【文獻(xiàn)速遞】Durvalumab聯(lián)合EP方案對比EP方案一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（CASPIAN）：...
【背景】
小細(xì)胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）以高增殖率、高生長率和高遠(yuǎn)轉(zhuǎn)率為特點(diǎn)，預(yù)后差。廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）占所有SCLC的2/3。過去30年中，ES-SCLC公認(rèn)的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案為依托泊苷聯(lián)合卡鉑或順鉑（EP）方案。該方案雖然有效率較高，但有效維持時(shí)間短，患者多在開始接受EP方案治療6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，中位OS僅為10個(gè)月。除日本以外，目前拓?fù)涮婵禐闃?biāo)準(zhǔn)二線治療，但對于鉑類難治性患者其緩解率及1年生存率仍不能令人滿意。因此，改良一線治療方案十分迫切。目前PD-1/PD-L1抑制劑已被回顧性研究或小樣本研究證實(shí)一線治療ES-SCLC臨床獲益。早期臨床實(shí)驗(yàn)也證實(shí)PD-L1抗體Durvalumab單藥或聯(lián)合CTLA-4抗體Tremelimumab治療包括復(fù)發(fā)或難治性ES-SCLC患者安全有效。CASPIAN研究對比Durvalumab或Durvalumab Tremelimumab同步聯(lián)合以卡鉑或順鉑為基礎(chǔ)的EP方案與單純EP方案一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）的療效與安全性。本文報(bào)道Durvalumab EP vs. EP組的中期研究數(shù)據(jù)。【材料與方法】
本研究在歐洲23個(gè)國家的209個(gè)地區(qū)進(jìn)行，患者種族橫跨歐洲、亞洲、北美及南美，均為既往經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的未接受過治療的ES-SCLC患者（AJCC 7版，IV期[任何T，任何N，M1a或M1b]或T3-4，多發(fā)肺結(jié)節(jié)或腫瘤病灶、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)靶區(qū)過大而難以耐受根治性放療）。入組患者按照1:1:1比例隨機(jī)分配至三種不同治療方案：①Durvalumab聯(lián)合EP組: Durvalumab 1500mg EP q3w治療4周期，然后Durvalumab 1500mg q4w維持治療直至腫瘤進(jìn)展；②Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab聯(lián)合EP方案組：Durvalumab1500mg Tremelimumab 75mg EP q3w治療4周期，然后Durvalumab 1500mg q4w維持治療直至腫瘤進(jìn)展；③EP組：EP q3w化療4-6周期，然后選擇性給予PCI（腦預(yù)防照射）治療。研究的主要終點(diǎn)為OS，次要終點(diǎn)為PFS、ORR、18個(gè)月OS率、6個(gè)月和12個(gè)月PFS以及安全性。【結(jié)果】
自2017年3月27日至2018年5月29日，研究者對972名ES-SCLC患者進(jìn)行了篩選，剔除167例，最終入組805例患者， Durvalumab聯(lián)合EP組268人、Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab聯(lián)合EP組268人、EP組269人。在Durvalumab聯(lián)合EP組和EP組中（N=537例），中位年齡為63歲（IQR 57–68），374例（70％）患者為男性，500例（93％）患者既往吸煙史，485例（90％）患者診斷時(shí)為IV期；55例（10％）患者初診時(shí)合并腦轉(zhuǎn)移或中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，212名（39％）患者初診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移。兩組患者的基線特征無差異（見表1）。
截止至2019年3月11日，對所有刪失患者的中位隨訪時(shí)間14.2個(gè)月（IQR 11.7-17.0）。兩組共336例患者死亡，其中Durvalumab聯(lián)合EP組155例（58％），EP組181例（67％）。Durvalumab聯(lián)合EP組生存時(shí)間明顯延長，HR為0.73（95％CI 0.59-0.91；P=0.0047；圖A）；兩組中位OS分別為13.0個(gè)月（95％CI 11.5-14.8）vs.10.3個(gè)月（95％CI 9.3-11.2）；12個(gè)月OS率分別為54％（95％CI 47.4–59.5）vs. 40％（95％CI 33.7–45.8）；18個(gè)月OS率分別為34％（95％CI 26.9–41.0）vs.25％（95％CI 18.4–31.6）。Durvalumab聯(lián)合EP組和EP組分別有226、233例患者疾病進(jìn)展或死亡[HR為0.78（95％CI 0.65-0.94）],見圖C。Durvalumab聯(lián)合EP組以及EP組中位PFS分別為5.1個(gè)月（95％CI 4.7-6.2）vs. 5.4個(gè)月（95％CI 4.8-6.2）；6個(gè)月PFS率分別為45％（95％CI 39.3–51.3）vs. 46％（39.3–51.7）；12個(gè)月PFS率分別為18％（13.1-22.5）vs. 5％（2.4-8.0）。Durvalumab聯(lián)合EP組ORR高于EP組。Durvalumab聯(lián)合EP組與EP組分別有213例（79％）、189例（70％）緩解，OR 1.64 （95％CI1.11-2.44）；兩組中完全緩解的患者分別為6例（2％）、2例（1％）。見表3。Durvalumab聯(lián)合EP組和 EP組分別有260例（98％）、258例（97％）發(fā)生了任何原因和等級的不良事件，其中3或4級不良事件分別為163例（62％）、 166例（62％）。兩組均有25例（9％）患者發(fā)生導(dǎo)致停藥的不良事件。最常見的3或4級不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少和貧血。兩組分別有13例（5％）、15例（6％）患者因不良事件導(dǎo)致死亡。兩組發(fā)生免疫相關(guān)的不良事件分別為52例（20％）、7例（3％）, 其中3或4級免疫介導(dǎo)的不良事件分別為12例（5％）、1例（<1％）。兩組中均只有1例（<1％）患者因imAEs死亡，死亡的原因分別為肝毒性和肺炎。本研究中最常見的imAE為甲狀腺功能減退事件（24 例[9％] VS 2例[1％]）和甲狀腺功能亢進(jìn)事件（14例[5％]、無），嚴(yán)重程度均為1或2級。【討論】
CASPIAN研究在中期分析中達(dá)到了主要終點(diǎn)，該研究證實(shí)Durvalumab聯(lián)合EP方案與EP方案相比，可以延長總生存時(shí)間，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床雙重意義，HR為0.73（95％CI 0.59-0.91；p = 0.0047）。亞組分析也可以觀察到生存獲益。OS、PFS 、ORR、12個(gè)月和18個(gè)月OS率以及12個(gè)月PFS率均顯示Durvalumab聯(lián)合EP方案更優(yōu)。 CASPIAN研究結(jié)果與最近的IMpower133研究結(jié)果一致，均提示免疫聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC患者可以帶來更多臨床獲益。但是，在CASPIAN研究和IMpower133研究之間存在一些設(shè)計(jì)差異，包括兩項(xiàng)研究中對照組化療周期數(shù)以及研究者對鉑類（卡鉑或順鉑）的不同選擇；CASPIAN研究中EP組的中位OS與既往報(bào)道的一致，而中位PFS較IMpower133研究長。
CASPIAN研究中EP組患者早期具有更好的狀態(tài)，可能是由于其中一半以上的患者接受了6周期的化療，而 IMpower133研究的對照組中最多接受4周期。在CASPIAN中將EP方案中加入Durvalumab到并沒有影響患者接受的EP方案周期數(shù)，因?yàn)閮山M接受4周期化療的患者比例接近（在Durvalumab聯(lián)合EP組為87％，EP組為85％）。指南中推薦給予4-6周期EP方案，但目前尚無證據(jù)支持6周期的EP方案療效優(yōu)于4周期，且SCLC中化療聯(lián)合免疫治療的安全性數(shù)據(jù)很少。因此，Durvalumab聯(lián)合EP組中給予4周期EP方案化療而EP組給予患者6周期可以反映當(dāng)前的臨床情況。盡管在研究期間，Durvalumab聯(lián)合EP方案的療效優(yōu)于EP方案，仍需要更長的隨訪時(shí)間探究確認(rèn)Durvalumab聯(lián)合EP方案的患者具有長期生存獲益。雖然PD-1/PD-L1抑制劑的應(yīng)用使大部分不同分期的NSCLC患者可獲得長期生存，但免疫治療在SCLC中獲得長期生存的程度仍有待證實(shí)。甄別哪些SCLC患者可能從免疫治療中獲得長期生存獲益值得進(jìn)一步研究，在腫瘤生物學(xué)方面進(jìn)一步研究將對鑒別這類患者非常重要，因此制定個(gè)體化治療方案。ES-SCLC腦轉(zhuǎn)移很常見，且與不良預(yù)后相關(guān)。在CASPIAN研究中，由于在研究開始時(shí)尚無關(guān)于同時(shí)使用PCI和PD-1/PD-L1抑制劑的安全性數(shù)據(jù)，因此僅在EP組中允許選擇性使用PCI。PCI在ES-SCLC中的作用需要進(jìn)一步探究，特別是在PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療使用時(shí)。CASPIAN研究的整體安全性相似，兩組之間3或4級不良事件、導(dǎo)致停藥的不良事件以及導(dǎo)致死亡的不良事件的比例相似。最常見的不良事件為血液學(xué)毒性，EP組中某些血液學(xué)毒性不良事件更多可能是因?yàn)镋P組化療周期數(shù)多。免疫介導(dǎo)的不良事件大多是低級別的并且可以通過指南的進(jìn)行管理治療，其中Durvalumab聯(lián)合EP組免疫介導(dǎo)的不良事件最多，這是由甲狀腺內(nèi)分泌疾病發(fā)生引起，符合Durvalumab已知的安全性數(shù)據(jù)。該研究的局限性在于其開放標(biāo)簽設(shè)計(jì)，可能會影響研究的進(jìn)行以及次要終點(diǎn)，比如研究者對緩解和進(jìn)展的評估，不良事件的歸因以及患者停藥。但主要研究終點(diǎn)總體生存時(shí)間不受開放標(biāo)簽偏倚的影響。此外，對照組的無進(jìn)展生存期與歷史數(shù)據(jù)一致，兩組之間安全性均相似，這表明開放標(biāo)簽不是一個(gè)偏倚因素。最后，盡管EP組比Durvalumab聯(lián)合EP組早期有更多刪失，但人數(shù)很少，不會影響整體結(jié)論。【結(jié)論】
相比于EP方案，Durvalumab聯(lián)合EP方案一線治療ES-SCLC明顯延長總生存時(shí)間。安全性與既往關(guān)于Durvalumab和EP藥物的報(bào)道一致。免疫治療聯(lián)合鉑類為基礎(chǔ)的化療為ES-SCLC的治療增添了新選擇。轉(zhuǎn)載請注明出處
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（責(zé)任編輯：翟醫(yī)蕊 張燁 包永興 馬澤良）
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