第三代靶向藥物奧希替尼耐藥之后怎么辦？有這么一款藥可以解決這個問題了。
肺癌中的非小細胞肺癌是主要的亞型，其中非小細胞肺腺癌中的50%具有EGFR基因的突變，這個基因突變有多種靶向藥物可以治療。其中最為典型的是第一代靶向藥吉非替尼或厄洛替尼，第三代靶向藥物奧希替尼。由于奧希替尼一線治療EGFR陽性突變肺癌已經(jīng)納入了醫(yī)保，因此很多患者在一線開始使用奧希替尼。
靶向藥物給患者帶來很大獲益，患者的生活質(zhì)量也高。但是隨著治療的時間拉長，患者還是會逐漸出現(xiàn)靶向藥物耐藥的問題，奧希替尼靶向藥物一線治療的常見耐藥機制就是MET擴增，目前對于這種治療情況，目前臨床上在探索中的最佳治療方案可能就是奧希替尼研究聯(lián)合MET基因的靶向治療藥物。
在MET基因的靶向藥物里面，也可以說是“戰(zhàn)將如云”，每一種MET基因的靶向藥物都有其特點，我們今天跟大家介紹一款抗癌好藥Tepotinib（暫無上市中文名，以下音譯為：特泊替尼）。
一、MET基因與Tepotinib特泊替尼
MET基因具有多種突變形式，包含14號外顯子跳躍突變，MET基因擴增及cMET蛋白過度表達等。MET基因異常本身可能導致癌癥的發(fā)生或發(fā)展，其次在EGFR靶向藥物治療過程中，MET基因也可能會被激活成為對靶向藥物耐藥的異常改變。
對于MET基因突變的檢測方式，基因?qū)用娴耐蛔內(nèi)?4外顯子跳躍突變主要通過二代基因測序來進行，MET擴增主要通過FISH（熒光原位雜交）來檢測，MET蛋白的高度表達主要是通過免疫組化來進行。
圖1、特泊替尼的藥物研發(fā)過程中的關(guān)鍵事件
Tepotinib（特泊替尼）是一種口服性的，MET基因的強力、高度選擇性抑制劑，特泊替尼選擇性地與MET結(jié)合并抑制MET蛋白的磷酸化，破壞由MET基因突變引起的致癌信號的傳遞，進而導致癌細胞死亡。最近特泊替尼在日本和美國被批準用于治療MET基因14外顯子跳躍突變的不可切除的晚期非小細胞肺癌患者推薦的使用劑量為500mg，每天一次口服使用。
二、特泊替尼治療由MET基因擴增導致的EGFR耐藥
EGFR靶向藥物治療一段時間，癌細胞會選擇性激活一些信號通路來逃避被絞殺的命運，其中MET基因擴增導致的耐藥就占了很大一部分比例。吳一龍教授牽頭的INSIGHT研究證實了特泊替尼聯(lián)合吉非替尼可抑制接受過吉非替尼等靶向治療的患者因MET改變導致的耐藥。
在這一項1b/2期臨床試驗中，入組了MET蛋白高表達或MET基因擴增的肺癌患者，這些患者都在之前使用吉非替尼靶向治療而產(chǎn)生了耐藥。聯(lián)合治療的用藥劑量為特泊替尼每天500毫克，吉非替尼為每天250毫克。
在MET蛋白高表達的患者中（免疫組化3個加號），特泊替尼聯(lián)合吉非替尼的中位無進展生存期為8.3個月，而對照化療組的中位無進展生存期為4.4個月。中位總生存期也出現(xiàn)顯著的差異，兩組患者分別為37.3個月和17.9個月。
MET基因擴增的患者中，特泊替尼聯(lián)合吉非替尼的中位無進展期為16.6個月，對照組化療的中位無進展生存期為4.2個月，兩組患者的中位總生存期分別為37.3個月和13.1個月。
圖2、特泊替尼聯(lián)合吉非替尼對比化療治療MET高表達或MET擴增的無進展生存期和總生存期
在MET蛋白高度表達或MET基因擴增導致的吉非替尼耐藥患者中，通過特泊替尼聯(lián)合吉非替尼可以顯著提升患者的生存獲益，效果非常明顯。
三、奧希替尼耐藥后的抉擇，
選擇特泊替尼來治療
基于之前的臨床試驗數(shù)據(jù)，目前EGFR基因靶向藥物耐藥之后MET擴增的臨床試驗啟動了。如果非小細胞肺癌具有活躍的EGFR基因突變，且在一線治療中使用的是奧希替尼，在奧希替尼耐藥之后如果基因檢測發(fā)現(xiàn)MET基因擴增，則可以參加臨床試驗，免費使用相應的藥物進行治療。
主要的入選標準是：
1. 局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（組織學或細胞學證實），同時具有EGFR突變。
2. 只接受過奧希替尼作為一線治療的藥物，在出現(xiàn)耐藥之后也不能使用過其他藥物。也就是有且僅有奧希替尼治療。經(jīng)奧希替尼治療病灶顯著縮小達到了臨床完全緩解或部分緩解，或者是奧希替尼治療后病情穩(wěn)定超過6個月。
3. 通過原位免疫熒光雜交（FISH）或二代基因測序檢測到MET基因的擴增。需要有奧希替尼治療進展后采集的腫瘤組織樣本及血液樣本。用于MET基因擴增的中心實驗室檢測。
4. ECOG評分小于等于1，且最低預期壽命為12周
5. 至少有一處可測量的病灶(RECIST1.1)，唯一可測量病灶為腦轉(zhuǎn)移的需排除。
入組的患者，將分為兩組，一組患者使用Tepotinib（特泊替尼），另一組患者使用Tepotinib（特泊替尼）聯(lián)合奧希替尼，沒有患者被分配使用化療。這個是多數(shù)其它臨床試驗所不具備的特點，換言之，患者不用再受化療這份罪了。
“2021 肺愛照護”項目由廣州市紅棉腫瘤和罕見病公益基金會發(fā)起，計劃以圖文、直播、講座等形式開展科普交流活動，普及肺癌新藥知識的通識性教育，推進肺癌精準醫(yī)學的發(fā)展。本篇稿件為“2021 肺愛照護”項目活動之一。
參考出處：
1、Markham A. Drugs. Tepotinib: First Approval. 2020 Jun;80(8):829-833.
2、Wu YL, et al., Tepotinib plus gefitinib in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with MET overexpression or MET amplification and acquired resistance to previous EGFR inhibitor (INSIGHT study): an open-label, phase 1b/2, multicentre, randomised trial. Lancet Respir Med. 2020 Nov;8(11):1132-1143.
3、
http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlistdetail.dhtml
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