高尿酸血癥（HUA）是指在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2次空腹血尿酸水平男性>420μmol/L，女性>360μmol/L。痛風(fēng)與嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄減少所致的HUA直接相關(guān)，是一種單鈉尿酸鹽沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，屬代謝性風(fēng)濕病的范疇，為代謝綜合征、糖尿病、血脂異常、心血管疾病、慢性腎臟?。–KD）和腦卒中等疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。難治性痛風(fēng)（RCG）是指急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作數(shù)年后，出現(xiàn)慢性多發(fā)性、破壞性關(guān)節(jié)炎，伴痛風(fēng)石形成和（或）尿酸性腎結(jié)石，常規(guī)劑量降尿酸藥物難以使血尿酸達(dá)標(biāo)的痛風(fēng)，常表現(xiàn)為關(guān)節(jié)持續(xù)腫脹、疼痛、多發(fā)性痛風(fēng)石和關(guān)節(jié)破壞等。難治性痛風(fēng)存在以下3條中至少1條情況，即單用或聯(lián)用常規(guī)降尿酸藥物足量、足療程，但血尿酸仍≥360μmol/L；接受規(guī)范化治療，痛風(fēng)仍發(fā)作≥2次/年；存在多發(fā)性和/進(jìn)展性痛風(fēng)石。《中國(guó)高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南（2019）》中指出，近年來(lái)多項(xiàng)難治性痛風(fēng)的臨床研究將基線血尿酸≥480μmol/L，且存在下列臨床特征中的至少一條定義為難治性痛風(fēng)，即在過(guò)去18個(gè)月，痛風(fēng)發(fā)作3次以上；至少1個(gè)痛風(fēng)石；持續(xù)性關(guān)節(jié)疼痛或影像學(xué)顯示痛風(fēng)相關(guān)的關(guān)節(jié)損傷；別嘌醇有禁忌，或使用最大劑量治療3個(gè)月以上時(shí)血尿酸仍不達(dá)標(biāo)者。2012年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）提出有以下臨床特征之一即可定義為難治性痛風(fēng)，即血尿酸難以達(dá)標(biāo)；有持續(xù)的痛風(fēng)相關(guān)臨床表現(xiàn)（反復(fù)痛風(fēng)發(fā)作、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石形成、尿酸性腎結(jié)石）。年齡是HUA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且老年患者因體力活動(dòng)減少、代謝減慢、高嘌呤飲食、肥胖等可致痛風(fēng)發(fā)生。同時(shí)，老年患者共病多，常合并高血壓（降壓藥物如氫氯噻嗪、β受體阻斷劑可增加繼發(fā)性高尿酸血癥和痛風(fēng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)）、糖尿病、高脂血癥、慢性腎臟?。–KD）、冠心?。–AD）等疾病，還有基礎(chǔ)腎功能差、腎臟排泄能力下降、多重用藥（影響降尿酸藥物的藥代動(dòng)力學(xué)）等，再者或因肝腎功能異常降尿酸藥物的使用存在禁忌等都可能導(dǎo)致 RCG。上述原因不僅是老年痛風(fēng)難治的主要原因，也是老年痛風(fēng)區(qū)別于其他成年人痛風(fēng)的最大特點(diǎn)。難治性痛風(fēng)的治療原則主要是降低血尿酸水平和改善臨床癥狀。老年難治性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作且對(duì)常規(guī)鎮(zhèn)痛藥物療效不佳，會(huì)嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。本文詳述了老年難治性痛風(fēng)患者急性發(fā)作期和緩解期的用藥細(xì)節(jié)。痛風(fēng)急性發(fā)作期需盡早治療，藥物治療的主要目的是控制癥狀，可選用非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）、秋水仙堿、糖皮質(zhì)激素，24h以內(nèi)使用可有效抗炎、鎮(zhèn)痛，提高生活質(zhì)量。秋水仙堿或NSAIDs是急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作的一線治療藥物，上述藥物有禁忌或效果不佳時(shí)可考慮使用糖皮質(zhì)激素控制炎癥。秋水仙堿為抗白細(xì)胞趨化藥物，可抗炎鎮(zhèn)痛及抑制白細(xì)胞趨化、黏附、吞噬，并減少前列腺素和白三烯的釋放，而控制關(guān)節(jié)局部的疼痛、腫脹及減輕炎性反應(yīng)。其有效量和中毒量非常接近，約80%以上服用者可出現(xiàn)腹痛、腹瀉等消化道中毒癥狀，臨床應(yīng)用受限制。秋水仙堿在肝臟代謝，經(jīng)膽汁和腎臟（10%~20%）排泄，肝病患者經(jīng)腎臟排泄增加，重度腎功能減退時(shí)半衰期延長(zhǎng)，腎功能不全者需酌情減量或延長(zhǎng)給藥間隔。老年痛風(fēng)合并腎功能不全者使用秋水仙堿需減量，腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）<30ml/min/1.73 m2者應(yīng)慎用或禁用。禁用于eGFR<10ml/min或透析者。轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常值2倍時(shí)需停藥。長(zhǎng)期使用可引起骨髓抑制，禁用于骨髓增生低下者。秋水仙堿是CYP3A4和P-糖蛋白（P-gp）的底物，與CYP3A4抑制劑或P-gp抑制劑合用會(huì)增加秋水仙堿的血藥濃度，明顯增加秋水仙堿的毒性。故正使用P-糖蛋白或強(qiáng)效CYP3A4抑制劑（如紅霉素、克拉霉素、酮康唑、硝苯地平、地爾硫?、維拉帕米、環(huán)孢素、那非那韋、利托那韋等）及經(jīng)CYP3A4代謝的藥物（如他汀類藥物）者，慎用秋水仙堿或減量使用。克拉霉素抑制CYP3A4和P-gp，可增加秋水仙堿的生物利用度，減慢其代謝，致嚴(yán)重毒性如橫紋肌溶解癥、腎衰竭、急性神經(jīng)肌病，需謹(jǐn)慎或避免合用。與P-gp抑制劑如維拉帕米、環(huán)孢素、酮康唑等合用會(huì)致秋水仙堿腸道的外排減少，顯著提高其生物利用度，增加不良反應(yīng)，應(yīng)謹(jǐn)慎或避免合用。與他汀類藥物合用，有報(bào)道稱會(huì)增加橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)，若需使用，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能及肌酸激酶等指標(biāo)的變化。《老年難治性痛風(fēng)的臨床診療對(duì)策》中指出，雖小劑量秋水仙堿治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有效，且可有效縮短疼痛緩解時(shí)間及復(fù)發(fā)次數(shù)，降低紅細(xì)胞沉降率，但考慮到老年痛風(fēng)患者多病并存、多藥并用等臨床特征，建議慎用秋水仙堿。NSAIDs如雙氯芬酸、吲哚美辛、萘普生、塞來(lái)昔布等，抗炎、鎮(zhèn)痛效果好，并能抑制尿酸鹽結(jié)晶的吞噬，推薦早期足量使用。但因有胃腸道損害及消化道出血、腎缺血和潛在的心血管病風(fēng)險(xiǎn)，老年痛風(fēng)患者應(yīng)慎用。有消化道出血風(fēng)險(xiǎn)或需長(zhǎng)期使用小劑量阿司匹林者，建議優(yōu)先選用選擇性COX-2抑制劑如塞來(lái)昔布、依托考昔等。胃腸道反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)高者使用口服非選擇性NSAIDs如雙氯芬酸、吲哚美辛等，建議聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑（PPI）、H2受體拮抗劑或胃黏膜保護(hù)劑。禁用于活動(dòng)性消化道潰瘍/出血、既往有復(fù)發(fā)性消化道潰瘍/出血病史者。老年痛風(fēng)患者使用NSAIDs時(shí)需考慮心血管方面的不良反應(yīng)，因其可能增加心血管風(fēng)險(xiǎn)，故禁用于冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)者，合并心肌梗死、心功能不全者避免使用選擇性COX-2抑制劑。NSAIDs可能致腎臟缺血，誘發(fā)和加重急慢性腎功能不全，慢性腎臟病患者不建議使用。eGFR<60 ml/min/1.73 m2時(shí)不建議長(zhǎng)程使用，eGFR<30 ml/min/1.73 m2時(shí)禁用?！独夏觌y治性痛風(fēng)的臨床診療對(duì)策》中指出，老年痛風(fēng)患者易合并高血壓、慢性心力衰竭，使用NSAIDs可引起體液潴留、水腫、高鉀血癥，與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）合用可能致急性腎功能衰竭，建議eGFR<50 ml/min/1.73 m2時(shí)慎用。糖皮質(zhì)激素可抗炎，減少白細(xì)胞浸潤(rùn)，緩解紅腫、熱痛，能有效治療痛風(fēng)急性發(fā)作，其鎮(zhèn)痛效果與NSAIDs相似，但其可更好地緩解關(guān)節(jié)活動(dòng)痛，同時(shí)能減輕關(guān)節(jié)的充血水腫，減輕炎癥引起的瘢痕和粘連。其主要用于嚴(yán)重急性痛風(fēng)發(fā)作伴明顯全身癥狀，秋水仙堿、NSAIDs治療無(wú)效或使用受限者及腎功能不全者，或當(dāng)痛風(fēng)急性發(fā)作累及多關(guān)節(jié)、大關(guān)節(jié)時(shí)。糖皮質(zhì)激素盡可能短期使用，以免增加痛風(fēng)石的發(fā)生率。《老年難治性痛風(fēng)的臨床診療對(duì)策》中指出，糖皮質(zhì)激素停藥后易復(fù)發(fā)，僅用于痛風(fēng)癥狀非常嚴(yán)重且反復(fù)發(fā)作者。因老年痛風(fēng)患者多伴有心臟和腎臟疾病，建議老年痛風(fēng)患者急性發(fā)作時(shí)首選糖皮質(zhì)激素，大劑量糖皮質(zhì)激素和小劑量秋水仙堿聯(lián)用，既可迅速鎮(zhèn)痛又可避免停藥后反跳。當(dāng)痛風(fēng)急性發(fā)作累及1~2個(gè)大關(guān)節(jié)時(shí)，全身治療效果不佳者，建議抽吸關(guān)節(jié)液后，行關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素治療，避免短期內(nèi)重復(fù)使用。老年痛風(fēng)患者盡量避免糖皮質(zhì)激素與NSAIDs聯(lián)用，以免加重對(duì)胃黏膜的損傷。慎用于糖尿病、高血壓控制不佳、急性心衰、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松、合并感染、有精神病傾向、重癥肌無(wú)力、有活動(dòng)性消化道潰瘍/出血或既往有復(fù)發(fā)性消化道潰瘍/出血病史者。此外，生物制劑可用于難治性痛風(fēng)的急性發(fā)作期，能快速控制癥狀。白介素（IL）-1拮抗劑、腫瘤壞死因子（TNF）-α抑制劑、IL-6抑制劑可用于痛風(fēng)急性發(fā)作期的治療?！吨袊?guó)高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南（2019）》中指出，疼痛反復(fù)發(fā)作、常規(guī)藥物無(wú)法控制的難治性痛風(fēng)患者，可考慮使用IL-1或TNF-α拮抗劑。痛風(fēng)緩解期的治療主要以控制血尿酸水平為主，而尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)是難治性痛風(fēng)治療的關(guān)鍵。降低尿酸的藥物主要包括抑制尿酸合成藥物和促進(jìn)尿酸排泄藥物。黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI）為推薦的一線用藥，如別嘌醇、非布司他，可減少內(nèi)源性尿酸的產(chǎn)生，降低血尿酸水平。別嘌醇可抑制黃嘌呤氧化酶，使尿酸合成減少，進(jìn)而降低血中尿酸濃度，并減少尿酸鹽在骨、關(guān)節(jié)及腎臟的沉著，還可改善穩(wěn)定型心絞痛患者血管內(nèi)皮功能，降低氧化應(yīng)激和CAD患者發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)其也有一定協(xié)同降壓作用。其僅對(duì)還原型的黃嘌呤氧化酶有抑制作用，可抑制體內(nèi)新的嘌呤合成及干擾嘧啶代謝。因其較易致過(guò)敏反應(yīng)綜合征（最常見(jiàn)的是剝脫性皮炎），臨床應(yīng)用受到一定限制。少見(jiàn)但致命性的別嘌醇過(guò)敏綜合征（AHS）多見(jiàn)于HLA-B*5801攜帶者，尤其在中國(guó)及韓國(guó)，建議亞裔人群使用別嘌醇前有條件者可進(jìn)行HLA-B*5801等位基因快速PCR檢測(cè)，HLA-B*5801陽(yáng)性者不推薦使用。通過(guò)腎臟排泄，G5期（eGFR<15 ml/min/1.73 m2）患者禁用。其可引起粒細(xì)胞減少，禁用于明顯血細(xì)胞低下者。用藥期間多飲水，并使尿液呈中性或堿性以利于尿酸排泄。非布司他可選擇性抑制黃嘌呤氧化酶，通過(guò)抑制尿酸合成而降低血尿酸水平，其抑酸和降酸作用更強(qiáng)大、持久，也有一定協(xié)同降壓作用，抑制尿酸合成的作用比別嘌醇強(qiáng)，常規(guī)治療濃度下不抑制其他參與嘌呤和嘧啶合成與代謝的酶，可用于別嘌醇過(guò)敏或HLA-B*5801基因陽(yáng)性者。其通過(guò)腎臟和腸道雙通道排泄，與其他降尿酸藥物相比，其降尿酸效果及腎臟的保護(hù)作用更佳，建議eGFR<30 ml/min/1.73 m2者優(yōu)先考慮非布司他。《老年難治性痛風(fēng)的臨床診療對(duì)策》中指出，非布司他通過(guò)多途徑排泄，腎臟安全性高，適于輕、中度腎功能不全的痛風(fēng)患者，而老年痛風(fēng)患者多伴腎功能不全，故建議將非布司他作為老年痛風(fēng)患者的首選降尿酸藥物。與別嘌醇相比，非布司他可能會(huì)增加心臟相關(guān)性死亡的風(fēng)險(xiǎn)，合并心腦血管疾病者使用需謹(jǐn)慎。有心血管疾病病史或有新的心血管事件的痛風(fēng)患者，建議將非布司他改為其他藥物。不建議用于既往有顱內(nèi)靜脈血栓形成（CVT）病史或近期有CVT 發(fā)作者。促進(jìn)尿酸排泄藥物如苯溴馬隆，通過(guò)抑制腎小管對(duì)尿酸的重吸收而促進(jìn)尿酸排泄、降低血尿酸濃度，為強(qiáng)力促尿酸排泄藥物。注意大量飲水及堿化尿液（根據(jù)尿液pH值決定），以免尿中尿酸過(guò)多而致尿酸結(jié)晶，但合并心臟病的老年患者多飲水需警惕誘發(fā)急性心力衰竭的可能。堿化尿液有利于尿酸鹽結(jié)晶的溶解和排出，常用有碳酸氫鈉和枸櫞酸氫鉀鈉顆粒?！独夏觌y治性痛風(fēng)的臨床診療對(duì)策》中指出，碳酸氫鈉因其含鈉的比例較高，長(zhǎng)期應(yīng)用易引起水鈉潴留、血壓升高，故對(duì)老年痛風(fēng)患者使用枸櫞酸鉀堿化尿液安全性更好。苯溴馬隆是臨床常用的促進(jìn)尿酸排泄藥物，當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常值2倍時(shí)需停藥。禁用于泌尿系尿酸結(jié)石者。尿酸合成增多或有腎結(jié)石高危風(fēng)險(xiǎn)者不推薦使用。腎積水、多囊腎、海綿腎等致尿液排出障礙疾病者慎用?！独夏觌y治性痛風(fēng)的臨床診療對(duì)策》中指出，有尿路結(jié)石史者禁用一線促尿酸排泄藥物（苯溴馬隆導(dǎo)致尿路結(jié)石的相關(guān)性風(fēng)險(xiǎn)為9%~11%）。為降低尿路結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)，建議在開(kāi)始治療前監(jiān)測(cè)尿酸的排泄量。若尿酸的排泄量已達(dá)到最大值，禁用促尿酸排泄藥物。老年痛風(fēng)患者多伴有心腎功能不全，使用苯溴馬隆時(shí)，應(yīng)關(guān)注心腎功能。此外，聚乙二醇重組尿酸酶制劑、重組黃曲霉菌尿酸氧化酶等新型降尿酸藥物可用于難治性痛風(fēng)的降尿酸治療。內(nèi)容轉(zhuǎn)載自風(fēng)濕免疫界！
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