腎結(jié)石與代謝綜合征
——腎結(jié)石的醫(yī)療管理是否應(yīng)該包括代謝綜合征的治療？
摘要：本文對代謝綜合征與腎結(jié)石的關(guān)系進行綜述，并對同時患有兩種疾病病人的臨床意義進行相關(guān)分析。在美國，代謝綜合征影響大約25%成人的健康，導(dǎo)致發(fā)生糖尿病的風(fēng)險增加五倍，心血管疾病風(fēng)險增加兩倍，以及導(dǎo)致總死亡率的增加。之所以稱之為綜合征，是因為它包括一系列臨床特性，如腹部肥胖癥狀、高血壓、血脂異常（高甘油三酯與低高密度脂蛋白）和高血糖。代謝綜合征使腎結(jié)石發(fā)生的風(fēng)險增加30%，如在高尿酸血癥、高尿酸尿、低尿PH和尿量減少的環(huán)境中尿酸結(jié)石發(fā)生率增加。最新AUA和EAU指南均推薦對腎結(jié)石病人行病因?qū)W研究，但是沒有將代謝綜合征的治療目標(biāo)列為結(jié)石病管理的一部分。減重和運動作為代謝綜合征的主要生活方式療法，能夠改善腹部肥胖和胰島素抵抗，并且可以減少心血管事件的發(fā)生以及抑制糖尿病的發(fā)展。這些措施可以作為代謝綜合征相關(guān)性腎結(jié)石的輔助治療。雖然最終治療方案需要進一步研究，但是對于泌尿外科醫(yī)生來說重視代謝綜合征的治療是合理正確的，它可以作為MDT的一部分，為患有兩種疾病的人群提供生活方式上的改善。這些推薦措施應(yīng)該作為目前公認的腎結(jié)石治療方案的補充。
代謝綜合征作為一個日益增長的醫(yī)療問題，影響著超過22%的美國成人。其導(dǎo)致發(fā)生糖尿病的風(fēng)險增加五倍，心血管疾病風(fēng)險增加兩倍。臨床上，代謝綜合征是一種機體紊亂，診斷需包括以下標(biāo)準(zhǔn)的至少三種：向心性肥胖（腹圍：男性>102cm，女性>88cm），高密度脂蛋白膽固醇降低（男性：<40mg/dL，女性：<50mg/dL），高甘油三酯（>150 mg/dL），高血壓（>130/85mmhg）和空腹血糖升高（>100 mg/dL）。代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展可能是由于一系列復(fù)雜基因?qū)W改變、表型內(nèi)臟脂肪堆積（向心性肥胖）、胰島素抵抗和久坐行為導(dǎo)致的。代謝綜合征除了有心血管代謝風(fēng)險之外，還可以引起很多遠期并發(fā)癥，包括非酒精性脂肪肝、多囊卵巢綜合征、阻塞性睡眠呼吸暫停、性腺機能減退、脂肪代謝障礙、微血管病變和慢性腎病。它還有一個不常被提及的泌尿系并發(fā)癥，那就是腎結(jié)石。
腎結(jié)石依然是威脅人類健康的主要疾病，并導(dǎo)致大量醫(yī)療保健支出。若診斷包括代謝綜合征三種的病人，其腎結(jié)石發(fā)生率是沒有代謝綜合征病人的兩倍，若有五種代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的病人，其結(jié)石的發(fā)生率則是三倍。這個趨勢是在一個包含30448個日本尿路結(jié)石病人的大規(guī)模全國性研究中發(fā)現(xiàn)的，該研究證明代謝綜合征與高鈣尿、高尿酸尿、高草酸尿和低枸櫞酸尿癥顯著相關(guān)。另外，有腎結(jié)石病史的病人更易有心血管疾病、早期動脈粥樣硬化和心血管事件相關(guān)的多重危險因素。腎結(jié)石是否與肥胖、高血壓、糖耐量異常/糖尿病或者胰島素抵抗等代謝綜合征明確相關(guān)，目前還不能明確。最新AUA指南建議腎結(jié)石的醫(yī)療綜合管理需要進一步研究運動和減重，但是并沒有明確推薦這方面生活方式的改變。
腎結(jié)石的危險因素
肥胖
在美國，腎結(jié)石的發(fā)病率是8.8%，每11個人就有1人患病，并且發(fā)病率還在增長。糖尿病、肥胖、高血壓和代謝綜合征是相互關(guān)聯(lián)的臨床問題，而且它們每一個單獨都與腎結(jié)石的發(fā)生相關(guān)。近些年，肥胖成了腎結(jié)石發(fā)病率逐漸增高的主要原因。肥胖似乎可以解釋腎結(jié)石在男性中的發(fā)病優(yōu)勢的改變，因為在肥胖女性中腎結(jié)石發(fā)病率逐漸增高。Nowfar和其同事實施了一個包含181,092,957住院病人的隊列研究，該研究發(fā)現(xiàn)肥胖和腎結(jié)石發(fā)病率同時升高，支持了肥胖與腎結(jié)石發(fā)生的相關(guān)性。作者們分析了國際疾病分類第九版，腎結(jié)石或輸尿管結(jié)石和肥胖的診斷編碼。他們證明過去5年肥胖和腎結(jié)石發(fā)病率共同顯著升高。其他研究發(fā)現(xiàn)，從2000到2010年，十年間肥胖比例由30.5%增加到35.7%。Nowfar和其同事認為與肥胖男性相比，肥胖女性結(jié)石患病率更高。雖然該研究發(fā)現(xiàn)了二者之間的相關(guān)性，但是并不能證明肥胖可以直接導(dǎo)致腎結(jié)石。
腹部脂肪堆積（腹部肥胖，腹圍：男性>102cm，女性>88cm）是代謝綜合征的一個常見診斷標(biāo)準(zhǔn)。Fujimura等利用CT檢查測量372個腎結(jié)石病人的內(nèi)臟脂肪，選擇另外372個年齡相匹配的人作為對照組。他們發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂肪堆積與腎結(jié)石顯著相關(guān)。將年齡分為三組（<40y，41-60y，>60y）研究，發(fā)現(xiàn)在所有年齡組二者均顯著相關(guān)，更加證明了這種關(guān)聯(lián)。Zhou等回顧性分析了269例行經(jīng)皮腎鏡碎石術(shù)病人數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂肪面積與尿酸結(jié)石的相關(guān)性優(yōu)于BMI。利用邏輯回歸分析，他們證明尿酸結(jié)石病人的平均內(nèi)臟脂肪面積明顯升高。而且發(fā)現(xiàn)高血壓是尿酸結(jié)石的獨立危險因子，結(jié)石病人發(fā)生冠脈病變的概率是非結(jié)石病人的三倍。盡管從這些數(shù)據(jù)中不能發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂肪堆積和高血壓與尿酸結(jié)石形成之間的特別聯(lián)系，但是可以引起學(xué)者們對此的關(guān)注。
糖尿病
糖尿病和尿路結(jié)石相互作用；Lieske等報道2型糖尿病病人患尿路結(jié)石的風(fēng)險增加，尿路結(jié)石病人的2型糖尿病發(fā)病率也增高。Daudon等的研究分析了2464個腎結(jié)石病人，其中2型糖尿病272人，無糖尿病2192人。他們證明糖尿病病人有更高的腎結(jié)石發(fā)生率。而且發(fā)現(xiàn)血糖控制不佳更易發(fā)生尿路結(jié)石，2型糖尿病病人尿酸結(jié)石發(fā)病率較高。2型糖尿病是尿酸結(jié)石發(fā)生的高危因素。代謝綜合征和糖尿病與尿酸結(jié)石的關(guān)系與胰島素抵抗相關(guān)，其原理是代謝紊亂導(dǎo)致腎臟產(chǎn)氨作用障礙，引起低尿PH，從而促進尿酸結(jié)石形成。
高血壓病
從流行病學(xué)研究可以發(fā)現(xiàn)，高血壓與腎結(jié)石發(fā)病率增加相關(guān)。Kohjimoto等證明了高血壓病與復(fù)發(fā)或多發(fā)結(jié)石的相關(guān)性。盡管兩者之間具體聯(lián)系還不十分清楚，但二者的作用似乎是相互的；腎結(jié)石病人高血壓發(fā)病率較高，反之高血壓病人腎結(jié)石形成的比例也較高。
血脂異常
在一項全國性的大型調(diào)查中，Kohjimoto等發(fā)現(xiàn)血脂異常與復(fù)發(fā)或多發(fā)結(jié)石較高的發(fā)病率相關(guān)。雖然他們將血脂異常定義的較寬泛些，在分析了所有代謝指標(biāo)后，發(fā)現(xiàn)只有血脂異常與成石因素有關(guān)，包括高鈣尿、高尿酸尿、高草酸尿和低枸櫞酸尿。血脂異常導(dǎo)致胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等增加，它們可能促進了腎結(jié)石的發(fā)生。
Torricelli等回顧性分析了2442個腎結(jié)石病人，并且測量了24小時尿液參數(shù)和脂質(zhì)構(gòu)成。他們發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)成分濃度與尿液改變相關(guān)，高總膽固醇預(yù)示著高尿鉀和高尿鈣，反之，低HDL或者高甘油三酯水平與尿鈉、尿草酸和尿酸升高以及低尿PH相關(guān)。此外，高總膽固醇或甘油三酯水平與尿酸結(jié)石形成顯著相關(guān)。Cho等研究了712個韓國腎結(jié)石病人，發(fā)現(xiàn)代謝綜合征病人的血尿酸顯著升高、尿PH降低和尿酸結(jié)石的發(fā)病率升高。在這一人群中，甘油三酯升高和HDL降低與尿酸結(jié)石的發(fā)病率增加相關(guān)。 然而，在矯正了年齡和性別因素后只有甘油三酯水平升高與尿酸結(jié)石的相關(guān)性仍有統(tǒng)計學(xué)意義。雖然證據(jù)有限，但是血脂異常與尿液成分改變呈現(xiàn)出明確的相關(guān)性，更易形成尿酸結(jié)石。
尿液成分和PH
肥胖、糖尿病或者代謝綜合征病人的尿液成分改變是否能預(yù)測腎結(jié)石，目前不得而知。一項納入2176個結(jié)石病人和1097個非結(jié)石病人的項目研究了BMI和尿成石因子之間的關(guān)系，他們發(fā)現(xiàn)高BMI病人尿草酸、尿酸、尿鈉和磷排泄量高于低BMI病人，BMI與尿PH呈負相關(guān)。他們還得出結(jié)論：BMI與尿鈣排泄呈正相關(guān)，可能因為動物蛋白和鈉消耗的不同。他們認為，肥胖病人腎結(jié)石發(fā)病率增高主要由尿酸結(jié)石貢獻。Desai等在一個回顧性研究中也有類似發(fā)現(xiàn)（如前述）。
Desai等發(fā)現(xiàn)BMI升高使一水草酸鈣、二水草酸鈣、磷酸鈣和尿酸結(jié)石發(fā)生風(fēng)險增加。關(guān)于2型糖尿病病人腎結(jié)石和尿液成分之間關(guān)系的研究結(jié)果與肥胖的研究結(jié)果相似。Eisner等回顧性分析了462個有腎結(jié)石病史的病人，發(fā)現(xiàn)與無2型糖尿病病人相比，2型糖尿病病人有顯著升高的草酸尿和低尿PH。在一個對2型糖尿病病人進行的小規(guī)模研究中，Cameron等證明尿PH和體重成反比。他們得出結(jié)論，2型糖尿病病人患腎結(jié)石的罪魁禍?zhǔn)资堑湍?/span>PH。Maalouf等利用橫斷面研究來進一步調(diào)查代謝綜合征的相關(guān)觀察指標(biāo)，納入144個結(jié)石病人，其中44人患有代謝綜合征。作者們發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征患者的尿PH值顯著低于非代謝綜合征患者；持續(xù)的酸性尿液是尿酸結(jié)石形成的重要使動因素。他們得出結(jié)論：低尿PH是代謝綜合征的一個特征，其與胰島素抵抗的程度相關(guān)。作者們還進一步揭示了24小時尿PH與代謝綜合征各項指標(biāo)呈顯著負相關(guān)，同樣與胰島素抵抗的程度相關(guān)。
作用機制
代謝綜合征可能導(dǎo)致尿PH降低的機制包括可滴定酸增加和產(chǎn)氨、產(chǎn)枸櫞酸作用的減弱，導(dǎo)致較高的氫離子濃聚，從而引起尿酸性增加。一些研究認為體重增加的病人尿PH較低，這些作者提出腎臟的胰島素抵抗引起尿液的過度酸化，進而尿液PH降低。他們還發(fā)現(xiàn)尿PH與腎結(jié)石病人體重呈負相關(guān)，尿酸結(jié)石發(fā)生率增加與低尿PH相關(guān)。學(xué)者們還提出，尿酸結(jié)石是胰島素抵抗的產(chǎn)物，建議人們進一步研究2型糖尿病和代謝綜合征。
高尿酸血癥源自于尿酸產(chǎn)生增加和/或排泄減少；根據(jù)其是先天性還是獲得性，將高尿酸血癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性。動物蛋白攝入增加可能會導(dǎo)致尿液酸化，是因為含硫酸性氨基酸的高攝入和高排泄引起尿PH降低。而且，大量動物蛋白飲食導(dǎo)致伴隨的嘌呤攝入增加，促進了高尿酸血癥的發(fā)生。尿酸作為一種弱酸，在中性或堿性環(huán)境中比在酸性環(huán)境中更易溶解，因此當(dāng)尿液PH降低，尿液中尿酸溶解度隨之降低，進而形成結(jié)晶的可能性增加，在過飽和溶液中更易發(fā)生。Coe等報道，在37℃ PH 5.35的環(huán)境中，健康個體只有三分之一的常見尿酸鹽是可溶的，這是尿酸結(jié)晶沉積和結(jié)石形成的前提。他們與其他學(xué)者觀點一致，即氨排泄減少導(dǎo)致的低尿PH胰島素抵抗的產(chǎn)物。
草酸常常在含鈣結(jié)石中與鈣離子結(jié)合形成化合物，它是另一個成石物質(zhì)，其導(dǎo)致的高草酸尿癥是常見的腎結(jié)石危險因素。肥胖、代謝綜合征和2型糖尿病病人更容易出現(xiàn)高草酸尿癥和低尿PH。這些因素如果再加上脫水的作用可能促進腎結(jié)石形成。
干預(yù)措施
對于高血壓、肥胖、糖尿病和代謝綜合征（所有胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)）來說，目前還不清楚是否有特別的干預(yù)措施能降低腎結(jié)石特別是尿酸結(jié)石的發(fā)生風(fēng)險，但是從目前的基礎(chǔ)研究結(jié)果來看似乎是可行的。Sasaki等利用大鼠模型研究限制熱能攝入和（或）運動對于尿路結(jié)石形成的影響。該研究結(jié)果顯示，減重干預(yù)通過提高尿液PH和增加尿液檸檬酸鹽排泄，降低了尿酸結(jié)石和草酸鈣結(jié)石的發(fā)生風(fēng)險。該研究雖然是在大鼠模型進行，但是第一次提供了理論證據(jù)，表明減重和（或）運動干預(yù)可能會降低腎結(jié)石發(fā)生率。雖然該結(jié)果不能直接類推至人類，但這是一個有趣的發(fā)現(xiàn)值得進一步深入研究。
隨著肥胖發(fā)生率的不斷增加，肥胖癥治療手術(shù)也明顯增多，這些手術(shù)使得減肥病人明顯減少；然而眾所周知，由于造成吸收障礙，非解剖性手術(shù)（空回腸旁路手術(shù)）和腎結(jié)石之間存在因果關(guān)系。最近的研究證明解剖性或者限制性手術(shù)的應(yīng)用不斷增加，其可以獲得相似的減重效果，且無需建立腸道吸收障礙狀態(tài)。有研究回顧性分析了332個減重手術(shù)（胃折疊術(shù)和袖狀減容術(shù)）后腎結(jié)石發(fā)病情況，發(fā)現(xiàn)術(shù)后結(jié)石發(fā)生率降低。遺憾的是，Chen和其他作者們未進行術(shù)前術(shù)后的比較。對于減重干預(yù)來說，防止結(jié)石復(fù)發(fā)最重要的是要了解干預(yù)前、干預(yù)過程中和干預(yù)后的結(jié)石發(fā)生風(fēng)險。
討論
腎結(jié)石泌尿外科管理促進了健康生活方式的改變，降低了疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險。疾病快速康復(fù)和識別任何全身易感因素都是重要的目標(biāo)。AUA指南來自于醫(yī)療研究署和高質(zhì)量的系統(tǒng)評價，題目是“成人復(fù)發(fā)性腎結(jié)石：預(yù)防性醫(yī)療策略效果比較”。很遺憾，由于急性腎結(jié)石事件相對少見，使得預(yù)防和治療措施的研究變得較困難，高質(zhì)量的形成指南的證據(jù)也很有限。盡管獲益程度沒有與藥物治療進行比較，但是學(xué)者們認為節(jié)食和生活方式改變是減少腎結(jié)石形成的有效方法。鑒于此，在大多數(shù)臨床情況中，飲食和藥物治療都應(yīng)該被推薦。
對于尿酸結(jié)石，治療目標(biāo)已經(jīng)轉(zhuǎn)向減少和（或）逆轉(zhuǎn)一些易導(dǎo)致結(jié)石形成的環(huán)境，包括低尿PH、高尿酸尿和尿量較少。治療方法包括增加尿量和口服枸櫞酸鉀（30-60mEq每天）提高尿PH到6.0-6.5，另外在尿PH>6.0或頑固性結(jié)石的病人中可加用別嘌醇或非布索坦。這也可能對草酸鈣腎結(jié)石患者有益，因為尿酸晶體可以用作與草酸鈣晶體異質(zhì)成核的催化劑。表2中總結(jié)了其他藥理學(xué)建議。盡管AUA指南根據(jù)結(jié)石類型和代謝紊亂提出飲食建議，但它們未將減肥或運動當(dāng)做復(fù)發(fā)性腎結(jié)石可能的預(yù)防和治療策略。
肥胖、高血壓、糖尿病和代謝綜合征等所有胰島素抵抗的發(fā)病率和患病率大幅上升，似乎與腎結(jié)石的發(fā)病率增加有關(guān)。高尿酸血癥、高尿酸尿和低尿pH，部分是由胰島素抵抗和大量攝取以動物蛋白和含嘌呤化合物為形式的有機酸所致，似乎促成了這些不良的趨勢。
治療腎結(jié)石的費用預(yù)估從每年的38億美元增加到超過100億美元。據(jù)估計，至2030年，每年的費用可能會增加到150億美元以上。腎結(jié)石預(yù)估成本的增加不斷加劇，其中一部分原因是肥胖和糖尿病患病率的逐漸增加以及通貨膨脹和醫(yī)療服務(wù)總成本的經(jīng)濟因素。Turney和Reynard提供了關(guān)于這些趨勢的有力論據(jù)，并討論繼續(xù)關(guān)注預(yù)防腎結(jié)石的重要性，而不是單一治療的方法。
與代謝綜合征和糖尿病相關(guān)的腎結(jié)石的管理類似于腎結(jié)石的一般管理。減肥和運動都與胰島素抵抗的減少有關(guān)。無論是對生活方式改變的積極方法的建議，還是通過限制熱量攝入、增加熱量消耗以達到有效的減重效果，都可以減少腎結(jié)石的發(fā)病率并且能夠促進建立更有效的治療方法。然而，這些建議與減少代謝綜合征和糖尿病的心臟代謝并發(fā)癥有關(guān)，并且很可能與促進腎結(jié)石生成的有利作用有關(guān)。最近有人建議，應(yīng)鼓勵代謝綜合征患者進行節(jié)食和運動，以防止腎結(jié)石的發(fā)生。對于泌尿科醫(yī)師來說，在腎結(jié)石治療的同時，甚至在有關(guān)腎結(jié)石并發(fā)癥的特殊影響被認識之前，強調(diào)這些治療性生活方式的改變似乎是恰當(dāng)?shù)?，甚至?yīng)該是強制性的。雖然是共識，但是我們?nèi)酝舛鄬W(xué)科綜合治療團隊的方法，包括泌尿外科醫(yī)師、腎病學(xué)家、初級保健提供者和營養(yǎng)師，如Monga和他的同事們在治療代謝綜合征和腎結(jié)石的病人時所建議的。我們同意Daudon及其同事的建議，即每當(dāng)尿酸腎結(jié)石患者出現(xiàn)時，就調(diào)查2型糖尿病和代謝綜合征的成分，即使這種方法缺乏來自隨機、對照、確定性研究的有力指導(dǎo)。
結(jié)論
代謝綜合征患者的腎結(jié)石風(fēng)險增加，包括由低尿pH、高尿酸尿和低尿量引起的尿酸腎結(jié)石的患病率升高。減肥和運動是代謝綜合征的主要生活方式治療，可以對抗腹部肥胖和由此產(chǎn)生的胰島素抵抗，胰島素抵抗似乎在低尿pH和尿酸沉淀的發(fā)生機制中起重要作用。這些措施還可以減少心血管事件和糖尿病的發(fā)展。通過減肥和運動改善生活方式的建議，將有可能為腎結(jié)石合并代謝綜合征患者提供有益的輔助治療。雖然明確的治療建議必須等待進一步的研究，但是在多學(xué)科團隊工作中，腎結(jié)石和代謝綜合征的患者在進行現(xiàn)階段經(jīng)驗性治療的同時，為其提供這些重要的生活方式的改變意見對于泌尿外科醫(yī)師來說這似乎是合理的和無可非議的。
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