肺腺癌中EGFR基因突變更多的治療措施是酪氨酸激酶抑制劑，也就是一代靶向藥物易瑞沙，如果出現(xiàn)了T790M突變則使用泰瑞沙（奧希替尼，AZD9291）。但是不可避免地，AZD9291也會(huì)耐藥，而且目前來說耐藥機(jī)制并不是很清楚。一個(gè)很常見的耐藥突變是C797S突變，據(jù)統(tǒng)計(jì)約有33-36%的突變頻率。還有一種耐藥突變是MET基因擴(kuò)增等。但是對于使用Co1686的患者來說，出現(xiàn)C797S耐藥突變的概率僅有3%，這說明第三代靶向藥物耐藥的機(jī)制非常復(fù)雜。
目前已經(jīng)有很多的病友在思考和尋找一個(gè)答案：C797S和T790M 順勢構(gòu)型導(dǎo)致的AZD9291耐藥，究竟該怎么解。之前有研究說EAI045或AP26113與愛必妥聯(lián)合在體外和體內(nèi)證明了其療效，當(dāng)然還缺乏臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。今天癌度給大家編譯的一個(gè)最新文獻(xiàn)則說，MEK抑制劑和AZD9291聯(lián)合則可以解決獲得性耐藥，現(xiàn)在我們來看看是怎么回事。
看懂這個(gè)文獻(xiàn)機(jī)制，首先解釋下面幾點(diǎn)：
l Bim基因上調(diào)表達(dá)，AZD9291誘導(dǎo)EGFR突變的癌細(xì)胞凋亡，這個(gè)過程需要經(jīng)過一個(gè)Bim基因表達(dá)量上調(diào)，如果阻斷Bim基因的上調(diào)，則AZD9291不能誘導(dǎo)肺癌EGFR突變的癌細(xì)胞凋亡了。
l Mcl-1基因下調(diào)表達(dá)，AZD9291誘導(dǎo)EGFR敏感癌細(xì)胞凋亡，這個(gè)過程需要經(jīng)歷Mcl-1基因的下調(diào)，如果阻斷這個(gè)基因的下調(diào)，也影響了AZD9291的活性。
l EMK抑制劑，如司美替尼（AZD6244），曲美替尼（GSK1120212）可以在對AZD9291耐藥的肺癌細(xì)胞里將Bim基因上調(diào)，將Mcl-1基因下調(diào)。也就是讓耐藥的細(xì)胞重新對靶向藥物敏感和凋亡。
如上圖所示，EGFR基因的驅(qū)動(dòng)腫瘤增殖的信號，會(huì)經(jīng)過RAS、RAF等一系列蛋白的傳遞，到Bim和Mcl-1上，然后再影響細(xì)胞的凋亡。所以上面這蛋白之間的上調(diào)或下調(diào)究竟是怎么回事也無需徹底弄清楚，為何MEK這個(gè)靶點(diǎn)影響到AZD9291的獲得性耐藥上，只要知道從信號通路上這是有邏輯關(guān)系的即可。
如上圖所示，單獨(dú)使用AZD9291，或者M(jìn)EK抑制劑（AZD6244或GSK212），都不能抑制癌細(xì)胞凋亡，而將這兩種藥物組合起來，就可以達(dá)到比較好的抑制效果，見上圖紅色方框的部分。
PC-9/3M是一種腫瘤細(xì)胞系，這個(gè)癌細(xì)胞系包含三種基因突變，分別是19外顯子的敏感突變，T790M這一對一代TKI耐藥的突變，還有C797S對三代耐藥的突變。
如上圖所示，如果是AZD9291和GSK212（曲美替尼），或者AZD9291和另外一種MEK抑制劑PD901聯(lián)合，則腫瘤細(xì)胞系的凋亡比例就非常大。而如果是單獨(dú)使用這兩種藥物的任何一種，都不能很好地達(dá)到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的效果。
不只是體外試驗(yàn)，在體內(nèi)試驗(yàn)中，通過老鼠模型，也證明了這兩種藥物的聯(lián)合起到較好的對腫瘤的抑制效果。如下圖所示。
如上圖所示，HCC827/AR和PC-9/AR都是對AZD9291耐藥的癌細(xì)胞系，其中HCC827可以檢測到MET擴(kuò)增和蛋白超活化，但是PC-9/AR細(xì)胞沒有能檢測到C797S，這兩種癌細(xì)胞接種老鼠，我們可以從上圖看到，單獨(dú)一種藥物，老鼠的腫瘤都是很大，而如果把AZD9291和MEK抑制劑GSK212（曲美替尼）聯(lián)合，則腫瘤病灶就變小了，起到了很好的抑制效果。這里需要注意，沒有接種PC-9/3M細(xì)胞，這個(gè)細(xì)胞是帶有C797S的，因此聯(lián)合用藥體外證明了促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的效果，但是老鼠模型體內(nèi)試驗(yàn)沒有做這個(gè)。
這一篇文章癌度就給大家解讀到這里，合并之前的兩篇文章，目前在體外試驗(yàn)，老鼠模型中解決AZD9291耐藥的用藥策略有了三種。
1、 EAI045與愛必妥聯(lián)合使用。
2、 AP26113與愛必妥聯(lián)合使用。
3、 AZD9291和MEK抑制劑（如司美替尼、曲美替尼聯(lián)合使用）。
所有上面這些都是臨床前的一些科學(xué)研究，這不表明可以這么用藥，有些病友盲試過AZD9291和索拉菲尼（多吉美）的聯(lián)合，多吉美這個(gè)藥物是具有MEK靶點(diǎn)的，療效方面目前還沒有統(tǒng)計(jì)。關(guān)于AZD9291和MEK抑制劑的聯(lián)合，是否真得可以解決三代靶向藥物的耐藥問題，尤其是棘手的C797S，這需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)才能知曉。
當(dāng)然我們假設(shè)對于AZD9291耐藥，如果加上MEK抑制劑有效，可能也不是一勞永逸的，癌細(xì)胞總是可以找到耐藥策略。因此如何在靶向藥物敏感、耐藥基因突變剛剛產(chǎn)生的時(shí)候，間隔或穿插其他治療措施，避免耐藥基因突變的過早產(chǎn)生和累積，最大化靶向藥物的有效時(shí)間，可能才是最理想的。
