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在過去的幾年中，免疫療法的長足進展徹底改變了NSCLC患者的治療傳統(tǒng)。例如，PD-1抑制劑派姆單抗-pembrolizumab（Keytruda，民間稱K藥）已獲得監(jiān)管機構的批準，用于NSCLC的一線和二線治療。
2018年12月，F(xiàn)DA批準阿特朱單抗-atezolizumab（Tecentriq，民間稱T藥）與貝伐單抗（Avastin）、卡鉑和紫杉醇聯(lián)合使用，用于轉移性非鱗狀NSCLC患者的一線治療，但PD-L1表達不是必需的，不用考慮PD-L1的表達情況，換句話說不用為了這個療法單獨再做一次基因檢測。
納武單抗-Nivolumab（Opdivo，民間稱O藥）和atezolizumab也可用于二線治療。雖然PD-L1表達被認為是不太完美的生物標志物，但它仍被用作臨床決策的工具，以確定這些藥物在NSCLC患者中是否適用。
據(jù)美國Upai大學醫(yī)院教授Desai稱，最近試驗中出現(xiàn)的數(shù)據(jù)也被用來為治療決策提供信息，根據(jù)PD-L1的表達情況選擇用藥方案，評估臨床效果。Desai說，在決定治療方案時，患者根據(jù)PD-L1表達情況分為3個等級：PD-L1≥50％，PD-L1<50％和PD-L1<1％的患者。
PD-L1檢測的指導意義
程序性死亡配體-1（PD-L1）是最重要的免疫檢查點蛋白之一，通過T細胞下調介導腫瘤誘導的抑制。PD-L1表達更可能對免疫療法起反應。
當腫瘤細胞表面有PD-L1的表達，那么使用PD-1抑制劑或者PD-L1抑制劑抑制腫瘤的概率就會增加，所以，腫瘤組織中PD-L1的表達情況，就成為預測PD-1/PD-L1抑制劑有效率的一個指標。PD-L1表達越高，那么治療有效的機會就將大大增加。
對免疫療法指導性意義：（多數(shù)癌癥類型如此，不排除特殊癌種）
PD-L1高表達：對免疫療法更加敏感，免疫藥物治療效果更好；
PD-L1低表達或不表達：對免疫療法不敏感，免疫藥物治療可能無效。
目前，仍然需要繼續(xù)PD-L1檢測來作為衡量指標，仍然使用50％的cutoff值（臨界值）來確定患者是否應該單獨使用pembrolizumab，或者是pembrolizumab與化療聯(lián)合使用。適用于非小細胞肺腺癌患者和非小細胞肺鱗癌患者。
對于PD-L1≥50％的患者，用藥如何選擇？
例如，來自III期KEYNOTE-024試驗的數(shù)據(jù)顯示，與標準化療相比，PD-L1表達≥50％的患者的一線pembrolizumab治療，中位總生存期（OS）增加了一倍多。使用pembrolizumab的中位OS為30.2個月，而標準化療組為14.2個月，死亡風險降低37％。
對于且PD-L1表達> 50％的非鱗狀NSCLC患者中，Desai提出了一種由化療加免疫療法組成的聯(lián)合治療方案，如III期KEYNOTE-189試驗所示，該試驗評估了pembrolizumab聯(lián)合培美曲塞/卡鉑的安全性和有效性。與化療單獨相比，對于沒有EGFR或ALK突變的NSCLC患者，在化療中加入pembrolizumab可降低51％的死亡風險，2018年8月，基于這項數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA批準該組合療法的一線用藥。
根據(jù)KEYNOTE-024試驗，在PD-L1≥50%特定選擇（EGFR野生型、ALK陰性）NSCLC人群中，一線使用pembrolizumab是很好的治療策略。試驗結果顯示，一線治療組的中位生存時間達到 30 個月，二線治療組為 14.2 個月。一線治療組的總生存期延長了近 16 個月，減少死亡風險 37%。每3周注射一次，每次200毫克的用量。
對于PD-L1<50％的患者，用藥如何選擇？
對于PD-L1表達<50％的患者，將患者群體分為鱗狀和非鱗狀。采用的方法也是化療加免疫療法，結果分別如下兩個重磅研究所示，無論PD-L1表達如何，兩類患者均能從免疫治療中獲益。
①在III期KEYNOTE-407試驗中，在患有鱗狀NSCLC的患者中，它可以是卡鉑和紫杉烷加pembrolizumab，已經證明可以改善無進展生存期（PFS）和OS 。
吉林省腫瘤醫(yī)院程穎院長表示，從KEYNOTE407研究現(xiàn)有結果看，pembrolizumab聯(lián)合化療無需進行患者人群選擇，因為PD-L1表達分層分析顯示，＜1%、1-49%和≥50%各組患者的結果均優(yōu)于單純化療組患者，PDL1表達≥50%的患者結果并不優(yōu)于＜1%和1-49%組的患者，所以pembrolizumab聯(lián)合化療適合所有晚期肺鱗癌。
②在KEYNOTE-189試驗中，對于非鱗狀NSCLC患者，化療（培美曲塞+卡鉑方案）加pembrolizumab的組合再次改善了PFS和OS。解放軍濟南總醫(yī)院全軍腫瘤中心副主任王俊教授評價道，根據(jù)生存的亞組分析顯示，PD-L1表達＜1%的亞組也能從pembrolizumab聯(lián)合化療中獲益（聯(lián)合組ORR為32.3%），只是相比較于PD-L1表達≥1%的患者，獲益程度較小，這與單藥二線pembrolizumab治療的結果一致。
對于PD-L1<1％甚至沒有表達的患者，免疫療法是否仍然有益？
這個問題的答案可以通過CheckMate-227試驗解答，該試驗告訴我們對于PD-L1<1％的患者該怎么選擇用藥。請記住，這些患者也受益于我們的標準KEYNOTE-189和KEYNOTE-407試驗，這些試驗提示聯(lián)合化療加免疫療法可以使得PD-L1表達量較低的患者受益。
然而，我們也擁有的另一個選擇方向，雖然還不是特別成熟，但是我們對其充滿期待，即檢查腫瘤突變負荷（TMB）。這個需要通過專門的基因檢測（致電400-626-9916），你必須通過像美國FoundationOne、美國凱瑞思這樣權威的基因檢測機構來檢測TMB的結果，來獲得該患者是否有高TMB或低TMB，選擇權威的基因檢測機構能夠確保檢測結果的準確性，即使選擇國內的基因檢測公司也要選擇大品牌、權威專家及醫(yī)院推薦的機構。
根據(jù)CheckMate-227試驗結果，高TMB被認為超過10mut/mB，低于此值即為低TMB。如果患者的TMB較高，無論其PD-L1狀態(tài)如何 - 即使PD-L1表達是0％，這些患者，也能從nivolumab聯(lián)合化療中獲益，提供PFS和OS，相比于傳統(tǒng)化療，nivolumab聯(lián)合化療可以降低21％的死亡風險。
廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授表示，TMB檢測存在自身的特點：第一，TMB有別于PD-L1表達， PD-L1表達低的病人不一定TMB低，也可能存在TMB高的情況。所以考慮免疫治療的患者需要同時進行PD-L1或者TMB檢測。
在CheckMate-227試驗中，對高腫瘤突變負荷（TMB≥10個突變/Mb）且PD-L1<1%的患者進行探索性分析時，nivolumab聯(lián)合低劑量ipilimumab組（n=38）的一年PFS率為45%，nivolumab聯(lián)合化療組（n=43）為27%，化療組（n=48）為8%。雙重免疫療法nivolumab和ipilimumab（Yervoy，伊匹單抗）在該組患者中也表現(xiàn)出強烈的應答，甚至獲得比化療加ipilimumab更好的反應。因此，患者需要更加重視TMB的檢測。
是否有其他生物標志物可能幫助選擇患者進行免疫治療？
現(xiàn)在，對于免疫療法比較被認可的標記物是PD-L1，但其他標記物的作用也正在許多臨床試驗中評估。目前，比較成熟的技術還是通過FoundationOne、凱瑞思等基因檢測獲得更多的基因突變信息，選擇靶向藥或者免疫治療藥物。
現(xiàn)在，一般是通過PD-L1的表達和TMB的結果來評估免疫治療的效果。但是，還有更多的標記物，例如MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性）。
2018年，免疫治療有哪些新進展？
在2018年ASCO年會上，專家們討論了KEYNOTE-042試驗，對于PD-L1≥50％的患者，推薦使用pembrolizumab單藥治療，對于低于此值的患者，使用化療和pembrolizumab的組合療法。
但是，會議中也提出問題，對PD-L1<50％的患者進行單藥免疫治療怎么樣？KEYNOTE-042試驗結果表明，PD-L1 <50％的患者接受單藥免疫治療也改善的PFS和OS。這很令人興奮，因為有許多患者無法耐受化療。對于這部分患者，即使他們沒有PD-L1≥50％，只需接受單藥免疫治療也可獲益。
01
2018年10月30日，美國FDA批準該公司的重磅免疫療法Keytruda（pembrolizumab，派姆單抗），與卡鉑和紫杉醇聯(lián)用，作為一線療法治療轉移性鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）。這項批準是抗PD-1療法第一次獲得批準作為一線療法治療鱗狀NSCLC，而且不需考慮腫瘤的PD-L1表達水平。
02
2018年12月6日，F(xiàn)DA批準atezolizumab聯(lián)合貝伐單抗、卡鉑和紫杉醇用于無EGFR或ALK基因突變的轉移性非鱗狀NSCLC患者一線治療。
03
2019年1月18日，F(xiàn)DA已接受atezolizumab（阿特朱單抗，Tecentriq）、卡鉑和白蛋白-紫杉醇的補充生物制劑許可申請（sBLA）作為無EGFR或ALK基因突變的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療選擇。
對于IV期NSCLC患者使用免疫療法，該怎么辦？
對于IV期NSCLC患者，基因檢測后，如果他們沒有發(fā)現(xiàn)驅動突變，如EGFR、ALK、ROS1（有驅動突變，先選擇靶向治療），才能考慮PD-L1表達的情況。應對這些患者進行PD-L1檢測，然后根據(jù)PD-L1表達結果：≥50％，<50％和<1％ ，對癥選擇用藥方案。其他生物標記物TMB、MSI也應作為用藥選擇的參考指標。
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