大部分肺癌患者的基因突變，都發(fā)生在EGFR這個(gè)基因上。這些肺癌患者使用第一代EGFR-TKI耐藥后，比較幸運(yùn)的是有大約60%的患者出現(xiàn)T790M獲得性耐藥突變，可以使用第三代靶向藥物奧希替尼（AZD9291），但是奧希替尼也會(huì)耐藥，那怎么辦呢？
癌細(xì)胞總是傾向于產(chǎn)生隨機(jī)的突變，來(lái)沖破靶向藥物的圍追堵截。其中，RAS-MARK信號(hào)通路激活是奧希替尼耐藥產(chǎn)生的常見(jiàn)機(jī)制。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的希望之光
體外實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明：
單獨(dú)使用AZD9291 處理PC9細(xì)胞134天后，耐藥細(xì)胞開(kāi)始出現(xiàn)（NRAS基因突變和擴(kuò)增），而AZD9291聯(lián)合AZD6244在相同時(shí)間內(nèi)沒(méi)有觀察到耐藥細(xì)胞的出現(xiàn)。
圖1 雙藥聯(lián)合在細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)中抑制腫瘤效果明顯
圖2 雙藥聯(lián)合在老鼠模型實(shí)驗(yàn)中抑制腫瘤效果明顯
如圖1所示，單獨(dú)使用AZD9291，或者M(jìn)EK抑制劑（AZD6244或GSK212），都不能抑制癌細(xì)胞凋亡，而將這兩種藥物組合起來(lái)，就可以達(dá)到比較好的抑制效果，見(jiàn)上圖紅色方框的部分。
不只是體外細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)，在老鼠模型中，這兩種藥物的聯(lián)合也起到較好的對(duì)腫瘤的抑制效果，如下圖2所示。
圖中的HCC827/AR和PC-9/AR都是對(duì)AZD9291耐藥的癌細(xì)胞系，從上圖可以看到，移植了腫瘤細(xì)胞株的老鼠在接受AZD9291與MEK抑制劑AZD6244聯(lián)合治療后，腫瘤明顯縮小，但這兩種藥單獨(dú)使用卻沒(méi)有明顯療效。
實(shí)際表現(xiàn)為攜帶EGFR L858R T790M基因突變的腫瘤老鼠每天服用AZD9291三個(gè)月后疾病進(jìn)展出現(xiàn)耐藥，接著使用AZD9291聯(lián)合AZD6244后，50%的老鼠產(chǎn)生應(yīng)答，1~2個(gè)月后腫瘤明顯縮小；而用AZD6244單藥無(wú)效。
臨床試驗(yàn)初登大堂
眾所周知，動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)的成功，離人體臨床應(yīng)用有效是兩碼事，小鼠等動(dòng)物模型對(duì)預(yù)測(cè)藥物在人類治療癌癥中的作用，有效率和一致性非常低。人體臨床實(shí)驗(yàn)是順理成章應(yīng)該做的事情。
阿斯利康在2014年啟動(dòng)了TATTON I期多方案組臨床試驗(yàn)，分三個(gè)組：
AZD9291聯(lián)合MEDI4736（PD-L1單抗）；
AZD9291聯(lián)合Selumetinib（AZD6244，MEK抑制劑）；
AZD9291聯(lián)合Savolitinib（MET抑制劑）。
本文僅討論相關(guān)的第二組臨床的初步結(jié)果。
入組標(biāo)準(zhǔn)：T790M陽(yáng)性，MET陰性，接受過(guò)EGFR靶向藥治療（1、2、3代藥，包括AZD9291）。
劑量方案：AZD9291，80mg每天一次；AZD6244，從25mg BID（一天二次）開(kāi)始遞增到50~75mg BID，另外還有間歇式服藥方案，第1天和第四天75mg BID，75mg BID吃4天停3天。
副作用：腹瀉，惡心，乏力，食欲減退，嘔吐，皮疹和脫水等。
期待相關(guān)的試驗(yàn)結(jié)果盡快公布。
病友的大膽試驗(yàn)與探索
將“AZD9291聯(lián)合AZD6244”這一僅在細(xì)胞系和老鼠模型上驗(yàn)證有效的方案，I期臨床試驗(yàn)還未公布詳細(xì)結(jié)果之前，病友自行嘗試，無(wú)疑冒著較大的風(fēng)險(xiǎn)，面臨許多未知因素。
但正因?yàn)檫@些心中充滿大愛(ài)的病友，才有了一個(gè)個(gè)突破常規(guī)，走在醫(yī)學(xué)前沿的治療方案嘗試，給眾多無(wú)路可走的病友指引了生命的方向。雖然從科學(xué)的角度，小編不積極提倡，但心中感佩不已！
一位晚期NSCLC中國(guó)女性患者，胸膜轉(zhuǎn)移，EGFR 21L858R突變，多線治療，奧希替尼耐藥后采用AZD9291聯(lián)合AZD6244方案。
開(kāi)始聯(lián)合時(shí)，因?yàn)榍捌贏ZD9291的用量已經(jīng)到了每日240mg，不敢減量，對(duì)AZD6244酌情減量，由標(biāo)準(zhǔn)的每日75mg降低至每日50mg早晚兩次。一個(gè)多月后復(fù)查顯示肺部基本穩(wěn)定，腫瘤標(biāo)記物降低，癲癇癥狀緩解，聯(lián)合用藥有效。
一位晚期NSCLC中國(guó)女性患者，雙肺彌漫性轉(zhuǎn)移，鎖骨淋巴轉(zhuǎn)移，并伴有心包積液， EGFR 19del突變，多線治療，奧希替尼耐藥后肺部病灶增大，心包積液新發(fā)且進(jìn)展迅速，采用AZD9291聯(lián)合AZD6244方案。
AZD9291每日一次，80mg，AZD6244每日兩次，75mg*2。一個(gè)多月后復(fù)查顯示肺部基本穩(wěn)定，心包積液大大減少，聯(lián)合用藥有效。
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