胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms,GEP-NENs）起源于胃腸道及胰腺的肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，是一種少見的惡性腫瘤，表達或不表達神經(jīng)內(nèi)分泌標志物和產(chǎn)生多肽激素，臨床表現(xiàn)常呈多樣性，過去曾被稱作類癌。近年來流行病學數(shù)據(jù)顯示，GEP-NENs的發(fā)病率明顯上升，據(jù)統(tǒng)計GEP-NENs發(fā)病率約為每年每10萬人中有3例發(fā)病，這與疾病檢查手段不斷豐富和對疾病認識不斷更新有關(guān)。GEP-NENs中以胰腺發(fā)病率最高，其次為闌尾、直腸、小腸、胃、食管和膽囊。
臨床表現(xiàn)及分類
2017年WHO根據(jù)病變有絲分裂計數(shù)、Ki-67標記指數(shù)以及是否存在壞死，將GEP-NENs分為G1、G2及G3。同時，通過TNM分期對腫瘤累及范圍和對周圍血管的侵襲性進行補充。
依據(jù)GEP-NENs是否具有內(nèi)分泌相關(guān)癥狀，將其分為功能性和非功能性GEP-NENs。非功能性GEP-NENs約占82%～85%，臨床上并不表現(xiàn)出特定的癥狀，初診原因通常是腫瘤壓迫、轉(zhuǎn)移或侵犯鄰近組織臟器而出現(xiàn)臨床癥狀；功能性GEP-NENs約占15%～18%，最常見的為胰島素瘤及胃泌素瘤，通常分別以低血糖、消化性潰瘍、腹瀉等臨床癥狀就診，因而初診時病灶較小。嗜鉻粒蛋白A（chromograninA，CgA）在正常神經(jīng)內(nèi)分泌細胞和GEP-NENs的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞分泌顆粒中表達，在診斷GEP-NENs中具有較高的敏感度（約為94%）。由于約80%的GEP-NENs為非功能性，這使得GEP-NENs的診斷更加困難，因此，術(shù)前診斷、分級、分類非常重要。GEP-NENs的轉(zhuǎn)移和侵襲能力取決于其病理亞型和特征，如分化程度、ki67指數(shù)、有絲分裂率及是否存在壞死。
影像學檢查概述及進展
GEP-NENs具有較高的異質(zhì)性，使其臨床表現(xiàn)及預(yù)后差異較大。影像學檢查能夠整體觀察腫瘤解剖、鄰近侵犯范圍及遠處轉(zhuǎn)移情況，對GEP-NENs的診治及預(yù)后評估具有重要作用，因此，熟悉GEP-NENs的影像學研究進展能夠為GEP-NENs的診療及預(yù)后評估提供重要依據(jù)。目前GEP-NENs的主要影像學檢查方法包括MSCT、MRI、生長抑素受體顯像（somatostatin-receptor scintigraphy,SSRS）、正電子發(fā)射型計算機斷層顯像-CT（positron emissiontomography-CT，PET-CT）和超聲檢查（ultrasound,US）。
1.MSCT
由于MSCT掃描速度快，組織對比度良好，是GEP-NENs首選的檢查方法，可明確病灶的位置、范圍及對周圍組織和臟器的侵犯及遠處轉(zhuǎn)移情況，對腫瘤分期和確定診療計劃具有重要作用。GEP-NENs及其轉(zhuǎn)移灶通常表現(xiàn)為富血供，靜脈團注對比劑后，腫瘤通常于動脈晚期呈明顯強化，但也有部分病灶呈低血供轉(zhuǎn)移，在靜脈期顯示清晰。一般來說，通過增強CT檢查大多數(shù)十二指腸-胰腺病變可被檢出，然而小的胰島素瘤和十二指腸胃泌素瘤常難以在CT上被發(fā)現(xiàn)。最近有研究證實，動脈期強化程度與腫瘤的分級呈負相關(guān)，在低分化的腫瘤中強化程度較低。
近來相關(guān)研究提示胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的CT表現(xiàn)為腫瘤體積較大(>4.0cm)、透壁生長浸潤、腫瘤同時累及腔內(nèi)和腔外、囊性改變或壞死、潰瘍、腸系膜脂肪浸潤、淋巴結(jié)增大等征象時，提示病變惡性程度更高。另有學者研究了CT表現(xiàn)與胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine neuroendocrineneoplasms,pNENs）的腫瘤特征與遺傳信息之間的關(guān)系，結(jié)果提示以下CT特征與端粒選擇性延長（alternative lengthening of telomeres,ALT）的表型顯著相關(guān)：腫瘤分葉狀或不規(guī)則、腫瘤壞死、血管浸潤、胰管擴張、肝轉(zhuǎn)移；而胰管擴張、肝轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑≥3cm是ALT表型的強預(yù)測因子。ALT陽性pNENs患者的5年無病生存和10年疾病特異性生存期較ALT陰性者更短。上述結(jié)果表明CT征象可提示GEP-NENs的惡性程度與預(yù)測預(yù)后，但CT對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移檢測的敏感度較低，僅為60%～70%，這有待于其他檢查方式的補充。CT對于檢測原發(fā)性小腸腫瘤也很有挑戰(zhàn)性：CT能有效地檢測到淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移，但有研究顯示在多達30%的病例中，CT無法發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶。但由于腫瘤常伴有明顯的周圍組織纖維化(纖溶性反應(yīng))，在CT檢查中發(fā)現(xiàn)局部纖維化和腸系膜回縮征象，可能是原發(fā)腫瘤定位的間接標志或有力提示。如果小腸原發(fā)腫瘤未被發(fā)現(xiàn)，最終可考慮使用膠囊內(nèi)鏡進行補充檢查，但此方法尚未進行常規(guī)應(yīng)用，因為功能成像在大多數(shù)情況下都能有效地檢測原發(fā)腫瘤。如果使用膠囊內(nèi)窺鏡，必須仔細考慮小腸梗阻的潛在手術(shù)風險。
雙能CT（dual-energy computed tomography,DECT)作為第一代雙源CT于2006年推出，可以通過使用兩種不同的X射線能譜來提高組織的檢出。DECT不僅可提供組織器官的解剖結(jié)構(gòu)信息，還可獲得虛擬平掃、單能量、碘基物質(zhì)圖及線性或非線性融合圖像，為疾病的診斷提供新的方向。單能量成像可以獲得更好的圖像質(zhì)量、信噪比及對比噪聲比，碘基物質(zhì)圖通過定量碘濃度可準確地反映病變組織對碘對比劑的攝取，提供病變血供情況信息。能譜曲線通過曲線斜率來定量評估人體內(nèi)不同化學成分的組織。此外，還可利用有效原子序數(shù)進行物質(zhì)檢測及鑒別。相關(guān)研究對雙能CT在胰腺病變的檢出進行了分析，在55keV時胰腺病變平均信噪比明顯高于常規(guī)圖像（P=0.0002)，在進行臨床診斷時能提供更好的客觀圖像質(zhì)量。有學者研究了NENs肝轉(zhuǎn)移與非肝硬化HCC的DECT表現(xiàn)，提示碘的攝取差異在兩者鑒別診斷中具有一定價值，可為臨床診斷提供參考。以上研究表明，DECT的應(yīng)用可以提高病灶檢出率，同時降低X線輻射，同時也為DECT在GEP-NENs的研究帶來啟示，相信DECT能在未來診療工作中提供更多信息
2.MRI
典型的GEP-NENs通常表現(xiàn)為T1WI低信號，T2WI高信號，其增強方式與增強CT相仿。MRI以前主要作為CT的補充檢查，MRI可檢出CT難以發(fā)現(xiàn)的病變或發(fā)現(xiàn)更多轉(zhuǎn)移病灶。盡管相關(guān)指南中推薦通過三期增強CT掃描來評估肝轉(zhuǎn)移病灶，有研究表明，MRI對檢出較小的肝轉(zhuǎn)移病灶更加敏感，在一項64例患者的研究中發(fā)現(xiàn)，MRI檢測到的肝轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量顯著高于CT (P=0.02)和生長抑素受體顯像(P<0.0001)，釓塞酸增強MRI可優(yōu)化亞厘米級肝轉(zhuǎn)移的檢測，同時，聯(lián)合擴散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging,DWI）對病灶進行檢測，其檢出率高于單獨使用MRI序列。
近年來有研究總結(jié)了MRI特征與pNENs侵襲性的關(guān)系，病變＞2cm、T2WI呈等或低信號、胰管擴張及DWI擴散受限提示pNENs具有高侵襲性。對部分胰腺病變，有時可附加磁共振胰膽管成像（Magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）檢查，可更好地評估區(qū)域解剖、腫瘤與胰管、主膽管的關(guān)系，有助于手術(shù)方式的選擇。肝膽特異性MRI對比劑的應(yīng)用可以提高肝臟轉(zhuǎn)移瘤的檢出率。一項針對101個NENs肝轉(zhuǎn)移病灶的研究表明，肝膽特異期可以提供更好的病變/肝實質(zhì)信噪比，更好地顯示病灶，肝膽特異期對肝轉(zhuǎn)移瘤病灶的診斷敏感度達99%，高于CT和PET檢查。
近年來DWI在腫瘤檢測中的應(yīng)用受到廣泛關(guān)注。Assignies等研究表明，DWI診斷NENs肝轉(zhuǎn)移病灶較T2WI及動態(tài)釓增強成像更敏感（敏感度可達71.0%～71.6%，特異度可達88.9%~100%）。另外有學者在一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)與核素成像相比，全身DWI-MRI對NENs分期有更高的準確度（分別為0.91和0.86）。將DWI加入常規(guī)MRI及全身MRI檢查中，均發(fā)現(xiàn)其可以顯示更多的轉(zhuǎn)移灶，并導致超過15%的患者治療策略的改變。相關(guān)研究表明，ADC值與腫瘤病理分級之間存在相關(guān)性，惡性程度低的病灶其ADC值高于惡性程度高的病灶（平均ADC值分別為1.48×10-3mm2/s 和1.04×10-3mm2/s）。另有學者證實了這一觀點，并提出以ADC值0.95×10-3mm2/s為臨界值，鑒別診斷胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）與胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（G1/G2）的敏感度為72.3%，特異度為91.6%。
盡管現(xiàn)在最常用的診斷與隨訪方式仍是三期增強CT檢查，但MRI因其較高的組織分辨能力在診斷肝轉(zhuǎn)移灶方面具有獨特優(yōu)勢，同時對病變術(shù)前分級診斷亦有一定作用。相信隨著MRI技術(shù)的不斷發(fā)展，未來在GEP-NENs上的應(yīng)用將會越來越廣泛。
3.超聲檢查
因腸氣干擾，超聲主要用于檢查較固定的實質(zhì)臟器，如胰腺、肝臟，且超聲檢查具有一定的檢查者依賴性，對超聲醫(yī)生的臨床能力有很高要求。在6項包括153例患者的腹部超聲研究中，超聲對pNENs病灶的檢出率僅為39%（17%～79%）。超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）是一種新型的超聲檢查方式，其使用的超聲對比劑可以提高病變與臟器背景的對比度，從而提高病灶的檢出率及診斷符合率、敏感度及特異度。CEUS還可明確病灶實性區(qū)域，提高病灶穿刺活檢的有效率。相關(guān)研究對48例疑伴有肝轉(zhuǎn)移的NENs患者行CEUS檢查，其對病灶的診斷敏感度大大提高（達82%）。
經(jīng)內(nèi)鏡超聲（endoscopic ultrasongraphy,EUS）是診斷pNENs最敏感的方法，且EUS 結(jié)合了腔鏡和超聲，可鑒別病變是否為胃腸道壁內(nèi)病變或壁外壓迫性病變，此外EUS還可判斷腫瘤與胰導管及鄰近血管的關(guān)系，可用于評估手術(shù)的可行性及確定手術(shù)方式。同時EUS可行黏膜病變內(nèi)鏡下活檢，對于GEP-NENs 術(shù)前分期有重大意義。在針對149例pNENs患者的3項研究中，EUS檢出pNENs的敏感度為86%（82%～93%），特異度為92%（86%~95%）。通常情況下，當懷疑患者為胃泌素瘤或胰島素瘤而其他檢查未能發(fā)現(xiàn)腫瘤時，應(yīng)當采用EUS仔細觀察胰腺和十二指腸。Pais等對比了EUS、常規(guī)超聲、CT對pNENs的術(shù)前識別效果，結(jié)果顯示經(jīng)驗豐富的超聲醫(yī)師操作EUS對腫瘤的定位敏感性最高，因此，盡管EUS相對CT、US來說為侵襲性檢查，仍建議GEP-NENs患者（包括已行其他方式檢查出病灶的患者）行EUS檢查。近年來有學者將超聲彈性技術(shù)應(yīng)用于EUS檢查中，其對病灶惡性程度的判斷有一定幫助。術(shù)中超聲（intraoperative ultrasound，IOUS）是一種敏感的檢測GEP-NENs的方法，僅考慮胰島素瘤時IOUS的平均檢出率為92%，高于EUS（86％）；但因IOUS檢查時間過長，且術(shù)中檢查損傷性較大，目前應(yīng)用尚不多。
US具有檢查者依賴性，因而優(yōu)化檢查技術(shù)至關(guān)重要。通過CEUS檢查，可清晰顯示常規(guī)超聲上未顯示或顯示模糊的病灶，并提高穿刺活檢的有效率。當臨床考慮需進行經(jīng)皮肝轉(zhuǎn)移瘤射頻消融術(shù)時，推薦術(shù)前進行CEUS檢查。然而，CEUS不能評估整個肝臟情況，故需其他檢查方式如CT或MRI進行補充。EUS及IOUS為侵入性檢查方法，應(yīng)視患者情況決定是否采用。
4.核素成像
近年來核素成像發(fā)展迅速，本文主要介紹生長抑素受體類似物顯像（somatostatin-receptor scintigraphy,SSRS）、18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT、18F-二羥苯丙氨酸（dihydroxyphenylalanine，DOPA）PET/CT及5-羥色胺酸（5-hydroxytryptophan，5-HTP）PET/CT。生長抑素受體顯像:生長抑素受體(somatostatin-receptor,SSTR)廣泛分布于人體神經(jīng)內(nèi)分泌組織和其他一些臟器中，包括腎上腺、胰腺和前列腺等。生長抑素受體在很多腫瘤中都有表達，在NENs表達的類型為原始類型，這也成為了其分子成像的基礎(chǔ)。SSRS就是將放射性核素標記的生長抑素類似物引入體內(nèi)，與腫瘤的SSTR特異結(jié)合而使腫瘤成像，SSRS被認為是GEP-NENs診斷和分期的金標準。
目前，臨床常用的SSTR靶向藥物包括Gallium-68 DOTA-Tyr3-octreotatate (68Ga-DOTATATE)、Gallium-68 DOTA NaI3-octreotide (68Ga-DOTANOC) 和gallium-68 DOTA-TyI3-octreotide (68Ga-DOTATOC)，統(tǒng)稱為68Ga-DOTA相關(guān)肽，這些放射藥物在SSTR陽性表達腫瘤的成像中檢出率差異微小，它們的差異僅在于對受體亞型的親和力不同。
68Ga-DOTA相關(guān)肽PET/CT在檢測GEP-NENs中具有相當高的敏感度和特異度，Geijer等發(fā)現(xiàn)，68Ga-DOTATATE檢測GEP-NENs的敏感度和特異度分別為0.93 (95% CI：0.91～0.94)和0.96 (95% CI：0.95～0.98)，其ROC曲線下面積為0.976。尤其在對原發(fā)灶不明患者的診斷中，68Ga-DATA相關(guān)肽PET/CT更具優(yōu)勢。相關(guān)研究對38例不明原發(fā)灶的NENs患者進行68Ga-DOTATATE PET/CT檢查，與增強CT相比，Ga-DOTA-TATE PET/CT對原發(fā)性腫瘤檢測的敏感度提高了50%，準確度提高了30%。因此，推薦68Ga-DATA相關(guān)肽PET/CT用于所有原發(fā)灶未知NENs患者的診斷。有研究表明，在疾病治療前進行68Ga DOTATATE PET/CT檢查具有很高的價值，可以改變約75%NENs患者的治療方案。
PET/MRI在臨床診斷中具有一定優(yōu)勢，可以提供更多病變信息。一項納入28例高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(G1、G2)患者的研究中，評估了PET/MRI與PET/CT對遠處轉(zhuǎn)移的診斷效果，提示PET/MRI可以檢測出更多的肝轉(zhuǎn)移病灶，具有較高的敏感度。
SSTR PET/CT的缺陷在于對胰頭和胰腺勾突生理性攝取的誤診，或?qū)⒏逼?、胰腺?nèi)異位脾或脾臟病變誤認為是NENs轉(zhuǎn)移，以及將炎癥性疾病(如炎性淋巴結(jié)或骨關(guān)節(jié)炎)的輕至中度攝取誤認為轉(zhuǎn)移瘤；結(jié)合PET/CT或PET/MRI有助于提供更多解剖信息。
18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT：18F-FDG PET/CT 是一種可以顯示組織葡萄糖代謝活性的分子成像技術(shù)。葡萄糖代謝增高提示腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移傾向，可以反映腫瘤惡性程度，因此，18F-FDG PET/CT被認為是G3和一些增殖率高、進展較快的低級別NETs的首選示蹤劑。由于放射性物質(zhì)攝取程度隨腫瘤分化程度而變化，約70%低級別GEP-NENs表達SSTR，在68Ga-DOTATATE PET/CT掃描中呈陽性，但18F FDG PET/CT攝取較低，而高級別GEP-NENs則與之相反，聯(lián)合使用18F-FDG PET/CT和68Ga-DOTATATE PET/CT成像，對于明確GEP-NENs的診斷和分期具有重要的臨床意義。18F-二羥苯丙氨酸（dihydroxyphenylalanine，DOPA）PET/CT及5-羥色胺酸（5-hydroxytryptophan，5-HTP）PET/CT：神經(jīng)內(nèi)分泌細胞具有胺前體攝取和脫羧作用，DOPA為胺前體，放射性標記的DOPA被攝取并儲存于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中使其顯像。18F-DOPA PET/CT對高級別GEP-NENs的診斷敏感度較低(為25%)，對低級別回腸NENs的診斷敏感度更高（為50%）。
5-HTP是5-羥色胺的前體，5-羥色胺為NENs分泌的腫瘤標志物， 因此5-HTP可用于GEP-NENs的檢測。相關(guān)研究顯示5-HTP PET/CT診斷胰島細胞瘤的敏感度為100%，表明其在胰島素瘤的診斷中具有較高的應(yīng)用價值。
影像學與NENs的療效評估與預(yù)后預(yù)測
最常用于GEP-NENs療效評估的檢查方式為增強CT。一項采用CT評估長效奧曲肽治療晚期GEP-NENs患者療效的研究結(jié)果表明，腫瘤長徑縮小10%是對長效奧曲肽治療反應(yīng)的最佳早期預(yù)后預(yù)測指標。另外，隨著影像學技術(shù)的發(fā)展，越來越多的學者試圖通過評估腫瘤大小以外的其他參數(shù)，以便更早更精確地評估昂貴治療方法的療效，如在使用腫瘤血管生成抑制劑舒尼替尼(sunitinib malate)治療中晚期GEP-NENs時，腫瘤密度較徑線會有更為顯著的變化，結(jié)合了腫瘤大小和密度變化的Choi標準顯示出優(yōu)于RECIST的評估效能，此外，還有研究提示ADC值可作為評估NENs肝轉(zhuǎn)移放療療效的影像學指標。
對于超聲在療效評估中的作用，有研究針對CEUS在pNENs治療后隨訪中的作用進行分析，結(jié)果表明在使用生長抑素受體抑制劑治療后，CEUS從基線的高血管性均勻增強向低血管性/高血管性不均勻增強轉(zhuǎn)變，并且與CT影像表現(xiàn)存在顯著的相關(guān)性。
幾組研究均表明，治療前68Ga-dota肽的PET/CT攝取可以預(yù)測放射性核素療法(peptide receptor radionuclide therapy，PRRT)的療效。Ezziddin等對21例使用177Lu-DOTATATE治療患者的61個病灶進行了評估，提示68Ga-DOTATOC最大標準化攝取值(maximal standard uptake value,SUVmax)或平均標準化攝取值(mean standard uptake value,SUVmean)與第一個治療周期腫瘤吸收劑量之間存在顯著相關(guān)性。Kratochwil等的研究結(jié)果提示在PRRT (90Y-DOTATOC或177Lu-DOTATATE)治療前，68Ga-dota肽在PET/CT上SUVmax高于16.4是預(yù)測NENs肝轉(zhuǎn)移瘤穩(wěn)定或縮小的敏感指標，治療前進行68Ga-dota肽的PET/CT檢測，對NENs的療效預(yù)測具有一定作用。 增強CT 和MRI是目前最廣泛用于GEP-NENs的檢查手段，在腫瘤診斷、分期及預(yù)測病理分級、評估療效中具有重要價值。MRI在檢測GEP-NENs肝、骨、腦及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中具有更高的敏感性及特異性，而對于肺轉(zhuǎn)移則需參考CT或功能成像。全身MRI檢查可以更為全面、敏感地發(fā)現(xiàn)GEP-NENs轉(zhuǎn)移病灶，但其檢查時間較長，需要參考患者具體情況決定是否使用。US（包括CEUS）能夠較好地顯示實質(zhì)性臟器，推薦在行細針穿刺活檢前采用CEUS檢查以提高腫瘤的活檢成功率與準確率，EUS及IOUS在檢測胰島細胞瘤時有較高的敏感度。各種核素成像方式近年來發(fā)展迅速，尤其表現(xiàn)在對生長抑素受體顯像的研究上，臨床實踐證明聯(lián)合應(yīng)用18F-FDG、68Ga-DOTATATE PET/CT雙掃描具有重要的臨床意義，可以避免轉(zhuǎn)移灶的漏診，同時評估病變惡性程度。綜上所述，不同的影像學檢查方法具有各自優(yōu)勢，合理地選擇不同的檢查方式能夠為GEP-NENs患者提供更有價值的診療評估及預(yù)后預(yù)測信息。
文章來源：王楊迪, 宋晨宇, 石思雅，等.胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的影像學研究進展[J].放射學實踐,2020,35(9):1190-1195.
DOI：10.13609/j.cnki.1000-0313.2020.09.023
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