本文結(jié)合非無菌藥品工藝特點(diǎn)和生產(chǎn)管理要求，總結(jié)藥品 GMP 檢查過程中的常見問題，識(shí)別出非無菌藥品生產(chǎn)管理的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，從污染與交叉污染、混淆與差錯(cuò)、批記錄和設(shè)備管理不到位等方面對(duì)缺陷和案例進(jìn)行分析與探討，并提出風(fēng)險(xiǎn)防控措施。

藥品的生產(chǎn)工藝、處方和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)被確定后質(zhì)量就取決于生產(chǎn)過程，生產(chǎn)管理在保障藥品安全、有效、質(zhì)量可控方面起著至關(guān)重要的作用。本文通過總結(jié)近年來非無菌藥品生產(chǎn)檢查中發(fā)現(xiàn)的問題，分析生產(chǎn)現(xiàn)場管理的要點(diǎn)，探討控制措施，以期對(duì)非無菌藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理提供借鑒。

一、非無菌藥品生產(chǎn)管理的重要性

非無菌藥品占據(jù)了藥品市場的較大份額。根據(jù)已公布的國家藥品集中帶量采購前 5 批中選品種目錄，片劑、硬膠囊劑占 74.1%，注射劑占 19.4%，其他劑型藥品占6.5%[1]。藥品集中帶量采購是協(xié)同推進(jìn)醫(yī)藥服務(wù)供給側(cè)改革的重要舉措?！秶鴦?wù)院辦公廳關(guān)于推動(dòng)藥品集中帶量采購工作常態(tài)化制度化開展的意見》（國辦發(fā)〔2021〕2 號(hào)）明確要嚴(yán)格藥品質(zhì)量入圍標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)化中選企業(yè)保證產(chǎn)品質(zhì)量的主體責(zé)任，將中選藥品列入重點(diǎn)監(jiān)管品種，加強(qiáng)生產(chǎn)、流通、使用的全鏈條質(zhì)量監(jiān)管。上海市藥監(jiān)局從2019 年以來連續(xù) 3 年對(duì)集中帶量采購藥品開展了專項(xiàng)檢查，以切實(shí)保障人民群眾用藥安全有效。結(jié)合 3 年來對(duì)本市集中帶量采購藥品專項(xiàng)檢查情況及對(duì)非無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查情況，非無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)管理仍然存在一些共性問題需要探討。

二、非無菌藥品生產(chǎn)管理的問題

1）污染與交叉污染的缺陷分析和探討

污染是指在生產(chǎn)、取樣、包裝或重新包裝、貯存或運(yùn)輸?shù)炔僮鬟^程中，原輔料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、成品受到具有化學(xué)或微生物特性的雜質(zhì)或異物的不利影響 ；交叉污染是指不同原料、輔料及產(chǎn)品之間發(fā)生的相互污染 [2]。從法律定性方面，依據(jù)《藥品管理法》第九十八條，被污染的藥品定性為劣藥 ；從藥理活性方面，藥品中引入的污染物質(zhì)會(huì)產(chǎn)生預(yù)期以外的藥理作用，嚴(yán)重的會(huì)引起藥害事件，藥品生產(chǎn)務(wù)必高度重視污染與交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。非無菌藥品以口服固體的片劑、硬膠囊劑、顆粒劑等為常見，此類藥品在生產(chǎn)過程中物料一般會(huì)經(jīng)歷粉碎、過篩、制粒、干燥、混合等工序，屬于物理加工過程，會(huì)產(chǎn)生大量粉塵，粉塵通過空氣擴(kuò)散產(chǎn)生污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)較大 [3]。污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)主要集中在以下 4 個(gè)方面。

共線評(píng)估不到位

共線評(píng)估的問題有 ：產(chǎn)品共區(qū)域生產(chǎn)，生產(chǎn)設(shè)備專用，未對(duì)共區(qū)域生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行共線評(píng)估 ；潔凈區(qū)內(nèi)有多條生產(chǎn)線，未對(duì)所有生產(chǎn)線共區(qū)域生產(chǎn)進(jìn)行綜合評(píng)估；對(duì)商業(yè)化生產(chǎn)線上引進(jìn)的試生產(chǎn)品種未進(jìn)行共線評(píng)估 ；共線評(píng)估未結(jié)合藥品的預(yù)定用途 ；有相互作用的藥物在生產(chǎn)過程中共用部分設(shè)備，未明確防止污染和交叉污染的措施等。

分析與探討 ：2010 版 GMP 第四十六條強(qiáng)調(diào)了廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級(jí)別要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用。對(duì)共線產(chǎn)品的評(píng)估應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性。企業(yè)對(duì)共線生產(chǎn)評(píng)估的共線定義不清晰，認(rèn)為只有共用設(shè)備才是共線生產(chǎn)，需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，忽略了對(duì)共用潔凈區(qū)域及公用系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。對(duì)研發(fā)試生產(chǎn)品種共線生產(chǎn)不重視，認(rèn)為研發(fā)品種只是暫時(shí)性生產(chǎn)，不一定商業(yè)化，只要清洗徹底也沒什么風(fēng)險(xiǎn)，存在僥幸心理，無論是商業(yè)化生產(chǎn)還是研發(fā)生產(chǎn)，產(chǎn)品引入生產(chǎn)線之前一定要先進(jìn)行共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，評(píng)估可行性，明確共線生產(chǎn)采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

特殊性質(zhì)物料管理不到位

特殊性質(zhì)物料管理的問題有 ：激素類產(chǎn)品潔凈區(qū)人流、物流通道對(duì)外界為正壓，未考慮防止產(chǎn)品污染外界的措施 ；激素車間與非激素車間的空調(diào)凈化機(jī)組在同一機(jī)房內(nèi)，未明確措施防止濾袋更換清洗過程中的污染與交叉污染 ；未制定激素類產(chǎn)品合成區(qū)反應(yīng)試劑、溶劑等物料退庫的管理規(guī)定 ；未規(guī)定進(jìn)入頭孢類藥品生產(chǎn)區(qū)的輔料退庫要求等。

分析與探討 ：2010 版 GMP 第四十六條對(duì)特殊性質(zhì)藥品進(jìn)行了分類明確。如，青霉素類等高致敏性藥品，要求采用專用和獨(dú)立的廠房設(shè)施 ；β- 內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品（像頭孢類藥品）、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施和設(shè)備 ；某些激素、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施設(shè)備，特殊情況下，采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過必要的驗(yàn)證，可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。特殊性質(zhì)藥品潔凈區(qū)設(shè)計(jì)既要滿足對(duì)一般區(qū)壓差為正的要求，又要考慮到特殊性質(zhì)物料對(duì)外界的泄露問題。一般會(huì)在潔凈區(qū)人流、物流通道采取正壓保護(hù)或者設(shè)置負(fù)壓阱，在空調(diào)系統(tǒng)排風(fēng)處安裝過濾器等措施防止對(duì)外界的污染。特殊性質(zhì)物料存放采用專門區(qū)域或者從特殊性質(zhì)物料生產(chǎn)區(qū)域退回后不再用于其他產(chǎn)品生產(chǎn)等措施。

壓差監(jiān)測、連鎖設(shè)置管理不規(guī)范

壓差監(jiān)測存在的問題有 ：潔凈區(qū)物料緩沖間對(duì)一般區(qū)未安裝壓差監(jiān)測儀 ；部分房間對(duì)潔凈走廊壓差顯示為零 ；內(nèi)包間潔凈空氣失壓，未及時(shí)封閉內(nèi)、外包間之間的傳送口 ；潔凈區(qū)人、物流通道未設(shè)置氣鎖或氣鎖失效。分析與探討 ：壓差是用于維持潔凈區(qū)的潔凈度免受相鄰區(qū)域污染，對(duì)室外無級(jí)別區(qū)以及相鄰級(jí)別較低粉塵較大區(qū)域要保持一定的正壓。氣鎖是設(shè)置于不同潔凈度級(jí)別的房間之間通過若干扇門的連鎖開閉，在人員或物料出入時(shí)控制氣流，防止污染空氣進(jìn)入潔凈區(qū)。要確保連鎖裝置功能正常，氣鎖間的門不能同時(shí)打開，防止外界污染的空氣通過人、物流通道進(jìn)入潔凈區(qū) [4]。

設(shè)備設(shè)施清潔不到位

關(guān)于清潔存在的問題有 : 部分設(shè)備有粉末積垢，送風(fēng)口導(dǎo)流板有堵塞，排風(fēng)口過濾網(wǎng)有白色絮狀物 ；已清潔干燥用烘盤放置于器具清洗間，未按要求放置于器具存放間 ；產(chǎn)品 A 與 B 共用壓片機(jī)，A 產(chǎn)品中檢測到 B 產(chǎn)品的原料藥成分 ；在未完成清潔驗(yàn)證的情況下放行產(chǎn)品 ；清潔驗(yàn)證因化學(xué)殘留限度不符合要求清潔驗(yàn)證失敗，對(duì)設(shè)備進(jìn)行再次清潔，但未對(duì)清潔效果進(jìn)行確認(rèn)。分析與探討 ：清潔不到位的原因有 ：生產(chǎn)安排不合理，車間生產(chǎn)任務(wù)重，來不及按要求清潔設(shè)備及潔凈區(qū)的墻面、地面、頂棚、風(fēng)口等 ；對(duì)清潔工作不重視，清潔沒有采用經(jīng)驗(yàn)證過的清潔規(guī)程，是清洗操作規(guī)程制定不詳細(xì) ；清潔驗(yàn)證不充分、殘留物限度制定不合理等。一線員工的崗位工作質(zhì)量與藥品質(zhì)量密切相關(guān)，員工應(yīng)認(rèn)真履行好工作職責(zé)，管理層應(yīng)充分重視員工反映的問題，共同做好藥品生產(chǎn)工作。

2）混淆與差錯(cuò)案例分析和探討

非無菌藥品的口服固體，屬于典型的間歇生產(chǎn)工藝，每個(gè)生產(chǎn)工序均包含固體物料的進(jìn)出料和上下游工序間物料的頻繁轉(zhuǎn)運(yùn)，容易產(chǎn)生物料的混淆和差錯(cuò)。本文對(duì)檢查發(fā)現(xiàn)的一個(gè)混淆案例進(jìn)行了分析。

案例 ：某企業(yè) A 片劑為黃色包衣片，在對(duì)某批次產(chǎn)品留樣進(jìn)行檢測時(shí)，剝開不透明的雙鋁包裝，發(fā)現(xiàn)藥片為白色包衣的 B 片劑。

案例分析 ：該案例發(fā)生的原因是 B 片劑在進(jìn)行內(nèi)包規(guī)格變更的試機(jī)時(shí)用了 A 片劑的印制包材，發(fā)生了混淆。主要在兩個(gè)方面存在問題，一是對(duì)試機(jī)包裝產(chǎn)品沒有按異常產(chǎn)品管理，試機(jī)產(chǎn)品存放區(qū)域、狀態(tài)標(biāo)識(shí)以及品名、批號(hào)的編制未區(qū)別于商業(yè)化產(chǎn)品 ；二是對(duì)領(lǐng)料環(huán)節(jié)沒有嚴(yán)格復(fù)核、對(duì)關(guān)鍵工序未及時(shí)進(jìn)行物料平衡核算。引起藥品生產(chǎn)混淆和差錯(cuò)的常見原因有 : 人員操作不遵守操作程序，生產(chǎn)區(qū)域狹小、生產(chǎn)中物料流向不合理、生產(chǎn)線交叉 ; 生產(chǎn)中使用的設(shè)備、容器、物料無狀態(tài)標(biāo)志 ; 印刷性包裝材料管理不善 ; 未及時(shí)復(fù)核、統(tǒng)計(jì)、監(jiān)督等。企業(yè)首先從現(xiàn)場管理設(shè)計(jì)方面就應(yīng)有防錯(cuò)意識(shí)，如不同的批號(hào)設(shè)計(jì)、不同顏色的標(biāo)識(shí)、自動(dòng)檢測識(shí)別設(shè)備等，降低混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)。其次，應(yīng)建立細(xì)致完善的生產(chǎn)指導(dǎo)性文件，配置與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的生產(chǎn)區(qū)域，能夠使日常要求可執(zhí)行 ；另外監(jiān)督檢查措施應(yīng)合理有效，防止混淆和差錯(cuò)。

3）批生產(chǎn)記錄的缺陷分析和探討

批生產(chǎn)記錄是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的重要文件，可追溯該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史以及與質(zhì)量有關(guān)的情況，體現(xiàn)生產(chǎn)管理的過程和要點(diǎn)，批生產(chǎn)記錄也是生產(chǎn)管理數(shù)據(jù)可靠性的重要載體。從業(yè)者應(yīng)遵守職業(yè)道德，杜絕編造記錄。《藥品管理法》第一百二十四條對(duì)包括編造批生產(chǎn)記錄在內(nèi)的多項(xiàng)違法行為明確了處罰規(guī)定，對(duì)企業(yè)的罰款程度同假藥，對(duì)關(guān)鍵人員和直接責(zé)任人員明確了經(jīng)濟(jì)罰、行為罰、人身自由約束 3 個(gè)方面的處罰，非常嚴(yán)厲。批生產(chǎn)記錄常見問題有 ：①設(shè)計(jì)問題。如，未涵蓋關(guān)鍵操作和工藝控制點(diǎn) ；②可追溯性問題。如，批記錄內(nèi)容不完整，缺少原輔料批號(hào)、物料的加入量、設(shè)備編號(hào)等信息 ；③記錄不規(guī)范。如，操作人員使用空白草稿紙記錄調(diào)試數(shù)據(jù)，批記錄中僅記錄最終調(diào)試合格后的數(shù)據(jù)，記錄干燥的設(shè)定溫度而非實(shí)際干燥溫度 ；④未記錄異常。如，未體現(xiàn)顆粒結(jié)塊嚴(yán)重的異常情況 ；⑤記錄數(shù)據(jù)超范圍。如，地秤稱量重量已超過使用范圍，某工序冷凍時(shí)間超過工藝規(guī)程要求。

分析與探討 ：批生產(chǎn)記錄首先應(yīng)當(dāng)體現(xiàn)數(shù)據(jù)完整性關(guān)于數(shù)據(jù)可追溯、清晰、同步、原始、準(zhǔn)確的原則，以追溯產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史和過程。另外，批生產(chǎn)記錄的設(shè)計(jì)應(yīng)盡可能減少操作人員的文字記錄，應(yīng)在記錄內(nèi)容清晰完整的基礎(chǔ)上盡量設(shè)計(jì)的使員工易填寫，使他人易查看。批生產(chǎn)記錄的設(shè)計(jì)也要考慮可能發(fā)生的偏差情況，以方便對(duì)生產(chǎn)過程中的異常情況如實(shí)記錄，用于偏差調(diào)查。

4）設(shè)備管理的缺陷分析和探討

設(shè)備是藥品生產(chǎn)的重要資源，設(shè)備的性能及維護(hù)狀態(tài)影響生產(chǎn)工藝控制和產(chǎn)品質(zhì)量。設(shè)備應(yīng)能滿足生產(chǎn)工藝技術(shù)的需要、不對(duì)藥品和生產(chǎn)環(huán)境產(chǎn)生不利影響、便于操作、清潔等。企業(yè)應(yīng)建立設(shè)備維修、保養(yǎng)、校準(zhǔn)、確認(rèn)等管理制度和配備專職管理人員等，確保設(shè)備始終如一地符合 GMP 要求。

設(shè)備管理的問題有 ：①部分設(shè)備和儀表校驗(yàn)不規(guī)范。如，儀表未進(jìn)行校驗(yàn)或校準(zhǔn)量程范圍沒有涵蓋實(shí)際生產(chǎn)的使用范圍 ；校準(zhǔn)的設(shè)備轉(zhuǎn)速未達(dá)到關(guān)鍵工藝參數(shù)規(guī)定的轉(zhuǎn)速要求。②設(shè)備維護(hù)不到位。如，設(shè)備外表面漆層不完整，可見內(nèi)部金屬層 ；罐底座有銹蝕情況。③設(shè)備標(biāo)識(shí)不規(guī)范。設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識(shí)不完整或與實(shí)際狀態(tài)不一致、標(biāo)識(shí)不清等。④設(shè)備使用記錄內(nèi)容不完整。未記錄設(shè)備使用涉及的產(chǎn)品名稱、批號(hào)、使用人員等信息。

分析與探討 ：設(shè)備校準(zhǔn)應(yīng)結(jié)合工藝參數(shù)及實(shí)際適用范圍，對(duì)校準(zhǔn)結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)審核，保證校準(zhǔn)工作的有效性。應(yīng)制定合理的維護(hù)保養(yǎng)計(jì)劃并嚴(yán)格執(zhí)行，確保設(shè)備始終處于驗(yàn)證狀態(tài) ; 正確使用設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識(shí)、清潔標(biāo)識(shí)，做到及時(shí)有效提示操作人員設(shè)備情況，降低混淆差錯(cuò)以及污染的風(fēng)險(xiǎn)。

三、結(jié)語

生產(chǎn)管理是藥品生產(chǎn)企業(yè)創(chuàng)造價(jià)值的關(guān)鍵，生產(chǎn)過程控制是保障藥品質(zhì)量的核心環(huán)節(jié)。企業(yè)應(yīng)履行好藥品質(zhì)量第一責(zé)任人的義務(wù)，以問題為導(dǎo)向，以風(fēng)險(xiǎn)管控為抓手，不斷完善藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系 ；積極探索應(yīng)用制藥業(yè)的新技術(shù)，融入藥品智能制造元素 [5]，在藥品生產(chǎn)采用程序化控制的生產(chǎn)管理系統(tǒng)和自動(dòng)化程度較高的生產(chǎn)設(shè)備提升藥品生產(chǎn)控制能力，保障產(chǎn)品質(zhì)量，促進(jìn)企業(yè)可持續(xù)發(fā)展。