天津市泰達(dá)醫(yī)院 李青
在2018年10月舉行的第53屆歐洲糖尿病年會(huì)上，美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)和歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)共同發(fā)布了2型糖尿病高血糖管理共識(shí)。該共識(shí)探討了成人2型糖尿病患者血糖管理方法，目標(biāo)是綜合心血管風(fēng)險(xiǎn)管理和以患者為中心減少并發(fā)癥和維持生活質(zhì)量。
該共識(shí)在對(duì)2型糖尿病合并有冠心病、心衰和慢性腎臟病的患者降糖治療給出了如下建議：
1、對(duì)于伴有動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病或慢性腎臟病，糖化血紅蛋白已經(jīng)達(dá)標(biāo)，但未應(yīng)用SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑的患者，共識(shí)給出了以下三種選擇：
（1）如果患者已經(jīng)接受雙重或多重藥物治療的，考慮用上述兩個(gè)藥之一替換一種藥物；
（2）如果為了降低患者的糖化血紅蛋白以達(dá)標(biāo)，可使用SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑；
（3）3個(gè)月后重新評(píng)估，若糖化血紅蛋白仍未達(dá)標(biāo)者，考慮加用SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑。
2、對(duì)于伴有動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病的2型糖尿病患者，推薦將已經(jīng)證實(shí)具有心血管保護(hù)的SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑作為血糖管理的一部分；如果這一類患者同時(shí)合并心衰或者需要對(duì)心衰特別關(guān)注時(shí)，推薦使用SGLT2抑制劑治療。
3、對(duì)于合并慢性腎臟病的2型糖尿病患者，無(wú)論是否伴有心血管疾病，可以考慮應(yīng)用已證實(shí)降低慢性腎臟病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的SGLT2抑制劑。若SGLT2抑制劑禁忌或不合適，可考慮應(yīng)用GLP-1受體激動(dòng)劑。
總而言之，對(duì)于患有心血管疾病的2型糖尿病患者，推薦使用SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑，因?yàn)檫@兩類藥物已經(jīng)被證實(shí)具有心血管保護(hù)作用；對(duì)于患有慢性腎病的2型糖尿病患者，應(yīng)該使用SGLT2抑制劑，因?yàn)檫@類藥物已經(jīng)被證實(shí)具有腎臟保護(hù)作用。
SGLT2抑制劑是什么“神藥”，值得讓歐美專家如此的重點(diǎn)推薦？
一、SGLT2抑制劑的降糖機(jī)制
SGLT2抑制劑的全名是“鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑”，因?yàn)檫@類藥的中文藥名都有“列凈”二字，所以稱“列凈類”降糖藥。目前全球共有6種SGLT-2抑制劑上市，進(jìn)入中國(guó)的有三個(gè)，分別為：達(dá)格列凈（安達(dá)唐）、卡格列凈（怡可安）和恩格列凈（歐唐靜）。
研究發(fā)現(xiàn)，正常人每天有180g葡萄糖從腎小球?yàn)V過(guò)，但又被腎小管完全回吸收，所以尿中沒(méi)有糖。在近曲腎小管中負(fù)責(zé)糖回吸收的蛋白叫“鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2”，簡(jiǎn)稱SGLT-2。如果SGLT-2被抑制，腎小管對(duì)葡萄糖的回吸收減少，大量的糖就從尿中排出，從而達(dá)到降低血糖的目的。
SGLT-2抑制劑對(duì)胰島素的分泌沒(méi)有影響，而是選擇性抑制SGLT-2的功能，促進(jìn)糖從尿中排泄，以達(dá)到降糖的目的。再重復(fù)一遍，這一類藥通過(guò)“疏”而不是“堵”、通過(guò)促進(jìn)糖從尿中排泄來(lái)達(dá)到降糖目的。
卡格列凈還可抑制分布于腸道的SGLT-1，以減少腸道對(duì)糖的吸收來(lái)降低血糖。
該類藥物，每天服用一片即可。據(jù)統(tǒng)計(jì)，服用此類藥物后，每天大約有70～90g的葡萄糖被排出體外。相當(dāng)于每天多走1.5萬(wàn)步，或者少吃5.2兩米飯。
多項(xiàng)研究表明，安達(dá)糖對(duì)2型糖尿病患者的空腹血糖和糖化血紅蛋白都有明顯的降低作用。一片安達(dá)糖（10mg）的療效相當(dāng)于二甲雙胍緩釋劑4片（2000mg），其降低糖化血紅蛋白療效與磺脲類相當(dāng)，而低血糖發(fā)生率極低。
二、SGLT2抑制劑除了降糖作用外，還有更多額外的收益
1、體重減輕：
多項(xiàng)薈萃分析顯示，與安慰劑相比，三種SGLT-2抑制劑均可顯著降低體重：卡格列凈降低2.81 kg，達(dá)格列凈降低2.10kg，恩格列凈降低1.84kg。這種體重減輕作用在3～6個(gè)月達(dá)到峰值，并可長(zhǎng)時(shí)間維持。
SGLT-2抑制劑主要是通過(guò)增加尿糖排泄，增加熱量丟失（200~300kcal/天）來(lái)發(fā)揮減重作用的。
2、輕度降壓作用：
三種SGLT-2抑制劑都有降血壓作用，平均可以降低血壓3~4mmHg/1~2mmHg，并不增加直立性低血壓的發(fā)生率。對(duì)血壓正常的患者影響較小，而對(duì)收縮壓>140mmHg的患者血壓下降更加顯著。
SGLT-2抑制劑降壓的可能機(jī)制包括：促進(jìn)糖排泄的同時(shí)，也促進(jìn)鈉的排泄，類似于利尿劑的降壓作用；減重作用；降尿酸作用等。
3、降尿酸作用：
多項(xiàng)研究均已證實(shí)，SGLT-2抑制劑可以降低10~15%的血尿酸。
血尿酸和血糖一樣，也是在近端腎小管被回吸收的。SGLT-2抑制劑由于增加尿糖排泄，機(jī)體反應(yīng)性使尿酸分泌增加以交換葡萄糖的重吸收，結(jié)果增加尿酸的排泄。降尿酸藥苯溴馬隆也是在相同的部位通過(guò)抑制尿酸的回吸收來(lái)降尿酸的。
三、SGLT-2抑制劑具有腎臟保護(hù)作用
大量研究已經(jīng)證實(shí)，通過(guò)降糖、降壓、減重、降尿酸等作用，三種SGLT-2抑制劑都具有心血管保護(hù)作用，許多報(bào)道已經(jīng)公開(kāi)了研究證據(jù)，我這里就不再贅述。
起初有人擔(dān)心，SGLT-2抑制劑作用于腎小管會(huì)不會(huì)損害腎臟，可臨床研究結(jié)果卻讓人眼前一亮，SGLT-2抑制劑不但不損害腎臟，而且還有腎保護(hù)作用。
一項(xiàng)來(lái)自歐洲、美洲、亞太地區(qū)（包括中國(guó)）30個(gè)國(guó)家或地區(qū)，667個(gè)中心的大型隨機(jī)對(duì)照研究CANVAS-R研究，觀察了5812例糖尿病人，平均年齡64歲，糖尿病病程≥10年，HbA1c（糖化血紅蛋白）7%～10.5%，收縮壓>140mmHg，合并已知心血管疾?。ā?0歲），或者≥50歲伴有2個(gè)以上心血管高危因素（高血壓、高脂血癥、吸煙、微量白蛋白尿或大量白蛋白），接受一種或一種以上降壓藥物治療的患者，給卡格列凈治療，每天100mg（一片），最大調(diào)整劑量至300mg（三片），觀察6年，觀測(cè)蛋白尿、腎功能、是否透析、是否因腎病死亡等指標(biāo)，治療6年后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：
卡格列凈可以降低蛋白尿36%；降低蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)27%；蛋白尿逆轉(zhuǎn)（從大量到少量，從少量到微量，從微量到轉(zhuǎn)陰）率70%；降低腎臟事件（腎功能惡化、透析、腎病死亡等）風(fēng)險(xiǎn)40%。
這是一個(gè)非常顯著的腎臟保護(hù)療效！
另一項(xiàng)從2014年開(kāi)始、34個(gè)國(guó)家參與、以2型糖尿病合并慢性腎臟病患者為研究對(duì)象，用卡格列凈100mg治療，以腎臟事件（腎功能惡化、透析、腎病死亡等）為研究終點(diǎn)的CREDENCE研究，因研究結(jié)果已經(jīng)達(dá)到了非常好的預(yù)期效果(主要腎臟終點(diǎn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低20%)，而于2018年7月17日被獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)宣布試驗(yàn)提前終止。圖1。
獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)聲明：“我們很激動(dòng)能看到卡格列凈（canagliflozin）帶給患者的希望，這有望成為15年來(lái)治療2型糖尿病合并慢性腎病的首個(gè)治療方法”。
卡格列凈因此成為首個(gè)在腎臟終點(diǎn)研究中證明具有腎臟保護(hù)作用的降糖藥。
此后恩格列凈的臨床研究也得出來(lái)相似的結(jié)論。
四、SGLT-2抑制劑的腎臟保護(hù)機(jī)制
研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2抑制劑通過(guò)影響球管反饋來(lái)達(dá)到腎臟保護(hù)作用的。
正常生理狀態(tài)下，當(dāng)腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率增加時(shí)，流經(jīng)遠(yuǎn)曲小管致密斑的小管液流量隨之增加，Na+、Cl-的局部濃度上升，刺激致密斑顆粒細(xì)胞釋放腎素，導(dǎo)致局部血管緊張素II 上升，使入球小動(dòng)脈收縮，腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率恢復(fù)正常。
在糖尿病早期階段，近曲小管對(duì)Na+和葡萄糖重吸收增加，流到致密斑的Na+和葡萄糖減少，腎素分泌減少，入球小動(dòng)脈擴(kuò)張，腎血流量及腎小球?yàn)V過(guò)率升高，導(dǎo)致腎小球高灌注、高壓力、高濾過(guò)狀態(tài)。持續(xù)的高灌注、高壓力、高濾過(guò)狀態(tài)，將導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮損傷，基底膜增厚，逐漸導(dǎo)致腎小球硬化，腎功能衰竭。
SGLT-2抑制劑作用于近端腎小管，抑制了Na+和葡萄糖的重吸收，使轉(zhuǎn)運(yùn)至致密斑的Na+和葡萄糖增多，通過(guò)管球反饋使入球小動(dòng)脈收縮，降低腎小球高灌注、高壓力、高濾過(guò)，腎小球得到保護(hù)，腎功能得以恢復(fù)。圖2、圖3。
而ACEI（普利類降壓藥）和ARB（沙坦類降壓藥）通過(guò)擴(kuò)張出球小動(dòng)脈，降低腎小球內(nèi)壓，減輕腎小球負(fù)擔(dān)，從而減少尿蛋白，延緩腎損害。
ACEI和ARB作為降壓藥具有降尿蛋白、延緩腎損害作用早已被證實(shí)，并作為目前臨床上糖尿病腎病和非糖尿病腎病的主要治療藥物而被廣泛使用。
SGLT-2抑制劑與ACEI和ARB對(duì)腎小球保護(hù)具有異曲同工、機(jī)制互補(bǔ)之妙，已經(jīng)被歐美國(guó)家推薦為糖尿病腎病的主要治療藥物。
ACEI和ARB作為降壓藥，已經(jīng)被推薦為各種腎臟病的主要治療藥物；和ACEI和ARB一樣，SGLT-2 抑制劑作為降糖藥，對(duì)糖尿病腎病具有腎臟保護(hù)作用。是否對(duì)非糖尿病腎病也有腎臟保護(hù)作用，還有待于進(jìn)一步證實(shí)。相信有許多學(xué)者正在進(jìn)行這方面的研究，有望得到更多振奮人心的結(jié)果。
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