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引言

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs) 可以通過(guò)開(kāi)啟免疫系統(tǒng)上的“閘門(mén)”，提高抗腫瘤反應(yīng)。ICIs 在多種不同晚期實(shí)體腫瘤上比標(biāo)準(zhǔn)治療顯著改善無(wú)進(jìn)展生存（PFS）和總生存（OS）。因較好療效，美國(guó)FDA比準(zhǔn)PD-1抑制劑nivolumab和pembrolizumab用于二線治療不可切除的或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。之后適應(yīng)癥不斷擴(kuò)大。

晚期癌癥治療目的常常是姑息性的。治療選擇需要很好平衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)。相對(duì)于療效，更需要對(duì)免疫治療的毒性作全面了解。

對(duì)免疫檢查點(diǎn)的抑制導(dǎo)致免疫失調(diào)，臨床表現(xiàn)類(lèi)似于自身免疫病。這些副反應(yīng)稱(chēng)為免疫相關(guān)不良事件(AEs)，包括皮膚、胃腸道、肝、內(nèi)分泌和肺部事件。經(jīng)典的化療藥毒性也可以出現(xiàn)在PD-1/PD-L1治療的患者身上，如疲乏、厭食、惡心和腹瀉。

本文對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑和化療的總體毒性終點(diǎn)和臨床相關(guān)AEs的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)RCTs作了系統(tǒng)回顧和meta分析。

材料和方法

兩位作者（TFN和SSS）獨(dú)立回顧了Pubmed上從1966年1月至2016年9月30日的相關(guān)研究。

入組的臨床試驗(yàn)需符合以下標(biāo)準(zhǔn)： (a) II和III 期癌癥患者試驗(yàn); (b) 單藥PD-1/ PD-L1抑制劑或化療隨機(jī)分配的受試者； (c) 有報(bào)告事件或事件率、報(bào)告所有程度（1-4）或嚴(yán)重（3-4）AEs樣本量大小、個(gè)體的所有程度或嚴(yán)重AEs、因AEs引起的治療中斷或治療相關(guān)死亡。

結(jié)果

研究入選和排除過(guò)程見(jiàn)圖1。共計(jì)4個(gè)III 期、1個(gè)II/III 期和2個(gè)II 期隨機(jī)臨床試驗(yàn)符合meta分析要求。來(lái)自4項(xiàng)nivolumab 試驗(yàn)、2項(xiàng)pembrolizumab 試驗(yàn)和1項(xiàng)atezolizumab 試驗(yàn)的3450名患者納入分析?；A(chǔ)癌癥為NSCLC（4項(xiàng)）和黑色素瘤（3項(xiàng)）。每項(xiàng)試驗(yàn)的基線特征見(jiàn)表1。

毒性比較

毒性終點(diǎn)總結(jié)  

PD-1/PD-L1發(fā)生所有程度（67.6% vs 82.9%）或嚴(yán)重程度(11.4% vs 35.7%)的AEs幾率均比化療組要低（表2），風(fēng)險(xiǎn)也顯著降低(RR 0.82; p<0.001) (RR 0.32; p<.0.001; 圖. 2)。因毒性而停止治療的頻率，PD-1/PD-L1抑制劑組也低于化療組(4.5% vs 11.1%)，因AEs中斷治療的RR為0.44 (p<0.001)。因治療死亡的，PD-1/PD-L1組為7例，化療組為11例。兩組間治療相關(guān)死亡率無(wú)顯著差異。每組的RR和AE發(fā)生率總結(jié)于表2。

治療相關(guān)的臨床癥狀 

12種臨床相關(guān)的主要癥狀中，所有7個(gè)試驗(yàn)報(bào)告疲乏、厭食、惡心、便秘、腹瀉和疼痛。未獲得疼痛的總體發(fā)生率。6項(xiàng)試驗(yàn)有感覺(jué)神經(jīng)病變數(shù)據(jù)，3項(xiàng)研究有失眠和呼吸困難數(shù)據(jù)。只有一項(xiàng)研究報(bào)告焦慮，沒(méi)有試驗(yàn)報(bào)告認(rèn)知問(wèn)題或情緒沮喪。PD-1/PD-L1抑制劑與化療相比，8種各程度的AEs中有6種癥狀的風(fēng)險(xiǎn)顯著較低（表3）：疲乏（19.1% vs 27.7%; RR 0.69）、厭食(10.2%vs15.8%; RR 0.65)、惡心(11.5% vs 28.4%;RR 0.41)、便秘(5.2% vs 9.9%; RR 0.57)、腹瀉(10.2% vs 17.3%; RR 0.61)、感覺(jué)性神經(jīng)病變(1.2% vs 8.6%; RR 0.16)。PD-1/PD-L1抑制劑有3種嚴(yán)重的AEs風(fēng)險(xiǎn)比化療組顯著要低：疲乏、感覺(jué)性神經(jīng)病變和腹瀉。各程度的失眠、呼吸困難、嚴(yán)重厭食、惡心、便秘、失眠和呼吸困難無(wú)顯著差異。

血液毒性

PD-1/PD-L1抑制劑治療發(fā)生各種程度的粒細(xì)胞減少（0.5%vs16.1%; RR 0.04）、貧血(3.4% vs 16.2%; RR 0.22)、血小板減少(0.6% vs 7.0%; RR 0.11)。PD-1/PD-L1抑制劑發(fā)生嚴(yán)重三系減少的風(fēng)險(xiǎn)比化療組顯著要低（表3）

免疫相關(guān)AEs

PD-1/PD-L1抑制劑發(fā)生各種程度免疫相關(guān)AEs的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，包括皮膚（皮疹和瘙癢）、胃腸道（結(jié)腸炎）、肝（AST/ALT升高）、內(nèi)分泌（甲低和甲亢）和肺（肺炎）事件。PD-1/PD-L1抑制劑發(fā)生嚴(yán)重肺炎的風(fēng)險(xiǎn)有小幅增加，但有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(1.3% vs 0.6%; RR 3.21)。

探索性亞組分析

根據(jù)化療和腫瘤類(lèi)型的亞組分析取得同樣結(jié)果。亞組間所有程度的疲乏、納差、腹瀉風(fēng)險(xiǎn)，所有和嚴(yán)重的惡心和任何AEs有顯著差異?；焹蓚€(gè)亞組與PD-1/ PD-L1抑制劑相比，觀察到相似的毒性。詳見(jiàn)表4。

討論

PD1/ PD-L1抑制劑發(fā)生治療相關(guān)癥狀（疲乏、厭食、惡心、腹瀉、便秘和感覺(jué)神經(jīng)病變） 和血液毒性的風(fēng)險(xiǎn)較低。免疫相關(guān)AEs的風(fēng)險(xiǎn)增加，如皮膚、胃腸道、肝、內(nèi)分泌和肺事件。事件多數(shù)是低度的，但也有嚴(yán)重事件報(bào)道，特別是肺炎。臨床醫(yī)生需要注意這些獨(dú)特毒性風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)抗PD-1/PD-L1試驗(yàn)使用指南中的診斷和治療法則恰當(dāng)處理。

與化療相比較，PD-1/PD-L1抑制劑在所有以及嚴(yán)重的AEs和治療中斷的風(fēng)險(xiǎn)上更低。風(fēng)險(xiǎn)和RR在嚴(yán)重AEs上（11.4% vs 35.7%, RR 0.32）的差異比任何程度AEs更大（67.6% vs 82.9%, RR 0.82）。因毒性引起治療中斷的幾率更低(4.5% vs 11.1%, RR 0.44)。PD1/PD-L1抑制劑總體上比化療耐受性更好。重要的是疲乏、感知神經(jīng)病變、腹瀉和血液毒性、所有程度的納差、惡心和便秘、所有程度的AEs和治療中斷上，風(fēng)險(xiǎn)顯著更低。所有程度的皮疹、瘙癢、腸炎、轉(zhuǎn)氨酶升高、甲狀腺功能減退和甲亢、所有和高度的肺炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加。 

CTCAE作為毒性評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)方法，但臨床評(píng)價(jià)的CTCAEs低估了實(shí)際癥狀的發(fā)生率和/或嚴(yán)重程度。近來(lái)腫瘤臨床試驗(yàn)將患者報(bào)告結(jié)局（PRO）作為補(bǔ)充。近來(lái)的PD1/PD-L1抑制劑的臨床試驗(yàn)采納了歐洲癌癥研究和治療（EORTC）生活質(zhì)量問(wèn)卷C30(QLQ-C30)和其他PRO措施研究和治療。我們的meta分析的臨床試驗(yàn)中，兩項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告了PROs的結(jié)果。對(duì)晚期黑色素瘤pembrolizumab vs化療的臨床試驗(yàn)中，基線和12周搜集EORTC QLQ-C30數(shù)據(jù)。Pembrolizumab組比化療組發(fā)生全身健康狀況生活質(zhì)量評(píng)分下降（10分或以上）的患者比例減少了7%-12%。pembrolizumab 治療的患者在疲乏、惡心、厭食、腹瀉和便秘癥狀評(píng)分上有更小幅度的降低。Long等人報(bào)告了晚期黑色素瘤nivolumab與氮烯咪胺的PRO結(jié)局。nivolumab 組比氮烯咪胺組保持較佳的全身健康狀況的時(shí)間更長(zhǎng)，且有更好的體能。

ICIs的療效和更低的毒性，它在年老和功能受損患者上的使用引起極大的興趣。九項(xiàng)RCTs研究的meta分析，包含了5265例患者，比較了年輕和年老患者（以65-70歲為界）的ICIs療效。結(jié)果顯示ICIs與對(duì)照組相比，無(wú)論是年輕(HR 0.75; 95% CI 0.68– 0.82)還是年老(HR 0.73; 95% CI 0.62–0.87)患者，總生存(OS)均得到顯著改善。FDA對(duì)4個(gè)晚期癌癥注冊(cè)的nivolumab 試驗(yàn)作了薈萃分析。三個(gè)年齡組（<65歲,616例;65-<70歲, 414例; 70歲, 212例）的毒性分別匯報(bào)。三個(gè)組的AEs頻率和嚴(yán)重程度相似。1–2度和3–4毒性分別為：<65歲 39% 和44%; 65- <70 歲 35%和45%;70歲  37%和46%。Nivolumab在晚期NSCLC的IV期研究納入了65例體能評(píng)分PS 2分的患者。PS 2和PS 0-1的患者在療效和毒性上沒(méi)有明顯的差異。

責(zé)任編輯：腫瘤資訊—宋小編

參考文獻(xiàn)

http://theoncologist.alphamedpress.org/content/early/2017/03/07/theoncologist.2016-0419.abstract

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