2009年高血壓診療新進(jìn)展（2）
2009高血壓領(lǐng)域在過(guò)去的一年中有了重大的進(jìn)展，一系列備受關(guān)注，里程碑式的臨床試驗(yàn)此起彼伏，這將賦予我們更多啟迪，給臨床降壓治療提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
新療法和新目標(biāo)
雖然目前已有很多治療高血壓的有效藥物，但尚不可能解決所有的問(wèn)題，因此必須留意藥品市場(chǎng)上的新一類降壓藥。
1 、直接腎素抑制劑
自從1977年第一種ACEI——卡托普利和1988年第一種ARB——氯沙坦被開(kāi)發(fā)并用于臨床至今，腎素系統(tǒng)已經(jīng)成為了高血壓治療中的特異性靶點(diǎn)。腎素是一種含有340個(gè)氨基酸殘基的蛋白降解酶,抑制其活性可以使體內(nèi)AngI、Ⅱ的含量下降,引起血管舒張,血壓下降。早期的腎素抑制劑是一類肽類化合物,如依那克林、雷米克林,口服生物利用度不高。近年來(lái)研究者致力于開(kāi)發(fā)選擇性高、口服有效的非肽類腎素抑制劑如Aliskiren、A-74273和CI992等。Aliskiren作用點(diǎn)是減低血漿腎素活性，阻止腎素在血管緊張素Ⅱ合成中的作用，降壓效果比較肯定。目前ACEI和ARB及利尿劑等降壓藥均升高血漿腎素活性，只有Aliskiren使血漿腎素活性降低。研究證明第一個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的腎素抑制劑Aliskiren與利尿劑、ACEI、ARB同時(shí)給藥時(shí)能夠抵消后三者引起的腎素活性升高作用并呈現(xiàn)出顯著的協(xié)同降壓作用，Aliskiren單獨(dú)或與上述藥物聯(lián)合使用，具有良好的耐受性和顯著的抗高血壓作用。2008年公布的ALLAY研究是在8個(gè)國(guó)家77個(gè)中心進(jìn)行的，研究結(jié)果顯示直接腎素抑制劑Aliskiren降低左室肥厚與氯沙坦療效相似，Aliskiren單獨(dú)或與氯沙坦聯(lián)合使用，都有較好的耐受性，兩組不良事件發(fā)生率都較低，且兩組間無(wú)顯著性差異，單用或聯(lián)用沒(méi)有高血鉀癥或腎功能下降等不良反應(yīng)發(fā)生。Dr.Scott Solomon指出，其他近期有關(guān)的研究顯示，Aliskiren用于糖尿病可以降低蛋白尿，改善心衰患者心功能指標(biāo)。這些數(shù)據(jù)顯示在降壓之外，Aliskiren對(duì)于靶器官保護(hù)也有效。該藥近期也將在我國(guó)上市。第二代腎素抑制劑也正在研究中，Speedel藥廠研究一個(gè)腎素抑制劑SP600系列，該藥生物利用度大、半衰期長(zhǎng)、組織分布好，24小時(shí)降壓對(duì)動(dòng)物腎功能及存活率都有提高。
2 、高血壓疫苗
近年來(lái)人們正在探索中的高血壓疫苗是高血壓治療領(lǐng)域的重要發(fā)展方向之一。Bachmann等針對(duì)血管緊張素Ⅱ研發(fā)的治療性疫苗CYT006-AngQ6，在72例輕度至中度的高血壓患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、兩種劑量的CYT006-AngQ6序貫研究初步顯示，CYT006-AngQ6可誘導(dǎo)產(chǎn)生持久的抗體反應(yīng)，清除半衰期約為4個(gè)月，用300μgCYT006-AngQ6進(jìn)行治療可顯著降低日間動(dòng)態(tài)血壓，尤其顯著降低清晨血壓；且治療安全性、耐受性良好。還有血管緊張素的免疫治療疫苗PMD-3117正在研究中。2008美國(guó)高血壓年會(huì)上，Joel Neutel醫(yī)生對(duì)同時(shí)阻斷內(nèi)皮素和血管緊張素受體的雙重阻滯劑PS433540的階段性研究做了總結(jié),初步結(jié)果令人振奮，此藥不僅具有理想的降壓效果，而且具有良好的安全性和耐受性，且不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)，即使在高劑量（500mg）時(shí)也未出現(xiàn)類似既往報(bào)道的內(nèi)皮素受體拮抗劑導(dǎo)致的較多的水腫和肝損害。最近，還有一些高血壓治療方面新的探索，如ACE和肽鏈內(nèi)切酶雙重抑制劑AVE7688;內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶和中性肽鏈內(nèi)切酶雙重抑制劑Daglutril；選擇性內(nèi)皮素受體A阻滯劑Darusentan。此外，根據(jù)ACEI的降壓機(jī)制除了抑制AngⅡ生成外，還可通過(guò)抑制緩激肽降解，通過(guò)緩激肽促進(jìn)血管細(xì)胞釋放ON，因此有學(xué)者試圖把釋放ON的化學(xué)結(jié)構(gòu)基因與ACEI結(jié)合生成一種新的化合物。如改變依那普利的化學(xué)結(jié)構(gòu)，加入釋放ON基團(tuán)，形成新的強(qiáng)有力的擴(kuò)血管作用的NCX899等。
3、 針灸治療高血壓
很多人認(rèn)為中國(guó)古代醫(yī)學(xué)發(fā)明的針灸能有效治療高血壓。最近針對(duì)這一想法進(jìn)行了一系列的試驗(yàn)。在針灸治療高血壓試驗(yàn)的隨機(jī)雙盲平行對(duì)比前瞻性研究中，把192位停藥三周的高血壓病人分成每周治療兩次的正常針灸組和有創(chuàng)假針灸組進(jìn)行6周對(duì)比。研究發(fā)現(xiàn)正常針灸組與假針灸組對(duì)比沒(méi)有明顯改善。另一份研究對(duì)160位接受或沒(méi)接受降壓治療的1～2級(jí)高血壓患者進(jìn)行單盲隨機(jī)對(duì)比試驗(yàn)。受試者在6周里分別接受正常降壓針灸治療或假針灸治療22次。研究中用動(dòng)態(tài)血壓計(jì)記錄下血壓的變化。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)6周治療后正常針灸組的動(dòng)態(tài)收縮壓比假針灸組明顯降低6mm
Hg。然而，血壓在接下來(lái)的12周內(nèi)恢復(fù)到原來(lái)水平。由此而知，針灸能起到一定的降壓效果，但不是對(duì)于所有病人都能起效而且療效維持時(shí)間不長(zhǎng)，因此必須連續(xù)治療（每周2～3次）。針灸對(duì)于一些長(zhǎng)期服藥的病人來(lái)說(shuō)是很好的選擇，但長(zhǎng)期的效果是未知的，仍有待進(jìn)一步觀察。而且接受針灸后如疾病復(fù)發(fā)治療相當(dāng)耗資和耗時(shí)。
4 、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激活劑
激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶可增加靶器官的環(huán)鳥苷酸水平，從而起到擴(kuò)張血管和抗增殖的效應(yīng)，這種效應(yīng)為治療高血壓的新藥開(kāi)發(fā)提供了模板。最近一份報(bào)告指出BAY41-2272,一種新型的口服可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激活劑，可以使血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓小鼠的血壓降低，對(duì)心肌肥大有抑制作用。由此推測(cè)這種降壓藥不但可以減少大動(dòng)脈硬化，而且相對(duì)于肱動(dòng)脈壓來(lái)說(shuō)，對(duì)中心動(dòng)脈收縮壓的降壓效果更加明顯。對(duì)于這種降壓藥唯一潛在的問(wèn)題是激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶會(huì)對(duì)血小板聚集產(chǎn)生抑制作用，從而延長(zhǎng)了止血的時(shí)間。雖然這對(duì)于某些病人來(lái)說(shuō)是有利的，但在試驗(yàn)的第二和第三階段必須評(píng)估可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激活劑對(duì)出血并發(fā)癥的作用?？偟膩?lái)說(shuō)，這是一種新的治療方法，并且有可能成為患收縮性高血壓的老年患者和動(dòng)脈硬化的糖尿病患者的有效降壓藥。
血管壁：研究新靶點(diǎn)
1 、晚期糖基化交聯(lián)產(chǎn)物裂解劑
衰老和疾病引起的大動(dòng)脈硬化與脈壓變寬和肱動(dòng)脈收縮壓增加有相關(guān)性，同時(shí)也與中心動(dòng)脈壓相關(guān)。衰老會(huì)引起血管壁硬化的主要機(jī)制是晚期糖基化終產(chǎn)物在血管內(nèi)的積累。晚期糖基化終產(chǎn)物與血管壁膠原發(fā)生異常交聯(lián)，降低血管順應(yīng)性，從而加劇了動(dòng)脈硬化。同時(shí)晚期糖基化終產(chǎn)物會(huì)滅活一氧化氮，損害內(nèi)皮細(xì)胞功能，造成動(dòng)脈硬化。因此把晚期糖基化終產(chǎn)物作為研究靶點(diǎn)并減少其在血管壁內(nèi)的含量是非常必要的。晚期糖基化交聯(lián)產(chǎn)物裂解劑，如alagebrium chloride，可以改善老年動(dòng)物模型和老年收縮性高血壓病人的動(dòng)脈硬化。雖然臨床試驗(yàn)顯示alagebrium對(duì)收縮性高血壓的降壓效果不佳，但這并不影響它對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞功能，動(dòng)脈硬化，中心動(dòng)脈壓和血液動(dòng)力學(xué)的作用，而且這將會(huì)是研究的主要方向。最近一份報(bào)告也支持這一觀點(diǎn)。報(bào)告中對(duì)13位成年患者（平均年齡65歲）進(jìn)行臨床研究，這些患者口服alagebrium每日兩次，一共八周。研究顯示雖然肱動(dòng)脈壓輕微下降，但內(nèi)皮細(xì)胞功能（通過(guò)評(píng)估血流介導(dǎo)性舒張功能），中心動(dòng)脈壓和血液動(dòng)力變化得到了明顯改善。由于現(xiàn)今仍有不少人堅(jiān)持肱動(dòng)脈壓是評(píng)估降壓藥效的唯一標(biāo)準(zhǔn)，這種療法因?qū)Ω纳齐艅?dòng)脈壓效果不明顯而受到了質(zhì)疑。當(dāng)然，如果現(xiàn)在就放棄通過(guò)直接改善主動(dòng)脈功能來(lái)降低心血管危險(xiǎn)性還為時(shí)過(guò)早，并且會(huì)阻礙新降壓藥的開(kāi)發(fā)。
2 、馬凡氏綜合征——血管壁治療的成功案例
馬凡氏綜合征常合并退行性主動(dòng)脈瓣病變，是一種單基因常染色體顯性遺傳性結(jié)締組織病，微纖維蛋白-1（FBN1）基因突變是其致病原因。馬凡氏綜合征患者會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性的動(dòng)脈硬化、擴(kuò)張和破裂。最近研究指出可用β受體阻滯劑治療馬凡氏綜合征中出現(xiàn)的高血壓，因?yàn)?#946;受體阻滯劑可以降低主動(dòng)脈根△P/△T比值。然而這份研究是從對(duì)32位病人的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中得到的。最近一份研究指出腎素—血管緊張素系統(tǒng)對(duì)馬凡氏綜合征中血管壁病變的作用是通過(guò)包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β等機(jī)制來(lái)完成的。研究中假設(shè)微纖維蛋白-1在正常情況下可以抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β，但是當(dāng)發(fā)生基因突變時(shí)微纖維蛋白-1減少會(huì)激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β。在模仿馬凡氏綜合征制造的微纖維蛋白-1基因突變小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，ARB（氯沙坦）與β受體阻滯劑（普萘洛爾）相比更能防止主動(dòng)脈根擴(kuò)張——而且，氯沙坦組小鼠的主動(dòng)脈與野生對(duì)照組的沒(méi)有差別。在研究β受體阻滯劑治療的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步對(duì)馬凡氏綜合征病人進(jìn)行雙盲，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，經(jīng)24周后評(píng)估ACEI對(duì)主動(dòng)脈硬化和主動(dòng)脈根直徑的作用。研究發(fā)現(xiàn)ACEI不但可以減少主動(dòng)脈硬化和主動(dòng)脈根直徑，同時(shí)還能降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β活性。另有一項(xiàng)正在進(jìn)行的研究是針對(duì)馬凡氏綜合征的年輕患者進(jìn)行為期三年多的臨床試驗(yàn)，比較β受體阻滯劑（阿替洛爾）和ARB（氯沙坦）對(duì)主動(dòng)脈根部直徑的影響。無(wú)論試驗(yàn)結(jié)果如何，這些研究都很有價(jià)值，位于轉(zhuǎn)化科學(xué)研究的前列。
3 、 改善血壓控制的有效方法
除了單一藥物治療之外，最近研究指出可以研制含有低劑量多種降壓藥的復(fù)合藥丸治療高血壓。在為期四周的平行組設(shè)計(jì)試驗(yàn)中比較了含量是四種降壓藥（氨氯地平，阿替洛爾，芐氟噻嗪和卡托普利）正常劑量的四分之一的膠囊和單一治療中正常劑量的降壓藥的降壓效果。研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組中平均降壓19mm Hg, 而單一組的降壓范圍從6到11mmHg,聯(lián)合組的降壓效果更明顯。這次試驗(yàn)證實(shí)了聯(lián)合用藥可以增強(qiáng)降壓效果，減少異常的血壓反應(yīng)。目前仍需要長(zhǎng)期觀察聯(lián)合用藥的耐受性，并選出最佳的用藥組合。用單一的復(fù)合降壓藥丸去改善血壓的想法是實(shí)用且重要的。
另一種長(zhǎng)期控制血壓的有效方法是鼓勵(lì)病人持續(xù)接受治療！最近一份研究評(píng)估了全面藥物護(hù)理計(jì)劃對(duì)堅(jiān)持用藥和控制血壓及低密度脂蛋白膽固醇的影響。全面藥物護(hù)理計(jì)劃包括三部分：個(gè)人醫(yī)學(xué)教育，繼續(xù)接受藥物治療（隨身攜帶藥物輕便包裝）和定時(shí)到診所就診。與一般的護(hù)理相比，全面藥物護(hù)理計(jì)劃能有效的保證持久用藥和控制收縮壓。然而這種對(duì)用藥方式的干預(yù)需時(shí)較長(zhǎng)，因此要對(duì)這種干預(yù)進(jìn)行成本-效果分析。
4 、 他汀類藥物是否可以降低血壓
他汀類藥物可以有效降低高血壓病人患缺血性卒中和心臟病的危險(xiǎn)性。這就引起了人們的思考，他汀類藥物是否通過(guò)降低血壓來(lái)達(dá)到這些療效的呢？這個(gè)問(wèn)題在一個(gè)全面的薈萃分析中找到了答案。分析中對(duì)接受他汀藥物治療的828位病人進(jìn)行20次臨床試驗(yàn)，記錄下血壓的變化，試驗(yàn)中仍保留同步降壓治療（如有接受治療者）。試驗(yàn)顯示，他汀類藥物能在一定程度上減低收縮壓（-1.9mmHg），但對(duì)舒張壓的作用不明顯（-0.9mm Hg）。他汀類藥物對(duì)基礎(chǔ)血壓升高的患者作用最明顯。血壓對(duì)他汀類藥物的反應(yīng)不受年齡，血清膽固醇水平和試驗(yàn)時(shí)間影響。
動(dòng)脈功能評(píng)估將會(huì)指出是否他汀類藥物對(duì)中心動(dòng)脈壓的降壓效果比對(duì)肱動(dòng)脈的效果更好。
高血壓治療指南
隨著眾多臨床研究結(jié)果的發(fā)表,高血壓相關(guān)指南也根據(jù)循證研究結(jié)果不斷推陳出新,為臨床實(shí)踐提供了更好的指導(dǎo)。2008年4月美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（AHA）首先在網(wǎng)上隨后在《Hypertension》雜志上發(fā)表了《頑固性高血壓診療科學(xué)聲明》。該聲明認(rèn)為雖然確切患病率尚不清楚，但臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示頑固性高血壓并不少見(jiàn)，約占參與臨床研究的高血壓患者的20%～30%。頑固性高血壓的診療已成為臨床醫(yī)生所面臨的一個(gè)常見(jiàn)和重要的問(wèn)題。該聲明指出：非藥物治療包括減輕體重、限鹽、減少酒精攝入、增加體育鍛煉、高纖維低脂飲食等；繼發(fā)性高血壓治療雖然相關(guān)臨床研究結(jié)果不一致,但持續(xù)氣道正壓通氣通過(guò)治療阻塞性睡眠呼吸暫停,可能改善患者的血壓控制情況,對(duì)于重度睡眠呼吸暫停和已接受降壓治療的患者作用尤為突出。在絕大多數(shù)情況下血管成形術(shù)可改善腎動(dòng)脈纖維肌性狹窄所致高血壓,但治療后再狹窄發(fā)生率較高(20%)；藥物治療建議頑固性高血壓患者接受有效的多藥聯(lián)合治療,但患者治療依從性會(huì)隨藥物數(shù)量、治療劑量及費(fèi)用的增加而下降。因此,應(yīng)盡可能簡(jiǎn)化方案,采用每天1次的長(zhǎng)效復(fù)合制劑為佳。動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)研究提示,睡前服用至少1種降壓藥物可使24小時(shí)血壓水平得到較好控制,并可降低夜間收縮壓及舒張壓。2008年7月美國(guó)心臟學(xué)會(huì)/心血管疾病預(yù)防護(hù)士學(xué)會(huì)/美國(guó)高血壓學(xué)會(huì)(AHA/ASH/PCNA)在《Hypertension》雜志上發(fā)表了《呼吁積極應(yīng)用HBPM的科學(xué)聲明》。該聲明指出：應(yīng)用示波法血壓計(jì)(多為電子血壓計(jì))進(jìn)行家庭血壓監(jiān)測(cè)(HBPM)是一項(xiàng)準(zhǔn)確、可行、簡(jiǎn)便、價(jià)廉的方法；HBPM可避免傳統(tǒng)醫(yī)院診室血壓測(cè)量的不足之處,可降低白大衣高血壓發(fā)生率,可重復(fù)性比診室血壓好,與靶器官損害相關(guān)性更強(qiáng),對(duì)心血管危險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于診室血壓；對(duì)于高血壓前期患者,HBPM有助于發(fā)現(xiàn)隱蔽性高血壓。老年人血壓波動(dòng)及白大衣效應(yīng)更明顯,因此可從HBPM中獲益；推薦應(yīng)用HBPM評(píng)估任何類型降壓治療的療效,此方法有利于提高患者的治療依從性。2008年9月美國(guó)高血壓學(xué)會(huì)（ASH）在《J Clin Hypertens》雜志上發(fā)表了《糖尿病患者降壓治療意見(jiàn)書》。該意見(jiàn)書認(rèn)為：糖尿病患者降壓治療目標(biāo)應(yīng)<130/80mmHg；對(duì)于伴有高血壓的糖尿病患者,除降糖與降壓治療外,還應(yīng)全面控制各種心血管危險(xiǎn)因素,包括改善生活方式與降脂治療；糖尿病患者降壓治療應(yīng)選擇對(duì)糖代謝無(wú)不良影響的ACEI或ARB。但對(duì)于收縮壓超過(guò)目標(biāo)值20mmHg以上者,單用ACEI或ARB常不能使血壓達(dá)標(biāo),故起始治療通常需要聯(lián)合應(yīng)用CCB或噻嗪類利尿劑；若患者血壓仍未達(dá)標(biāo),可考慮應(yīng)用其他降壓藥物(如β受體阻滯劑或醛固酮受體拮抗劑),血壓仍不能達(dá)標(biāo)者應(yīng)轉(zhuǎn)診至高血壓專門治療機(jī)構(gòu)。
