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盡管長期應(yīng)用ACEI導(dǎo)致肺癌的研究還需要更多的前瞻性研究證據(jù)支持，但從目前看來，選擇更加安全的藥物，如ARB類藥物可能更加明智。

2018年歐洲高血壓指南建議大多數(shù)高血壓患者優(yōu)選血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）聯(lián)合鈣通道阻滯劑（CCB）或利尿劑治療。但有生物學(xué)證據(jù)顯示，ACEI可能通過肺中緩激肽和P物質(zhì)的積累增加肺癌的風(fēng)險(xiǎn)，然而目前的相關(guān)研究大多樣本量小、隨訪時(shí)間短，不具備廣泛的參考意義。

為了明確兩者的關(guān)聯(lián)性，加拿大麥吉爾大學(xué)Laurent Azoulay教授的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)1995~2015年英國臨床實(shí)踐研究數(shù)據(jù)鏈中的99.2萬高血壓患者進(jìn)行了分析，結(jié)果到底如何呢？跟小編一起來看看吧~

研究介紹

研究對(duì)象為年齡≥18歲、既往無癌癥病史（非黑色素瘤皮膚癌除外）的高血壓患者，在1995年1月1日-2015年12月31日期間增加或更換新的降壓藥物。研究者根據(jù)藥物種類，將研究對(duì)象分為ACEI組、ARB組（包括ACEI不耐受改用ARB的患者）和其他藥物組，以ARB組為參照組，以最小化潛在的混雜因素。至2016年底，平均隨訪6.4年（中位時(shí)間4.7年），研究者確診了7952例患肺癌，肺癌年發(fā)病率為1.3‰。

圖1：研究隊(duì)列構(gòu)建流程圖

從基線數(shù)據(jù)來看，與ARB組相比，ACEI組的參與者男性居多（63.9% vs. 59.8%）、肥胖比例更高（32.3% vs. 29.5%）、吸煙（正在吸煙：20.0% vs. 17.5%，既往吸煙：28.2% vs.24.4%）且多合并酒精相關(guān)疾病（8.7% vs. 6.8%）。此外，ACEI組的參與者高血壓治療時(shí)間更短，同時(shí)服用他汀類藥物或其他處方藥比例更高。

表1：不同分組的基線數(shù)據(jù)

為此，研究者采用了cox比例回歸風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)基線的混雜因素進(jìn)行了調(diào)整，除上述因素外還包括年齡、性別、入組時(shí)間、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、肺部疾病（包括肺炎、結(jié)核病及慢性阻塞性肺?。┮约肮膊∏闆r（以特定類藥物處方數(shù)量評(píng)估）。

研究結(jié)果：ACEI組肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加14%

主要結(jié)果顯示，與ARB組相比，ACEI組參與者肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加14%（年發(fā)病率：1.6‰ vs 1.2‰；HR：1.14，95% CI：1.01-1.29）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用ACEI類藥物時(shí)間越長，肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。短期服用ACEI（≤5年）肺癌風(fēng)險(xiǎn)未發(fā)現(xiàn)顯著增加（HR：1.10，95% CI：0.96-1.25）；應(yīng)用超過5年的人群（5.1-10年），肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加了22%（HR：1.22，95% CI：1.06-1.40）；應(yīng)用超過10年的人群（＞10年），肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加了31%（HR：1.31，95% CI：1.08-1.59）。

表2：ACEI和肺癌的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)

此外，研究者比較了ACEI組與噻嗪類利尿劑組參與者的肺癌風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果顯示，與噻嗪類利尿劑組相比，ACEI組的參與者肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加6%（HR：1.06，95% CI：1.00-1.13）且隨著隨訪時(shí)間的延長而增加（應(yīng)用ACEI超過10年，HR=1.23，95% CI：1.04-1.44）。

討論：相比于ACEI，ARB安全性更高

這項(xiàng)研究納入了近百萬的高血壓人群、追蹤10年的隨訪結(jié)果、數(shù)據(jù)完整，研究者發(fā)現(xiàn)與服用ARB的患者相比，服用ACEI的患者肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加14%。研究者指出，盡管觀察到的ACEI與肺癌的關(guān)聯(lián)程度很小，但相對(duì)較小的影響也可能轉(zhuǎn)化為具有肺癌風(fēng)險(xiǎn)的大量患者。

ACEI、ARB作為高血壓治療的一線藥物，兩者的臨床療效均得到大量研究支持，被國內(nèi)外指南一致推薦。但相比于ACEI，ARB不增加體內(nèi)緩激肽和P物質(zhì)的濃度，即不增加肺癌風(fēng)險(xiǎn)；在有效降壓的同時(shí)兼具靶器官保護(hù)作用，可防止或逆轉(zhuǎn)高血壓患者心血管及腎臟等損害；且副作用較小，不引起干咳，是長期、安全、有效控制血壓的優(yōu)先選擇。

因而，對(duì)于擔(dān)心ACEI致癌風(fēng)險(xiǎn)的高血壓患者，可以考慮ARB類藥物作為降壓治療的優(yōu)選方案之一，但必須遵循醫(yī)囑，不可自行停藥或調(diào)整用藥，以免造成病情變化。

專家點(diǎn)評(píng)

李蕾 北京大學(xué)第三醫(yī)院

客觀看待ACEI致癌，選擇更安全的降壓藥

本研究從近100萬高血壓患者，長達(dá)6.4年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，與服用ARB相比，服用ACEI的患者肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加了14%；且風(fēng)險(xiǎn)與用藥年限正相關(guān)。但這只是流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)，能否直接應(yīng)用于臨床尚待商榷，我們必須客觀看待。

首先，在肺癌患病風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)相關(guān)因素方面，ACEI組患者的基線水平明顯高于ARB組。其次，隨著空氣污染的加重、人們生活方式的改變，肺癌發(fā)病率日漸升高。這可能解釋了肺癌風(fēng)險(xiǎn)為何與用藥年限正相關(guān)。

然而，相比于ACEI，ARB耐受性好、安全性更高、患者依從性更高，大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，ARB能夠有效降低有心血管病史（冠心病、腦卒中、外周動(dòng)脈疾?。┗颊咧饕涣夹哪X血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于擔(dān)心服用ACEI藥物致癌風(fēng)險(xiǎn)的患者，可選擇在咨詢醫(yī)生后更換為ARB類藥物。

該研究對(duì)ACEI的安全性方面進(jìn)行了一些探討，結(jié)果表明ACEI可能導(dǎo)致肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加，但需要指出的是，該研究中有三點(diǎn)值得質(zhì)疑：

1. 本研究為回顧性研究，因果關(guān)系論證能力不強(qiáng)，準(zhǔn)確性有限；

2. ACEI與ARB對(duì)比的結(jié)果并不能直接推論為ACEI對(duì)肺癌風(fēng)險(xiǎn)的絕對(duì)影響；

3. 本研究中觀察到的ACEI相關(guān)性肺癌患者數(shù)量有限，是否與ACEI以外因素有關(guān)仍需進(jìn)一步研究。

值得注意的是，對(duì)于心血管疾病患者，降低心血管事件和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)才是首要的治療目標(biāo)。ACEI和ARB類降壓藥物在降低高血壓患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)方面的獲益證據(jù)確鑿，我國新版高血壓防治指南推薦，對(duì)于伴左心室肥厚、心力衰竭、糖尿病腎病、冠心病、代謝綜合征、微量白蛋白尿/蛋白尿患者以及不耐受ACEI的高血壓患者，ARB是優(yōu)選藥物。

相比于ACEI，目前未有證據(jù)表明ARB會(huì)導(dǎo)致癌癥風(fēng)險(xiǎn)，且大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明ARB在安全有效降壓的同時(shí)可防止高血壓患者心血管及腎臟等的損害，減少心血管事件發(fā)生。

首先，既往研究顯示，腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（RASi）能減少肺癌放射性肺炎的發(fā)病率，在鉑類一線化療中加入ACEI或ARB可能有助于延長晚期肺癌患者的生存期。

其次，該研究設(shè)計(jì)本身存在明顯的局限性，如未考慮到不耐受ACEI類藥物并轉(zhuǎn)換成ARB類藥物，未排除肺癌家族史、飲食、吸煙的數(shù)量和持續(xù)時(shí)間等混雜因素。

總而言之， ACEI有導(dǎo)致肺癌的風(fēng)險(xiǎn)，但還沒有權(quán)威機(jī)構(gòu)的定論，仍需更多的研究驗(yàn)證。請(qǐng)正在服用ACEI的患者不要輕易擅自停藥；如果更換藥物，可改用ARB，但應(yīng)提前與醫(yī)生溝通，嚴(yán)格遵照醫(yī)囑，切勿擅自行動(dòng)。

參考文獻(xiàn)：

[1]BlánaidM Hicks, Kristian B Filion, Hui Yin, et al. Angiotensin converting enzymeinhibitors and risk of lung cancer:population based cohort study. BMJ, 2018,363: k4209.