SGLT2i（列凈類降糖藥）的降糖、減重以及其特有的心腎保護(hù)作用已被中外各大指南重點(diǎn)推薦
SGLT2i（列凈類降糖藥）的降糖、減重以及其特有的心腎保護(hù)作用已被中外各大指南重點(diǎn)推薦今年1月發(fā)布的《中國(guó)糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》對(duì)新在我國(guó)上市的鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑（列凈類降糖藥）做出了如下推薦：SGLT2抑制劑具有降糖以外的腎臟保護(hù)作用，糖尿病腎病患者使用二甲雙胍后血糖不達(dá)標(biāo)，可優(yōu)選SGLT2抑制劑（A級(jí)）。SGLT2主要分布在腎臟近曲小管S1段，是一種低親和力、高轉(zhuǎn)運(yùn)能力的轉(zhuǎn)運(yùn)體，其主要生理功能是重吸收腎小球?yàn)V出液中的葡萄糖。如果SGLT2被抑制，可以減少腎小管對(duì)葡萄糖的回吸收，大量的糖就從尿中排出，從而達(dá)到降低血糖的目的。SGLT2抑制劑除具有明顯的降糖作用外，還具有降壓、減重、降低尿酸等額外獲益，上述作用可能與管球反饋、腎臟局部血流動(dòng)力學(xué)改善以及某些代謝效應(yīng)有關(guān)。SGLT2抑制劑包括達(dá)格列凈、恩格列凈和卡格列凈等。達(dá)格列凈及相關(guān)代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟清除，一般估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）<60 m1/min時(shí)不推薦使用，但有研究顯示在45～60 ml/min時(shí)使用達(dá)格列凈是安全有效的。恩格列凈41.2%經(jīng)糞便排泄，54.4%經(jīng)尿液排泄，eGFR<45 ml/min禁用。卡格列凈51.7%經(jīng)糞便排泄，33%經(jīng)尿液排泄，eGFR在45～60 ml/min時(shí)限制使用劑量為每日100 mg，eGFR<45 ml/min的患者不建議使用。SGLT2抑制劑的降糖作用隨腎功能減退而下降，直至無(wú)明顯療效。應(yīng)注意的是，SGLT2抑制劑可能增加尿路及生殖道感染風(fēng)險(xiǎn)，患者應(yīng)適量增加飲水，保持外陰清潔，必要時(shí)給予監(jiān)測(cè)和治療。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究觀察了SGLT2抑制劑在心血管高風(fēng)險(xiǎn)2型糖尿病患者中的心血管安全性，對(duì)腎臟次要終點(diǎn)進(jìn)行了分析。在EMPA-REG研究中，相比安慰劑，恩格列凈使腎臟終點(diǎn)(包括進(jìn)展至大量蛋白尿，血清肌酐翻倍，開(kāi)始腎臟替代治療，或因腎臟疾病死亡)的風(fēng)險(xiǎn)下降39％，其中血清肌酐翻倍的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低44％。CANVAS研究結(jié)果表明，相比安慰劑，卡格列凈可使復(fù)合終點(diǎn)(持續(xù)肌酐翻倍、ESRD、因腎臟疾病死亡)的風(fēng)險(xiǎn)下降47％，其中白蛋白尿進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低27％。在DECLARE研究中，相比安慰劑，達(dá)格列凈可使腎臟終點(diǎn)(eGFR下降40％至60 ml/min，新發(fā)ESRD，因腎臟疾病死亡)風(fēng)險(xiǎn)下降47％。尤其是以專門一腎臟結(jié)局作為主要終點(diǎn)的CREDENCE研究，納入了2型糖尿病合并慢性腎臟?。?/span>CKD）患者，eGFR 30～90 ml/min，在中期分析時(shí)就已提前達(dá)到了預(yù)設(shè)的療效終點(diǎn)(即ESRD、血清肌酐翻倍、腎臟或心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn))，證實(shí)卡格列凈具有降糖以外的腎臟保護(hù)作用。其他SGLT2抑制劑以腎臟結(jié)局為主要終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)，如達(dá)格列凈的DAPA-CKD、恩格列凈的EMPA-KIDNEY研究還在進(jìn)行中，從披露的一些數(shù)據(jù)看，同樣具有良好的療效。上述的推薦，已經(jīng)對(duì)SGLT2抑制劑的作用機(jī)制、適應(yīng)癥、安全性等做出了全面介紹。讓我們?cè)購(gòu)?fù)習(xí)其他中外指南對(duì)此類藥的推薦與介紹：一、早在2017年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《中國(guó)2型糖尿病防治指南》已明確推薦了其降糖、減重、降壓之外的心血管保護(hù)作用。二、2018年的《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》推薦SGLT2抑制劑可以減少2型糖尿病患者心衰住院的潛在獲益。三、2018年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)和歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)共同發(fā)布的《2型糖尿病的血糖管理指南》對(duì)2型糖尿病合并有冠心病、心衰和慢性腎臟病的患者降糖治療給出了如下建議：1、對(duì)于伴有動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病或慢性腎臟病，糖化血紅蛋白已經(jīng)達(dá)標(biāo)，但未應(yīng)用SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑的患者，共識(shí)給出了以下三種選擇：（1）如果患者已經(jīng)接受雙重或多重藥物治療的，考慮用上述兩個(gè)藥之一替換一種藥物；（2）如果為了降低患者的糖化血紅蛋白以達(dá)標(biāo)，可使用SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑；（3）3個(gè)月后重新評(píng)估，若糖化血紅蛋白仍未達(dá)標(biāo)者，考慮加用SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑。2、對(duì)于伴有動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病的2型糖尿病患者，推薦將已經(jīng)證實(shí)具有心血管保護(hù)的SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑作為血糖管理的一部分；如果這一類患者同時(shí)合并心衰或者需要對(duì)心衰特別關(guān)注時(shí)，推薦使用SGLT2抑制劑治療。3、對(duì)于合并慢性腎臟病的2型糖尿病患者，無(wú)論是否伴有心血管疾病，可以考慮應(yīng)用已證實(shí)降低慢性腎臟病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的SGLT2抑制劑。若SGLT2抑制劑禁忌或不合適，可考慮應(yīng)用GLP-1受體激動(dòng)劑。四、2019年6月，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）發(fā)布的《糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)2019》，除推薦了上述治療路徑外，又進(jìn)行了更多的補(bǔ)充：對(duì)于有糖尿病腎病的2型糖尿病患者，且eGFR≥30ml/min，尤其是那些尿白蛋白＞300mg/g的患者，考慮使用一種SGLT2抑制劑，以延緩慢性腎病、心血管事件或兩者的發(fā)展（A級(jí)證據(jù)）SGLT2抑制劑在已有糖尿病腎?。I功能3期及以下，微量白蛋白尿或蛋白尿）的患者被作為治療推薦，且證據(jù)等級(jí)由C級(jí)提高到A級(jí)，可“延緩慢性腎病、心血管事件或兩者的發(fā)展”。ADA指南推薦，只要有顯性蛋白尿的2型糖尿病患者、eGFR不小于30ml/min就應(yīng)該選擇使用一種SGLT2抑制劑，相當(dāng)于將SGLT2抑制劑對(duì)糖尿病腎病的治療提到了一線藥物的地位。我國(guó)的指南推薦，糖尿病腎病患者使用二甲雙胍后血糖不達(dá)標(biāo)，可優(yōu)選SGLT2抑制劑。而且eGFR<60 m1/min時(shí)不推薦使用達(dá)格列凈，eGFR<45 m1/min時(shí)不推薦使用恩格列凈和卡格列凈。與我國(guó)的指南比，ADA將SGLT2抑制劑提到了一個(gè)更高的地位，而且大大放寬了腎功能對(duì)SGLT2抑制劑的使用限制。
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