“讓更多的患者能夠用得起高品質(zhì)好藥”，讓更多的醫(yī)生高效的掌握免疫毒副作用管理。
2019年是中國腫瘤免疫治療的“大年”。截至年末，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已正式批準6種免疫檢查點抑制劑（ICIs）上市，其中包括6種PD-1單抗（進口的納武利尤單抗、帕博利珠單抗和國產(chǎn)的特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗以及2019年12月27日剛剛批準完畢，待制證的替雷利珠單抗）及唯一一款上市的PD-L1單抗（用于治療同步放化療后未進展的不可切除、III期非小細胞肺癌的度伐利尤單抗）。今年起，“天價”抗癌藥PD-1單抗即將“飛入尋常百姓家”，執(zhí)行新的價格（信迪利單抗將由原來的7838/支降到2843/支），并被納入醫(yī)保?！白尭嗟幕颊吣軌蛴玫闷鸶咂焚|(zhì)好藥”正由夢想變成了現(xiàn)實。同時，可及性的提高帶來了新的問題：如何讓更多醫(yī)生及時掌握免疫毒副作用管理？2019年12月27日，由上海肺科醫(yī)院主辦的“泛長三角胸部腫瘤聯(lián)盟——胸部腫瘤分論壇”上，山東省腫瘤醫(yī)院王哲海教授分享了免疫毒副作用管理的重要經(jīng)驗——“掌握一個核心，兩個基本點，非常重要。”圖1：王哲海教授在胸部腫瘤分論壇上講解免疫毒副作用管理與化療相比，免疫相關(guān)不良事件（irAEs）整體發(fā)生率較低，耐受性良好2018年，一項納入20項隨機對照研究，包含10794例5種不同腫瘤的患者的薈萃分析發(fā)表于JCO，比較了ICIs）與化療或其他聯(lián)合方案治療的不良事件相對發(fā)生風(fēng)險（圖2）。與化療相比，PD-1/PD-L1抑制劑發(fā)生不良事件的風(fēng)險：特定類型AEs中，PD-1/PD-L1抑制劑更常見是內(nèi)分泌功能異常、皮疹、肺炎和間質(zhì)性肺病，肝、腎功能異常，而化療更常見的是脫發(fā)、中性粒細胞減少、中性粒細胞減少伴發(fā)熱、周圍神經(jīng)病變。刊登在《JAMA Oncology》上另一篇重要文獻（圖3）積累了致命ICI相關(guān)毒性效應(yīng)的最大樣本量分析報告：在治療的所有患者中，有0.3%到1.3%的人死于毒性作用（與治療方案有關(guān)）。致命毒性作用往往發(fā)生在治療早期(單藥治療和聯(lián)合免疫治療的中位時間分別為40天和14.5天)。對不同毒性的致死性風(fēng)險進行評估，心肌炎死亡風(fēng)險最高，達39.7%（52/131）；肺炎、肝炎、肌炎、腎炎、神經(jīng)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)死亡風(fēng)險10%-17%。垂體炎、腎上腺功能低下、結(jié)腸炎的死亡率最低，分別2%、3.7%和5%。圖3 JAMA ONCO：A，包括結(jié)腸炎、肺炎、肝炎、心臟病和神經(jīng)肌肉疾病在內(nèi)的同時發(fā)生的致命疾病的重疊。B，按年份和免疫檢查點抑制劑方案報告的死亡病例數(shù)。C，每種毒性作用的病例數(shù)(淡藍色)和致死率(深藍色)。
對免疫毒副作用管理清晰認識的基礎(chǔ)上做好基線水平管理和及時有效管理，irAEs也是可以有效處理的?；驹瓌t為(如圖3)：提前預(yù)防、有效預(yù)估、及時發(fā)現(xiàn)、準確治療、長期監(jiān)測。NCCN、ESMO、SITC、ASCO以及我國的CSCO都相繼制定了irAEs管理共識與指南。免疫治療只涉及繼續(xù)使用、延遲/暫停和停藥，無劑量調(diào)整方案。這就要求臨床醫(yī)生對患者的irAEs進行準確的評估。王哲海教授指出：免疫治療和化療是兩種治療方式，其毒性譜也不同。管理irAEs，需要掌握一個核心，兩個基本點。一個核心：任何一個不良反應(yīng)的處理應(yīng)該建立在對其毒性的判定上，特別是對毒性程度的判斷。兩個基本點：（1）是否需要停止免疫藥物的使用；（2）根據(jù)不同毒性反應(yīng)程度，進行合理的激素藥物使用。CSCO免疫檢查點抑制劑指南對各系統(tǒng)毒性的處理做了詳細介紹。ICIs治療過程中內(nèi)分泌毒性、肝臟毒性、胃腸毒性、肺毒性為常見毒性。內(nèi)分泌毒性既有可能表現(xiàn)為甲亢，也有可能表現(xiàn)為甲減，甲亢一般癥狀輕微，部分轉(zhuǎn)化為甲減，多數(shù)無需治療。甲減臨床癥狀輕微，必要時激素替代治療。垂體炎多見于Ipilimumab，和原發(fā)性腎上腺功能減退一樣，診斷困難，易被忽視。高血糖患者需使用胰島素替代治療。肝臟毒性常見表現(xiàn)為AST和/或ALT升高，伴或不伴膽紅素升高。一般無特征性臨床表現(xiàn)，有時伴發(fā)熱，或僅有一些非特異性的消化系統(tǒng)癥狀，如疲乏、食欲下降、早飽等。預(yù)后相對較好，較少發(fā)生肝衰竭。膽紅素異常達3級時，建議停用ICIs治療，至潑尼松劑量減少至10mg/d以下，且肝毒性小于1級，可以考慮再次行ICIs治療。達4級，需永久停用ICIs治療。胃腸毒性主要表現(xiàn)為腹瀉/結(jié)腸炎，是ICIs治療最常見毒性之一。3~4級毒性是導(dǎo)致中斷治療的常見原因，但絕大部分胃腸毒性能夠得到很好的控制。其中，需要藥物干預(yù)治療：腹膜刺激征（3級腹瀉頻率≥7次/天）。肺毒性是一種罕見但有致命威脅的嚴重不良事件。在所有肺炎病例中，72%的患者為1-2級。與甲狀腺炎和自限性免疫反應(yīng)不同，大部分的免疫相關(guān)肺炎需要激素或免疫抑制劑的治療。ICIs治療相關(guān)肺炎總體發(fā)生率＜5%，≥3級肺炎發(fā)生率1%-2%。肺癌ICIs治療相關(guān)的間質(zhì)性肺炎發(fā)生率雖然不高，但如果沒有及時發(fā)現(xiàn)和治療，有可能發(fā)生死亡風(fēng)險，因此需要格外重視。一旦出現(xiàn)3級級以上肺炎，需住院行積極有效的治療。CSCO指南認為的高危人群為：接受EGFR-TKI聯(lián)合ICIs治療的驅(qū)動基因敏感突變陽性的NSCLC患者；先前存在慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、肺纖維化等，或目前存在肺部活動性感染的患者。圖11 免疫檢查點抑制劑肺毒性死亡高危因素預(yù)判
反應(yīng)性皮膚毛細血管增生癥（RCCEP）：需要提到的是”皮膚血管瘤“不同于”RCCEP“，后者在停用卡瑞利珠單抗后大多在1-2個月自行消退，對糖皮質(zhì)激素治療不敏感，聯(lián)合抗血管生成藥物可以明顯減少其發(fā)生。圖12 免疫檢查點抑制劑反應(yīng)性皮膚毛細血管增生癥（RCCEP）少見毒性：ICIs治療產(chǎn)生的少見毒性涉及心血管系統(tǒng)、腎臟、血液、神經(jīng)、眼等。在治療開始前，進行肌鈣蛋白I、腦鈉肽（BNP）、血常規(guī)等基線檢測，對后續(xù)治療期間觀察起到參考作用。本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道
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