昨天，我們介紹了一個(gè)罕見病例，《美國(guó)醫(yī)生誤診了幾十年的疾病，你能一眼看出來(lái)嗎？(1)》，這個(gè)病估計(jì)大多數(shù)臨床?？漆t(yī)生都沒有聽說過，因此各位提供的答案目前沒有一個(gè)是正確的。
其實(shí)在最后揭曉答案之前，我只能說我可以排除那些疾病，而不知道確切的疾病。這也是我們?cè)谂R床工作中，需要的一種態(tài)度，我們不能用我們目前所掌握和了解到的知識(shí)去勉強(qiáng)套一些未知的病癥，而是用嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度去盡可能地鑒別。
首先談?wù)勎易约旱囊恍┛捶ǎ?/p>
這個(gè)病例我想絕大多數(shù)醫(yī)生直覺的判斷都會(huì)是哮喘，因?yàn)榛颊哂羞^敏性體質(zhì)，包括有濕疹、過敏性鼻炎、反復(fù)發(fā)作的喘息，實(shí)驗(yàn)室檢查中IgE增高以過敏原測(cè)試顯示為陽(yáng)性，再加上反復(fù)肺功能檢測(cè)顯示以阻塞性通氣功能障礙為主的異常。大家可能都會(huì)直覺判斷哮喘。
不過，難以解釋的是患者經(jīng)過三位呼吸?？漆t(yī)生的治療下，從單用ICS，到ICS/LABA二聯(lián)用藥，再到ICS/LABA/LAMA三聯(lián)用藥，最后還加上了IL-5單抗，可謂十八般武藝都用上了，但是效果仍然不理想。更主要的是哮喘通常CT沒有明顯異常，而患者持續(xù)多年CT均顯示馬賽克征，以及兩肺彌漫多發(fā)的微小結(jié)節(jié)影，均是難以用哮喘來(lái)解釋的。
其次，我們要考慮到的疾病是慢性阻塞性肺病，慢阻肺患者不僅通氣功能異常，也會(huì)出現(xiàn)彌散功能障礙，但是慢阻肺患者多有吸煙史，肺部CT可以呈現(xiàn)小葉中央型或者全小葉型肺氣腫表現(xiàn)，但通常不會(huì)有馬賽克征。因此患者COPD可能性也不大。
第三個(gè)要考慮的疾病是心血管疾病，因?yàn)榛颊哂懈哐獕?，又有阻塞性睡眠暫停綜合征，活動(dòng)后呼吸困難需要考慮慢性心功能不全，但是患者平板試驗(yàn)下心電圖無(wú)異常，心超檢查也正常，因此心衰也可以排除。
第四個(gè)要考慮的疾病是過敏性肺炎，因?yàn)榉尾緾T顯示馬賽克征結(jié)合肺功能示阻塞性通氣功能障礙通常是說明小氣道病變，結(jié)合患者曾經(jīng)有粉塵接觸史，因此要警惕過敏性肺炎。但患者日常并沒有長(zhǎng)期可疑過敏原反復(fù)吸入史，過敏性肺炎panel結(jié)果也是陰性，因此過敏性肺炎也可以排除。
第五個(gè)要考慮的疾病是變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉病和嗜酸性肉芽腫伴多血管炎，但這兩個(gè)病通常都有血嗜酸細(xì)胞增多，該患者最多血嗜酸細(xì)胞比例也沒有超過5%，因此也不在考慮中。
第六個(gè)是自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎（interstitial pneumonia with autoimmune features，簡(jiǎn)稱IPAF），患者在最近幾年中多次抗核抗體陽(yáng)性，雖然沒有相關(guān)關(guān)節(jié)腫痛和皮膚改變，但由于IPAF肺部影像并無(wú)特異性表現(xiàn)，所以也需要警惕。IPAF通常在使用全身糖皮質(zhì)激素后，癥狀會(huì)有所改善；但這位患者卻并沒有明顯改善，因此可能性很低。
最后也是最關(guān)鍵要鑒別的疾病是細(xì)支氣管炎，因這患者肺部CT有典型的馬賽克征（又稱氣體潴留征）和阻塞性通氣功能障礙的表現(xiàn)，因此病變的部位是細(xì)支氣管。細(xì)支氣管炎所涉及到的疾病很多，很多時(shí)候會(huì)把人搞暈，推薦大家根據(jù)下面這張分析步驟來(lái)分析一下病情。
以樹芽征為主要表現(xiàn)的細(xì)支氣管疾病
以小葉中心性結(jié)節(jié)為主要表現(xiàn)的細(xì)支氣管疾病
引用：Bronchiolar Disorders A Clinical-Radiological Diagnostic Algorithm?！禖HEST》2010; 137(4):938–951.
可以看到以本患者情況需要鑒別的疾病是縮窄性支氣管炎和閉塞性細(xì)支氣管炎，特別是閉塞性細(xì)支氣管炎癥狀與該患者很類似。但是這兩種細(xì)支氣管炎通常不會(huì)出現(xiàn)多發(fā)的小結(jié)節(jié)，因此可能性不大。
最后給患者做了肺活檢，病理如下：
組織學(xué)是顯示多發(fā)類癌和類癌樣微小瘤。同時(shí)還有輕度的局灶性氣道中央性纖維化以及相關(guān)的慢性炎癥、氣道狹窄、支氣管擴(kuò)張和間質(zhì)纖維化。在輕度氣道纖維化和支氣管擴(kuò)張區(qū)域，在氣道上皮內(nèi)有多發(fā)顯微鏡下神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生，免疫組化顯示突觸蛋白和嗜鉻粒蛋白A陽(yáng)性?？偟膩?lái)說，病理特征符合彌漫性特發(fā)性肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生癥的診斷。
圖A HE染色顯示多發(fā)典型類癌，圖B 多發(fā)類癌樣微瘤
圖C 氣道中心性纖維化和慢性炎癥，伴有氣道狹窄與氣道擴(kuò)張相間。
圖D 肺實(shí)質(zhì)顯示輕度間質(zhì)性纖維化。
圖E 細(xì)支氣管壁內(nèi)有多發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生；
圖F 免疫組化顯示突觸蛋白表達(dá)陽(yáng)性。
最后診斷：彌漫性特發(fā)性肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生癥（Diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia，簡(jiǎn)稱DIPNECH）。
本病解讀：
本病是以肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞普遍增生為特征的罕見病。臨床表現(xiàn)通常是惰性癌前病變，可能會(huì)演變成局灶性微小瘤，浸潤(rùn)性類癌，不過進(jìn)展到腫瘤所需要的時(shí)間并不清楚。在一個(gè)病例系列研究中，約40%的DIPBNECH的患者被發(fā)現(xiàn)同時(shí)患有類癌。DIPNECH主要影響中年婦女，但沒有確切的證據(jù)與吸煙有關(guān)。其他相關(guān)的癥狀包括咳嗽和呼吸困難，但約50%患者沒有任何癥狀，或者僅是體檢時(shí)偶爾發(fā)現(xiàn)。
治療：肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療需要綜合考慮疾病因素（組織病理學(xué)特點(diǎn)和分期）和病人因素（如合并其他疾?。?duì)于局灶和低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可以采取外科手術(shù)切除的方式。對(duì)于無(wú)癥狀患者，由于本病的自然史很長(zhǎng)，因此通常推薦觀察隨訪。在有癥狀的患者中，生長(zhǎng)抑素類似物、哺乳動(dòng)物類雷帕霉素靶蛋白（mTOR)抑制劑和雙肺移植雖然都有嘗試，但是由于都是小樣本的回顧性研究，因此對(duì)于制定治療的策略意義有限。盡管如此，一些病例研究建議使用生長(zhǎng)抑素類似物會(huì)有助于改善DIPNECH患者的癥狀和肺功能。
結(jié)局：經(jīng)過多學(xué)科討論，決定給患者進(jìn)行每月一次注射奧曲肽，雖然由于COVID-19疫情的影響中斷治療，但目前又重新開始?；颊呋顒?dòng)后慢性呼吸困難的癥狀并沒有明顯改善，但她的癥狀也沒有惡化，她的肺功能保持穩(wěn)定。復(fù)查肺部CT情況如前，而患者曾經(jīng)用過的治療哮喘的藥物全部停掉了。現(xiàn)在繼續(xù)在腫瘤科和呼吸科門診進(jìn)行隨訪。
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