關(guān)于奧希替尼耐藥機制和應(yīng)對策略我們曾發(fā)表過相關(guān)文章，感興趣的讀者可回看：史上最全EGFR-TKI奧希替尼9291耐藥機制及后續(xù)方案策略。其中每一種耐藥機制的應(yīng)對方案都不同，這是值得臨床腫瘤醫(yī)生和科學(xué)家們研究的課題。
奧希替尼耐藥機制（2018年ESMO最新報道）
顯而易見，奧希替尼耐藥機制非常復(fù)雜，包括C797S突變、MET擴增/RET重排/ROS-1重排、HER-2擴增、BRAF突變、RAS突變、FGFR1突變、轉(zhuǎn)為小細胞肺癌、無基因突變等，其中以C797S突變和MET擴增較為常見，關(guān)于C797S突變導(dǎo)致耐藥后的應(yīng)對策略，可回看：EGFR-TKI聚焦：奧希替尼C797S突變導(dǎo)致耐藥后的治療方案研究。
今天我們就來看看另一種較為常見的奧希替尼耐藥機制--MET擴增。
MET基因位于人類7號染色體長臂， 含有21個外顯子。 c-MET是MET基因編碼產(chǎn)生的具有自主磷酸化活性的跨膜受體，屬于酪氨酸激酶受體（receptor tyrosine kinases, RTKs）超家族， 主要表達于上皮細胞。
如果細胞表面存在MET及EGFR激酶簇的過度表達，二者在細胞表面形成了一個復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致一個非常規(guī)的EGFR信號，該信號不需要ATP的結(jié)合就直接能激活EGFR的活性。因此，在臨床治療層面，表現(xiàn)為EGFR-TKI的靶向治療耐藥。
臨床顯示，MET擴增導(dǎo)致EGFR-TKI耐藥的幾率很高，其中在三代EGFR-TKI中導(dǎo)致耐藥發(fā)生的幾率更高：初治時，MET+ 在4~6%；二代耐藥時（易瑞沙/特羅凱），MET+/T790M- 在10%左右，MET+/T790M+ 在6%左右；三代耐藥時（奧希替尼），MET+ 在30%左右。
研究表明：MET擴增導(dǎo)致的奧希替尼耐藥患者預(yù)后要比C797S突變導(dǎo)致耐藥患者預(yù)后差，因此對于此類耐藥機制的對應(yīng)策略顯得尤為重要。
對于MET擴增導(dǎo)致奧希替尼耐藥的問題，比較理想的應(yīng)對策略就是進行EGFR靶藥及MET靶向抑制劑的聯(lián)合治療。
針對目前已有或正在開發(fā)的MET抑制劑，選擇哪種應(yīng)對MET擴增導(dǎo)致的EGFR-TKI耐藥更合適呢？（見下表：）
標(biāo)紅為可探討藥物，其他藥物暫不考慮
（1）克唑替尼
在c-MET原發(fā)突變/擴增中效果較好，然而在EGFR突變患者出現(xiàn)c-MET擴增試驗中略顯力不從心。
一項入組8位MET擴增導(dǎo)致EGFR-TKI耐藥的非小細胞肺癌患者研究顯示，有4名患者病灶縮小超過30%，但8名患者PFS僅為1.4個月（最短的是1.2個月，最長的是5個月）。所有患者的中位總生存期OS為5.9個月，盡管4位病灶縮小，但總生存期并沒有延長。
可見，克唑替尼并非MET擴增導(dǎo)致EGFR-TKI耐藥后的用藥最優(yōu)選擇。
（2）Capmatinib（INC280）
靶點最單一，僅僅針對c-MET，c-MET高表達者效果更佳。
一項Ib/II期臨床研究，研究Capmatinib聯(lián)合吉非替尼（易瑞沙）用于EGFR-TKI治療失敗的EGFR敏感并MET表達的NSCLC患者，吉非替尼250 mg qd聯(lián)合Capmatinib 400 mg bid。88%的患者終止治療，其中69%的患者疾病進展，13%的患者發(fā)生無法耐受的不良反應(yīng)。
數(shù)據(jù)顯示：總體疾病控制率高達73%，總體有效率（ORR）達29%，中位緩解時間為5.6個月。其中MET基因擴增數(shù)≥6的有效率最高，高達47%，中位PFS為5.49個月。
這為c-MET高表達導(dǎo)致的EGFR-TKI耐藥后的指導(dǎo)Capmatinib聯(lián)合吉非替尼治療提供了有效的數(shù)據(jù)支持。
（3）卡博替尼（XL-184）
在c-MET 獲得性耐藥擴增/高表達中的表現(xiàn)呈現(xiàn)優(yōu)秀的聯(lián)合用藥效果（譬如聯(lián)合奧西替尼），相對克唑替尼來說入腦效果較強，但目前數(shù)據(jù)表明耐藥期平均4-6個月，可考慮貫序或輪換應(yīng)用。
卡博替尼（XL-184）完全不同于克唑替尼和INC280， 本質(zhì)屬于抗血管生成藥，包括的靶點最多（c-MET \ VEGFR1-3 \ KIT \ FLT3 \ RET ）。c-MET激活的下游通路復(fù)雜多變，在II期臨床試驗（項目編號：NCT00940225）共入組483例患者， 包括9種實體瘤， 結(jié)果顯示在NSCLC患者中客觀緩解率達到40%，其中有13%的患者達到部分緩解（PR）。
最近一項隨機II期試驗將厄洛替尼42例患者，卡博替尼40例，厄洛替尼加卡博替尼43例;111名患者（89％）被納入初步分析。厄洛替尼：卡博替尼：厄洛替尼+卡博替尼組PFS 1.8：4.3：4.7個月，OS 5.1：9.2：13.3個月。最常見的3級或4級不良事件是腹瀉，高血壓，疲勞，口腔粘膜炎和血栓栓塞事件。
NCI9303試驗結(jié)果顯示：用于TKI治療失敗的肺癌患者，卡博替尼聯(lián)合厄洛替尼DCR達到67.6%（25/37）。其中22例患者腫瘤縮小>30%。
針對腦轉(zhuǎn)移，個例報道顯示卡博替尼入腦優(yōu)于克唑替尼。另有卡博替尼在NSCLC腦轉(zhuǎn)移中的試驗正在進行。
以下為個例報道：
一例65歲男性，肺癌手術(shù)后復(fù)發(fā)，腦部轉(zhuǎn)移病灶放療后，基因檢測發(fā)現(xiàn)MET14突變，采用克唑替尼治療，顱外病灶控制，但顱內(nèi)病灶進展，且肝酶升高。更換卡博替尼治療后，顱內(nèi)顱外病灶均顯著縮小，且轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)。治療比較成功。
細胞及動物實驗研究表明，I型MET抑制劑在治療此類型患者時也可以發(fā)生二次繼發(fā)突變而產(chǎn)生耐藥如MET D1228及Y1230突變。而針對繼發(fā)突變II型MET抑制劑卡博替尼可以很好的抑制。
（4）沃利替尼Savolitinib
直接入組了奧希替尼耐藥患者，對c-MET高表達導(dǎo)致奧希替尼耐藥患者效果不錯。
47例EGFR 突變伴MET陽性（經(jīng)FISH方法確認）NSCLC患者，其中25例為第三代EGFR-TKI（奧希替尼等）耐藥患者，接受奧希替尼80mg每天一次，沃利替尼600mg每天一次的用藥方案治療。
數(shù)據(jù)顯示：客觀有效率為28%，疾病控制率為80%。22例為第1-2代EGFR TKI（吉非替尼等）耐藥患者，其中7例為T790M陽性，客觀有效率為57%，疾病控制率為100%，中位緩解持續(xù)時間9.7月，15例為T790M陰性，客觀有效率為53%，疾病控制率為93%。
（5）Tepotinib：值得關(guān)注
在EGFR-TKI耐藥后c-MET擴增患者中，數(shù)據(jù)非常好，中位PFS達到21.1m，注意需要高表達！
今年ESMO公布了II期臨床試驗Tepotinib聯(lián)合吉非替尼在EGFRm和MET+的NSCLC的結(jié)果。相比化療，Tepotinib+吉非替尼在MET高表達（IHC3+）和MET擴增中取得顯著獲益。
最新在ASCO上Tepotinib公布的數(shù)據(jù)也非常積極。在組織檢測的同時，設(shè)立了一組液體活檢臨床實驗臂。在組織檢測組，26個患者有11個應(yīng)答，ORR為42.3%。液體活檢組，16個患者中，9個應(yīng)答，ORR達到56.3%。組織檢測與液體活檢均為陽性的患者比例為77%，在這28名患者中，12名應(yīng)答，應(yīng)答率為42.9%。根據(jù)以前Guardian報道的數(shù)據(jù)，在晚期肺癌患者中，經(jīng)常有高達接近一半的患者沒有合適的組織樣品。有效的液體活檢能夠給這些患者一個應(yīng)用靶向療法的機會。
小結(jié)：克唑替尼、Capmatinib（INC280）、Tepotinib、沃利替尼和卡博替尼（XL-184）區(qū)別
克唑替尼： 共包括3個靶點（c-MET \ ALK \ Ros1）,對原發(fā)MET擴增效果好，對耐藥后擴增效果一般。
Caomatinib(INC280)、Tepotinib和沃利替尼：靶點單一，對c-MET高表達者效果較佳。
卡博替尼（XL-184）： 本質(zhì)屬于抗血管生成藥（VEGF類）， 包括的靶點最多（c-MET \ VEGFR1-3 \ KIT \ FLT3 \ RET ）， 對c-MET抑制劑克唑替尼或者INC280耐藥后再次新出現(xiàn)的c-MET基因外顯子突變，有著唯一的抑制能力， 因其更適合肺腺癌中EGFR-TKI耐藥的MET擴增患者，同時，入腦比較好，針對抗血管生成屬性，也對EGFR-TKI耐藥的MET擴增患者更加友好（有研究顯示，EGFR-TKI耐藥后，VEGF表達上調(diào)）。在c-MET 獲得性耐藥擴增/高表達實戰(zhàn)中的表現(xiàn)呈現(xiàn)優(yōu)秀的聯(lián)合用藥效果（譬如聯(lián)合奧希替尼）；在腦轉(zhuǎn)移實例中相較克唑替尼入腦效果表現(xiàn)更為優(yōu)異；多個臨床試驗證實卡博替尼對于骨轉(zhuǎn)移患者有著不輸于骨轉(zhuǎn)針的作用。
因此EGFR-TKI治療后因出現(xiàn)c-MET擴增導(dǎo)致的耐藥，選擇一代、三代TKI聯(lián)合MET抑制劑為目前治療思路?？偨Y(jié)優(yōu)缺點如下：
根據(jù)以上臨床數(shù)據(jù)和優(yōu)缺點對比，針對MET擴增導(dǎo)致的奧希替尼耐藥后的用藥方案，建議如下：
A：c-MET突變伴或不伴T790M存在時：卡博替尼+奧希替尼；
B：c-MET擴增/高表達時：Tepotinib聯(lián)合吉非替尼，耐藥后換為卡博替尼+EGFR-TKI（根據(jù)T790M狀態(tài)選擇）。
結(jié)合之前研究表明EGFR-TKIs獲得性耐藥后，腫瘤的VEGF水平升高，因此相比EGFR信號通路，腫瘤細胞的生長會更加依賴VEGF信號通路，VEGF抑制劑聯(lián)合EGFR-TKIs可能會提高抗腫瘤效力，這表明卡博替尼是MET擴增導(dǎo)致EGFR-TKI耐藥后的用藥首選。
最后，來一組對比卡博替尼和克唑替尼的真實世界病例報道：
以上為截至目前最新最全奧希替尼耐藥后發(fā)生MET擴增的后續(xù)方案處理的臨床前研究及臨床應(yīng)用，可以得出結(jié)論：綜合來看，聯(lián)合用藥是第一選擇，更傾向卡博替尼+EGFR-TKI的聯(lián)合方案。
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