| （本文作者：山東大學(xué)附屬濟(jì)南中心醫(yī)院 陳丹玲等）
口服降糖藥二甲雙胍(Metformin)應(yīng)用于臨床已有50多年的歷史, 2006年已被應(yīng)用于37%的未用胰島素治療的2型糖尿病( T－DM)患者。二甲雙胍通常是新診斷T2DM患者的起始用藥,可單獨(dú)或聯(lián)合用藥,而不考慮體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。近年來,對(duì)其降糖及降糖外作用的研究不斷深入,臨床應(yīng)用范圍不斷拓寬,現(xiàn)對(duì)其綜述如下。
1 二甲雙胍的作用機(jī)制及特點(diǎn)
1.1 二甲雙胍改善糖脂代謝
腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是細(xì)胞內(nèi)糖脂代謝的關(guān)鍵酶,對(duì)機(jī)體糖脂代謝起重要作用。二甲雙胍可使細(xì)胞AMPK發(fā)生磷酸化,使乙酰2COA 羧化酶(ACC)失活,抑制脂肪酸合成酶的活性,抑制肝臟糖異生, 改善胰島素抵抗。AMPK的激活靠AMP /ATP比例的增加和上游一些相關(guān)激酶的作用[如絲氨酸/蘇氨酸激酶(LKB1) ]。二甲雙胍可通過抑制細(xì)胞線粒體呼吸鏈復(fù)合體－1 (Comp lex－1) ,使ATP減少,增加AMP /ATP,激活A(yù)MPK。
T2DM或胰島素抵抗患者體內(nèi)漿細(xì)胞分化抗原－1 ( Plasma cell antigen21, PC－1)表達(dá)水平升高及胰島素受體的酪氨酸激酶活性下降或自身磷酸化作用降低。二甲雙胍抑制DM患者淋巴細(xì)胞PC－1活性,增加肝細(xì)胞胰島素受體酪氨酸激酶活性,促進(jìn)脂肪細(xì)胞的胰島素受體與胰島素結(jié)合。在骨骼肌細(xì)胞,二甲雙胍促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4 (GLUT4)由細(xì)胞內(nèi)微粒體向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位, 增加骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取。二甲雙胍可通過胰島素受體底物－2 ( IRS－2)
增強(qiáng)胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,改善胰島素抵抗。T2DM患者常出現(xiàn)特有的異常血脂譜,長期的高甘油三酯( TG)血癥使線粒體GLUT4表達(dá)降低,葡萄糖氧化利用障礙,血游離脂肪酸( FFA)升高。高水平FFA誘導(dǎo)許多炎性因子的釋放,刺激肝糖異生,使β細(xì)胞分泌胰島素增加,形成高胰島素血癥和胰島素抵抗。二甲雙胍能降低TG、低密度脂蛋白膽固醇(LDL－c ) 水平, 增加高密度脂蛋白膽固醇(HDL－c)水平,起到調(diào)節(jié)血脂,改善脂代謝,減少肥胖患者總體脂肪及內(nèi)臟脂肪含量,降低體質(zhì)量,增加胰島素敏感性的作用,并減少FFA從脂肪細(xì)胞中的輸出。
腫瘤壞死因子－α( TNF－α)是肝臟內(nèi)抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路的關(guān)鍵。T2DM患者脂肪組織TNF－α表達(dá)上調(diào),激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶( Extracellularsignal2regulated kinase, ERK)從而刺激TG水解為FFA和甘油,血中FFA水平升高。FFA進(jìn)一步強(qiáng)化TNF－α的脂毒性。新近發(fā)現(xiàn),二甲雙胍能顯著抑制TNF－α激活的ERK1 /2的磷酸化及脂滴周圍包被蛋白Perilip in表達(dá)的下調(diào),這種效應(yīng)可能是二甲雙胍抗脂肪分解作用的新機(jī)制。
1.2 二甲雙胍與心血管危險(xiǎn)因素
代謝綜合征(MS)表現(xiàn)為肥胖、高血壓、血脂紊亂、糖尿病、冠心病等,是心血管疾病危險(xiǎn)因素之一。英國糖尿病前瞻性研究(UKPDS)指出二甲雙胍能降低微血管并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn),是唯一被證實(shí)能降低心血管危險(xiǎn)性,減少糖尿病大血管并發(fā)癥的口服降糖藥,其心血管保護(hù)作用已得到廣泛共識(shí),這也是二甲雙胍的最大優(yōu)勢所在。
T2DM患者常見腹部脂肪增多,內(nèi)臟脂肪比皮下脂肪代謝活躍,可分泌介導(dǎo)炎性反應(yīng)的細(xì)胞因子,促進(jìn)血栓形成和血管的重構(gòu)。內(nèi)臟脂肪的堆積可增加脂肪肝發(fā)生的危險(xiǎn),并發(fā)展成代謝綜合征。CT掃描研究顯示,二甲雙胍主要是減少內(nèi)臟脂肪。
二甲雙胍能破壞纖維蛋白溶解系統(tǒng),增強(qiáng)血小板凝聚功能,機(jī)體呈血栓前狀態(tài),常有纖溶酶原激活物抑制劑－1(Plasminogen activator inhibitor－1, PA I－1)水平的增加,組織型纖溶酶原激活物( Tissue－typep lasminogen actovator, t－PA)活性的下降。48例經(jīng)二甲雙胍治療的糖尿病患者均表現(xiàn)為PA I－1活性的降低和對(duì)纖溶系統(tǒng)反應(yīng)性的改善。二甲雙胍還能通過減少Ⅶ、ⅫⅠ因子水平來降低血小板凝聚性。研究證實(shí)二甲雙胍具有抗氧化,改善微循環(huán),抑制炎性反應(yīng)和內(nèi)皮細(xì)胞活性,減少巨噬細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)攝取的作用。這是因?yàn)楦哐堑母纳苹蚴嵌纂p胍治療的特例仍需相關(guān)的研究證實(shí)。
動(dòng)脈粥樣硬化是機(jī)體的一種炎性狀態(tài)。高血糖促進(jìn)糖基化終末產(chǎn)物(Advanced glycation endp rod－uct, AGE)的形成, AGE又可引起炎性反應(yīng)和機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)。二甲雙胍通過與AGE前體之間的相互作用來降低AGE水平。有研究顯示,二甲雙胍能減少高敏性C反應(yīng)蛋白( hsCRP)與巨噬細(xì)胞游走抑制因子(Migration inhibitory factor, M IF ) 的水平,兩者均與機(jī)體炎性反應(yīng)密切相關(guān)。
胰島素抵抗引起的高胰島素血癥可激活腎素－血管緊張素2醛固酮系統(tǒng),增加交感神經(jīng)興奮性,引起鈉水潴留的同時(shí)使外周血管阻力增加, 此為T2DM高血壓的特點(diǎn)。二甲雙胍改善胰島素抵抗,促進(jìn)NO合成,降低Ca2 +水平,使血管舒張,改善血管的反應(yīng)性。
2 二甲雙胍的臨床應(yīng)用進(jìn)展
2.1 二甲雙胍治療T2DM
2005年國際糖尿病聯(lián)盟( IDF)的T2DM全球治療指南建議:除非腎臟有損害證據(jù)或風(fēng)險(xiǎn), T2DM患者都應(yīng)從初治時(shí)就選擇二甲雙胍,無論是哪種治療方案,二甲雙胍是眾多口服降糖藥中的一線用藥,是一線治療的最佳選擇。令人矚目和興奮的是ADA /EASD (歐洲糖尿病協(xié)會(huì))共同發(fā)布的T2DM治療新共識(shí),建議新診斷的DM患者應(yīng)在采取生活方式干預(yù)的同時(shí)應(yīng)用二甲雙胍,因生活方式干預(yù)難以長期降低體質(zhì)量,且可能出現(xiàn)體質(zhì)量回升的情況。二甲雙胍具有降糖外種種益處,推薦在生活方式干預(yù)的同時(shí)接受二甲雙胍治療,并在所有的治療路徑中,二甲雙胍始終被保留在治療方案中,成為唯一一種全程使用的口服降糖藥。
2.2 二甲雙胍治療兒童青少年T2DM
兒童青少年T2DM發(fā)病率在全球持續(xù)上升。其發(fā)病與肥胖人口增加,高熱量食物的攝入,運(yùn)動(dòng)缺乏有關(guān)。另外,青春期生長激素和性激素分泌增加,可加重機(jī)體胰島素抵抗。兒童青少年T2DM的發(fā)病機(jī)制主要為胰島素抵抗,并常伴發(fā)黑棘皮病、多囊卵巢綜合征( Polycystic ovary syndrome , PCOS)等以胰島素抵抗為中心的疾病。治療的關(guān)鍵是改善胰島素抵抗,保護(hù)β細(xì)胞功能。二甲雙胍是唯一經(jīng)過臨床研究證實(shí)對(duì)兒童青少年療效和耐受性均較好的口服降糖藥,推薦用于10歲以上的青少年。美國和歐盟已批準(zhǔn)二甲雙胍治療10～16歲青少年T2DM,且發(fā)現(xiàn)其療效確切,安全可靠。有的說明書已注明適應(yīng)人群為10歲以上青少年及成人。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究表明,經(jīng)8 周二甲雙胍治療后糖化血紅蛋白(HbA1c)有明顯下降(達(dá)1% ) ,患兒的體質(zhì)量,血TG,LDL2c也顯著下降。國內(nèi)已有應(yīng)用二甲雙胍治療肥胖伴高胰島素血癥的非糖尿病兒童。目前,二甲雙胍不推薦用于糖尿病合并妊娠、哺乳期婦女,其對(duì)血糖控制的有效性及母嬰的安全性仍需大量臨床研究證實(shí)。
2.3 二甲雙胍對(duì)糖耐量減低( Impaired glucose tol－erance, IGT)和空腹血糖受損( Impaired fasting glu－cose, IFG)的干預(yù)作用IGT和IFG是T2DM的前期狀態(tài),是心血管疾病的危險(xiǎn)因素,均存在胰島素抵抗。IFG主要為空腹?fàn)顟B(tài)下胰島素抵抗,同時(shí)β細(xì)胞功能減退, IGT則是基礎(chǔ)狀態(tài)下β細(xì)胞功能正常,糖負(fù)荷后早期胰島素分泌時(shí)相的缺失及外周組織胰島素敏感性下降,出現(xiàn)餐后血糖升高。二甲雙胍能改善胰島素抵抗,耐受性好,可用于IFG和IGT的干預(yù)治療。一項(xiàng)最新研究將133例IGT患者隨機(jī)分為生活干預(yù)組和二甲雙胍(250 mg,每日3次)加生活干預(yù)組, 1年后二甲雙胍加生活干預(yù)組餐后血糖和頸總動(dòng)脈內(nèi)膜－中層厚度( IMT)的增加值明顯低于單純生活干預(yù)組,說明二甲雙胍能有效降低血糖,并能延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。2007年美國糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)建議:對(duì)于IFG和IGT,并具有其中一項(xiàng)因素[年齡低于60歲、BM I等于或超過35 kg/m*2、一級(jí)親屬中有糖尿病家族史、TG升高、HDL-c降低、高血壓和(或) HbA1c超過6% ]的患者,推薦改善生活方式和二甲雙胍治療。ADA 新指南中推薦二甲雙胍和改變生活方式并列成為新診斷患者的第一步治療。
2.4 二甲雙胍與PCOS
PCOS常有不孕、肥胖及月經(jīng)紊亂等癥狀。胰島素抵抗是PCOS發(fā)病的重要因素,胰島素可直接刺激卵泡膜細(xì)胞內(nèi)睪酮的合成,抑制肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白,使游離睪酮增加。近年來許多胰島素增敏劑被試驗(yàn)性用于PCOS的治療,二甲雙胍是目前唯一廣泛應(yīng)用于PCOS的臨床治療的胰島素增敏劑。二甲雙胍可降低細(xì)胞色素P450C17 羥化酶的活性,抑制卵泡膜細(xì)胞雄激素的產(chǎn)生,改善PCOS的高雄激素癥狀。應(yīng)用二甲雙胍每日1000 mg,6個(gè)月能顯著降低PCOS患者血黃體生成素,游離睪酮水平,恢復(fù)月經(jīng)周期,改善排卵功能。Kashyap進(jìn)行的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究(RCT)表明,二甲雙胍加氯米芬組的排卵率和妊娠率都比氯米芬組高3～4倍,說明二甲雙胍能與氯米芬協(xié)同促進(jìn)排卵,改善妊娠率。總之,二甲雙胍可恢復(fù)規(guī)律月經(jīng),改善多毛,促進(jìn)排卵,在生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有廣泛的研究前景。
2.5 二甲雙胍與非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)二甲雙胍用于NAFLD的治療是近年研究熱點(diǎn)。我國NAFLD的發(fā)病率逐年升高。Day著名的“二次打擊”學(xué)說認(rèn)為NAFLD 是MS在肝臟的局部表現(xiàn),而胰島素抵抗則是NAFLD的始動(dòng)及中心環(huán)節(jié)。二甲雙胍不僅能改善胰島素敏感性,參與脂質(zhì)代謝,還能調(diào)節(jié)脂肪激素和脂肪因子在肝臟中的表達(dá)。Uygun等將36例非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者隨機(jī)分為對(duì)照組和二甲雙胍組,二甲雙胍組給予二甲雙胍850 mg,每日2次, 6個(gè)月后,患者血轉(zhuǎn)氨酶、胰島素及C肽水平均顯著下降。另有研究顯示,與單純飲食控制相比,二甲雙胍可顯著降低血中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平,且肝活檢顯示肝細(xì)胞脂肪浸潤得到改善。
總之,二甲雙胍被作為從最早期治療直到以后作為其它藥物治療的基礎(chǔ)用藥,奠定了二甲雙胍在糖尿病治療中的基石地位,其有效降糖外的作用和機(jī)制仍有待于進(jìn)一步深入研究。 |
