一點(diǎn)。隨著患兒增長(zhǎng)，盡管患兒有粗大運(yùn)動(dòng)延遲但其肌無力狀況逐漸好轉(zhuǎn)?；純汗趋兰〖×Σ⒉粫?huì)完全正常，肌肉體積仍不發(fā)達(dá)，甚至在患兒更大時(shí)可能會(huì)有肌肉減少。CFC 患兒肌張力低下的原因還不清楚，中樞神經(jīng)功能障礙、肌肉病或者二者共同增加了肌張力低下的發(fā)生率。CFC 患兒骨骼肌組織活檢示肌肉結(jié)構(gòu)相對(duì)正常，但肌纖維體積及伸縮性異常，2 型肌纖維明顯增多。另外，一些初步的觀察研究認(rèn)為 CFC 患兒氧化磷酸化功能障礙，肌肉內(nèi)輔酶 Q10 缺乏。CFC 患兒的骨科并發(fā)癥發(fā)生率很高并且可能導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾，所以患兒在診斷為 CFC 時(shí)即應(yīng)至骨科就診?；純嚎赡懿l(fā)脊柱側(cè)凸 / 脊柱側(cè)彎、漏斗胸、關(guān)節(jié)過度伸展、關(guān)節(jié)攣縮、扁平足、步態(tài)失調(diào)等。約 33% 的 CFC 患兒并發(fā)脊柱側(cè)凸 / 脊柱側(cè)彎，而這些患兒并沒有顯性脊柱畸形的證據(jù)，為特發(fā)性或者神經(jīng)源性脊柱側(cè)彎。有研究對(duì)患兒行 MRI 檢查后發(fā)現(xiàn)存在 Chiari I 型畸形，并且這種畸形被認(rèn)為與患兒脊柱側(cè)彎的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。約 2/3 的 CFC 患兒中有扁平足，且這種癥狀似乎比正常人扁平足要嚴(yán)重，患兒常有明顯的前足外翻。這類患兒通常采用非外科治療，若患兒有嚴(yán)重殘疾或者有明顯的功能損傷，則需行外科矯正手術(shù)。有趣的是也有報(bào)道過 CFC 患兒并發(fā)骨質(zhì)疏松的病例，但是有生化證據(jù)表明在 RAS 心肌病群包括 CFC 存在骨質(zhì)吸收增加，但這類患兒骨質(zhì)吸收增加的臨床結(jié)果還不得而知。
眼科癥狀
大部分 CFC 患兒出現(xiàn)眼部癥狀，報(bào)道常見的有斜視、屈光不正、眼球震顫、上瞼下垂、視神經(jīng)發(fā)育不全等。與眼科相關(guān)的顱面部異常包括眼距過寬、內(nèi)眥皺襞、眶上脊發(fā)育不全等。最近的一個(gè)關(guān)于突變陽性 CFC 患兒的大型隊(duì)列研究證實(shí)了 CFC 患兒存在上述病變，同時(shí)發(fā)現(xiàn)的還有深度知覺障礙及視力降低。一些在嬰兒早期或幼兒期接受斜視矯正治療的 CFC 患兒中發(fā)現(xiàn)外斜視更常見些。屈光不正包括近視、遠(yuǎn)視、散光。許多患兒會(huì)有眼球震顫，其中有些患兒采用頭部姿勢(shì)來減輕眼球震顫的癥狀，這些患兒隨著年齡增長(zhǎng)眼球震顫癥狀可能消失。弱視也很常見，曾經(jīng)報(bào)道過一個(gè)弱視患兒未經(jīng)干預(yù)出現(xiàn)白內(nèi)障。弱視患兒的眼底檢查結(jié)果顯示相關(guān)的視神經(jīng)病變有視盤發(fā)育不全、看似正常的小視盤、視盤邊緣傾斜或不規(guī)則、視乳頭周圍色素沉著、視乳頭萎縮等。通常不存在眼底前部部分、中央凹、黃斑、周邊視網(wǎng)膜或血管的異常。大部分的 CFC 患兒有眼部癥狀，但幾乎所有的的眼科癥狀還是可以治療的，包括上瞼下垂、屈光不正、斜視。適當(dāng)?shù)闹委熑Q于早期轉(zhuǎn)診至眼科評(píng)估。有視神經(jīng)病變的患兒可以行頭顱 MRI 檢查，對(duì)評(píng)估引起視神經(jīng)萎縮的大腦畸形如 Chiari I 型畸形、腦積水等很有幫助。
耳鼻喉 / 聽力學(xué)癥狀
CFC 患兒常見外耳畸形如耳位低下、外耳廓前后翻轉(zhuǎn)等，其他的還包括耳垂折痕、耳后小缺口、凹陷等，外耳道狹窄、耳垢過多，必要情況下安置耳管也是很常見的。也有聽力敏感及聽力喪失的報(bào)道。關(guān)于 CFC 患兒聽力喪失的發(fā)病率及類型目前還沒有系統(tǒng)的評(píng)估，這一問題困擾著很多的 CFC 患兒。因此，CFC 患兒診斷時(shí)需至耳鼻喉科進(jìn)行聽力學(xué)評(píng)估并進(jìn)行相關(guān)咨詢。CFC 患兒偶爾也可見喉氣管畸形例如喉氣管軟化癥、喉裂。一些患兒因嚴(yán)重的氣管軟化行氣管造口術(shù)，并且需要耳鼻喉科醫(yī)生長(zhǎng)期的管理。
腎臟 / 泌尿生殖系統(tǒng)癥狀
約 17%-33% 的 CFC 患兒發(fā)生腎臟 / 泌尿生殖系統(tǒng)畸形。腎囊腫、腎髓質(zhì)鈣化、腎結(jié)石、腎盂積水、腎輸尿管積水等均有報(bào)道。2/3 的男性患兒患有隱睪癥，這一發(fā)病率與 NS 相似。
血液學(xué) / 腫瘤學(xué)癥狀
與 NS 患兒不同，CFC 患兒到目前為止沒有報(bào)道過淤血及出血的情況。曾經(jīng)報(bào)道過 1 例剛出生患兒一過性血小板減少，1 例經(jīng)常性鼻出血，1 例血管性血友病。患兒一旦發(fā)現(xiàn)易出血傾向，則需篩查是否有血小板異常及血管性血友病。盡管目前引起 CFC 的基因突變是一個(gè)為人熟知的癌基因通路，但 CFC 患兒患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)是否增加還不清楚。之前的文獻(xiàn)中，不到 200 例 CFC 患兒中 3 例患急性淋巴性病白血病，1 例非霍其金淋巴瘤，1 例大 B 細(xì)胞淋巴瘤。1 例有 BRAF 基因突變的 CFC 患兒患肝母細(xì)胞瘤，這可能是患兒心臟移植后應(yīng)用免疫抑制劑引起的。CFC 患兒發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)有待進(jìn)一步研究。
口腔 / 牙科癥狀
CFC 患兒有典型的牙齒表型：咬合不良、交叉咬合、高唇系帶、高顎弓?？谇徊涣剂?xí)慣包括舌頭刺突、磨牙、張口姿勢(shì)?；純旱难例X萌出類型同一般人相似，盡管可能有不到 10% 患兒會(huì)有出牙延遲?；純嚎梢娧例X擁擠，但并不比普通兒童發(fā)生率高。幾乎很少見到缺齒、牙齦增生、多生牙等?；純撼Ｒ婟x齒?？傮w來說，CFC 患兒牙科疾病并不需要特殊的處理，然而，常規(guī)的牙科檢查、適當(dāng)?shù)目谇恍l(wèi)生護(hù)理、必要時(shí)牙科修復(fù)及正畸還是推薦的。由于 CFC 患兒智能認(rèn)知延遲及口腔感覺異常的存在，一些患兒在口腔檢查時(shí)可能會(huì)緊張，因此， 這類患兒應(yīng)當(dāng)及早并經(jīng)常就診以使患兒習(xí)慣這種牙科治療。
總結(jié)
本報(bào)告為衛(wèi)生專業(yè)人員提供了 CFC 診斷及對(duì) CFC 患兒管理及護(hù)理最佳方法的最新信息。理解 CFC 是一個(gè)由 Ras/MAPK 通路基因突變引起的遺傳異質(zhì)性疾病非常重要。與其他 RAS 心肌病群一樣，CFC 患兒有特別的面部特征、先天性心臟病、身材矮小等特征。另外，CFC 患兒還有皮膚病變及神經(jīng)系統(tǒng)病變。正是由于上述 CFC 多系統(tǒng)病變，CFC 患兒的多學(xué)科護(hù)理顯得尤為重要。CFC 患兒許多系統(tǒng)的預(yù)后還不清楚，充分理解其兒童及成年期管理體系還有待建立。
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