一～六：定義/病因及發(fā)病機制/臨床表現(xiàn)/診斷/病情評估/鑒別診斷（見上篇）
七：帕金森病治療原則（見上篇）
八：藥物治療：
（一）：藥物治療原則及常用藥物（見上篇）
（二）：針對疾病不同時期的藥物治療：
修訂的Hoehn-Yahr分級（用于病情輕重分級）：0級，無癥狀；1.0級，單側(cè)患??；1.5級，單側(cè)患病影響到軀干中軸肌肉；2.0級，雙側(cè)患病，未損害平衡；2.5級，雙側(cè)患病，姿勢反射稍差但能自己糾正；3.0級，雙側(cè)患病伴姿勢平衡障礙，后拉試驗陽性；4.0級，嚴重殘疾但仍可獨自站立或行走；5.0級，不能起床或生活在輪椅上。1.0~2.5級為早期，3.0級為中期，4.0~5.0級為晚期。相鄰級別之間者很難確切劃分。
藥物包括：疾病修飾治療（改變疾病進展軌跡的治療）藥物和癥狀性治療藥物，疾病修飾治療藥物除可能的疾病修飾作用外，也具有改善癥狀作用；癥狀性治療藥物除能明顯改善癥狀外，部分也兼有一定疾病修飾作用。疾病修飾治療目的是延緩疾病進展，可能有疾病修飾作用藥物主要包括單胺氧化酶B型（MAO-B）抑制劑和多巴胺受體（DR）激動劑。
帕金森病一線藥物單用或與復方左旋多巴聯(lián)用對運動癥狀的總體效果評價見下表：
一線藥物單用對運動癥狀總體效果評價
各類藥物與復方左旋多巴聯(lián)用對運動癥狀的總體效果評價
1：早期帕金森病的藥物治療（Hoehn-Yahr 1.0~2.5級）：疾病隨時間推移而加重，早期進展較后期快，一旦早期診斷，即應開始治療，爭取掌握疾病修飾時機，早期治療可分為非藥物治療和藥物治療。開始以單藥治療，也可用兩種不同作用機制藥物小劑量聯(lián)合用，力求療效最佳，維持時間更長，而急性不良反應和運動并發(fā)癥發(fā)生率更低。（1）早期帕金森病的疾病修飾療法：疾病修飾治療藥物除有可能的疾病修飾作用外，也具有改善癥狀的作用；癥狀性治療藥物除能夠明顯改善癥狀外，其中部分也可能兼有一定的疾病修飾作用。疾病修飾治療的目的是既能延緩疾病的進展，又能改善患者的癥狀。目前臨床上尚缺乏具有循證醫(yī)學證據(jù)的疾病修飾作用的藥物，可能有疾病修飾作用的藥物主要包括單胺氧化酶B型抑制劑（MAO-BI）和多巴胺受體激動劑（DAs）。MAO-BI中的雷沙吉蘭和司來吉蘭可能具有疾病修飾的作用；DAs中的羅匹尼羅可能有疾病修飾作用。非藥物運動療法證據(jù)不足。（2）早期帕金森病的癥狀治療：癥狀性藥物治療首選藥物應遵循以下原則（圖2）：
圖2 早期帕金森病運動癥狀的治療策略
一般開始多以單藥治療，但也可采用兩種不同作用機制（針對多靶點）的藥物小劑量聯(lián)合應用，力求療效最佳，維持時間更長，而急性不良反應和運動并發(fā)癥發(fā)生率更低。①非老年起病患者：不伴認知功能減退情況下，可有如下選擇：非麥角類DR激動劑；MAO-B抑制劑；金剛烷胺；復方左旋多巴；復方左旋多巴+COMT抑制劑。若遵照歐美國指南，首選方案為非麥角類DR激動劑、MAO-B抑制劑或復方左旋多巴+COMT抑制劑；若不能承受高價藥則首選金剛烷胺；若因特殊工作之需力求顯著改善運動癥狀，或出現(xiàn)認知功能減退，則首選方案為復方左旋多巴或復方左旋多巴+COMT抑制劑；也可在小劑量應用非麥角類DR激動劑、MAO-B抑制劑或金剛烷胺時，同時小劑量聯(lián)合應用復方左旋多巴。對于震顫明顯而其他抗帕金森病藥物療效欠佳的情況下，可選用抗膽堿能藥，如苯海索。②老年起病或有伴認知功能減退的患者：首選復方左旋多巴，隨癥狀加重，療效減退時添加DR激動劑、MAO-B抑制劑或COMT抑制劑治療。盡量不用抗膽堿能藥，尤其針對老年男性者，因有較多不良反應。
2：中晚期帕金森?。℉oehn-Yahr 3~5級）治療：中晚期帕金森病表現(xiàn)復雜，有疾病本身的進展，也有藥物不良反應或運動并發(fā)癥參與其中。一方面改善運動癥狀；另一方面處理運動并發(fā)癥。
運動并發(fā)癥（癥狀波動和異動癥）是帕金森病中晚期常見癥狀，調(diào)整藥物種類、劑量及服藥次數(shù)可改善癥狀，手術治療如腦深部電刺激術（deep brain stimulation，DBS）亦有療效。
①癥狀波動：包括“劑末惡化”、'開-關'現(xiàn)象。原則見圖3。
圖3 帕金森病癥狀波動的處理原則
“劑末惡化”處理方法為：?增加給藥次數(shù)：不增加復方左旋多巴每日總劑量，而適當增加每日服藥次數(shù)，減少每次服藥劑量（以仍能有效改善運動癥狀為前提），或適當增加每日總劑量（原有劑量不大情況下），每次服藥劑量不變，而增加服藥次數(shù)。?由常釋劑換用控釋劑以延長左旋多巴作用時間，更適宜在早期出現(xiàn)劑末惡化，尤其發(fā)生在夜間時為較佳選擇，劑量需增加20%~30%。?加用長半衰期的DR激動劑，其中普拉克索、羅匹尼羅為B級證據(jù)，卡麥角林、阿樸嗎啡為C級證據(jù)，溴隱亭不能縮短'關'期，為C級證據(jù)，若已用DR激動劑而療效減退可嘗試換用另一種DR激動劑。?加用對紋狀體產(chǎn)生持續(xù)性多巴胺能刺激的COMT抑制劑，其中恩托卡朋為A級，托卡朋為B級證據(jù)。?加用MAO-B抑制劑，雷沙吉蘭為A級，司來吉蘭為C級證據(jù)。?避免飲食（含蛋白質(zhì)）對左旋多巴吸收及通過血腦屏障的影響，宜在餐前1 h或餐后1.5 h服藥，調(diào)整蛋白飲食可能有效。對服用左旋多巴有運動波動的患者，建議將一日所需的大部分蛋白質(zhì)放在晚上進食，不要減少患者每天的蛋白質(zhì)攝入總量。?手術治療主要為丘腦底核（STN）行腦深部電刺激術DBS可獲益。
對'開-關'現(xiàn)象的處理較為困難，可選用口服DR激動劑，或可采用微泵持續(xù)輸注左旋多巴甲酯、乙酯或DR激動劑（如麥角乙脲等）。
②異動癥的治療：異動癥又稱為運動障礙，包括劑峰異動癥、雙相異動癥和肌張力障礙。處理原則見圖4。
圖4 帕金森病異動癥的處理原則
劑峰異動癥處理方法為：?減少每次復方左旋多巴的劑量。?若患者是單用復方左旋多巴，可適當減少劑量，同時加用DR激動劑，或加用COMT抑制劑。?加用金剛烷胺（C級證據(jù)）。?加用非典型抗精神病藥如氯氮平。?若使用復方左旋多巴控釋劑，則應換用常釋劑，避免控釋劑的累積效應。
雙相異動癥（包括劑初異動癥和劑末異動癥）的處理方法為：?若使用復方左旋多巴控釋劑應換用常釋劑，最好換用水溶劑，可有效緩解劑初異動癥。?加用長半衰期的DR激動劑或延長左旋多巴血漿清除半衰期的COMT抑制劑，可緩解劑末異動癥，也可能有助于改善劑初異動癥。微泵持續(xù)輸注DR激動劑或左旋多巴甲酯或乙酯可以同時改善異動癥和癥狀波動，目前正在試驗口服制劑是否能達到同樣效果。其他治療異動癥的藥物如作用于基底節(jié)非多巴胺能的腺苷A2A受體拮抗劑等治療效果的相關臨床試驗正在開展。
對晨起肌張力障礙的處理方法為：睡前加用復方左旋多巴控釋片或長效DR激動劑，或在起床前服用復方左旋多巴常釋劑或水溶劑；對'開'期肌張力障礙的處理方法同劑峰異動癥。手術治療主要為DBS，可獲裨益。
3：針對非運動癥狀藥物治療：
帕金森病的非運動癥狀主要包括：感覺障礙、精神障礙、自主神經(jīng)功能障礙和睡眠障礙。
（1）精神障礙的治療：包括抑郁和/或焦慮、幻覺、認知障礙或癡呆等。首先鑒別精神障礙是抗帕金森病藥物誘發(fā)，還是由疾病本身導致。若為前者則依次按順序逐減或停用如下抗帕金森病藥物：抗膽堿能藥、金剛烷胺、MAO-B抑制劑、DR激動劑；若采取以上措施癥狀仍存在，在不加重帕金森病運動癥狀前提下，可將復方左旋多巴逐步減量。如藥物調(diào)整效果不理想，則提示精神障礙可能為疾病本身導致，需對癥用藥。針對幻覺和妄想推薦選用氯氮平或喹硫平，氯氮平有1%~2%概率致粒細胞缺乏癥，故需監(jiān)測血細胞計數(shù)。對抑郁和/或焦慮應用SSRI，也可用DR激動劑如普拉克索既可以改善運動癥狀，同時可改善抑郁癥狀。勞拉西泮和地西泮可用于緩解易激惹狀態(tài)。針對認知障礙和癡呆治療，可應用膽堿酯酶抑制劑。
（2）自主神經(jīng)功能障礙的治療：最常見自主神經(jīng)功能障礙包括便秘、泌尿障礙和體位性低血壓等。①便秘：攝入足夠液體、水果、蔬菜、纖維素和乳果糖（10~20 g/d）或其他溫和的導瀉藥物能改善便秘癥狀，如乳果糖、龍薈丸、大黃片、番瀉葉等；也可加用胃蠕動藥，如多潘立酮、莫沙必利等。需停用抗膽堿能藥并增加運動。②泌尿障礙：尿頻、尿急和急迫性尿失禁可采用外周抗膽堿能藥，如奧昔布寧、溴丙胺太林、托特羅定和莨菪堿等；而對逼尿肌無反射者則給予膽堿能制劑（但需慎用，因會加重帕金森病的運動癥狀），若出現(xiàn)尿潴留，應采取間歇性清潔導尿，若由前列腺增生肥大引起，嚴重者必要時可行手術治療。③體位性低血壓：應增加鹽和水的攝入量；睡眠時抬高頭位，不要平躺；可穿彈力褲；不要快速地從臥位或坐位起立；首選α-腎上腺素能激動劑米多君治療；也可使用選擇性外周多巴胺受體拮抗劑多潘立酮。（米多君：①鹽酸米多君為α1腎上腺素?受體激動劑，興奮動脈和靜脈α腎上腺素受體而使血管收縮，進而升高血壓，治療體位性低血壓?，僅用于在臨床護理后其生活仍受到嚴重干擾者，包括非藥物治療（如醫(yī)用輔助襪）、擴容和改變生活方式等。②通過激活尿道平滑肌α1-腎上腺受體增強尿道平滑肌收縮力來增加尿道阻力，以達到增強控尿能力的目的，治療女性壓力性尿失禁有效率約30%）。
（3）睡眠障礙治療：睡眠障礙主要包括失眠、RBD、EDS。（RBD全稱叫做快速眼動睡眠行為障礙，指的是喪失快速眼動睡眠期的肌肉松弛，并出現(xiàn)和夢境相一致的肢體的劇烈運動或者是大聲的喊叫?？焖傺蹌铀咂谑撬叩囊粋€階段，一般出現(xiàn)在睡眠開始90分鐘之后。RBD常表現(xiàn)為各種復雜的異常行為，動作比較粗暴、猛烈，比如拳打、腳踢、翻滾、跳躍、呼喊，很容易墜床或者受傷，并且對同床者造成傷害。常常見于變性病者，比如帕金森病患者、老年癡呆的患者，還有患焦慮癥、抑郁癥的人，或者醉酒的人也容易出現(xiàn)RBD現(xiàn)象。）（發(fā)作性睡病是一種原因不明的慢性睡眠障礙，以不可抗拒的短期睡眠發(fā)作為特點，往往伴有猝倒發(fā)作、睡眠癱瘓癥、睡眠幻覺等其他癥狀，合稱為發(fā)作性睡病四聯(lián)癥。本病又稱Gelineau綜合征、嗜睡癥、嗜睡癥候群、陣發(fā)性睡眠。發(fā)作性睡病是一種神經(jīng)性睡眠障礙，其特征是白天出現(xiàn)慢性過度嗜睡，有時稱為白天過度嗜睡 (EDS)。嗜睡發(fā)作可能只持續(xù)幾秒鐘或幾分鐘。頻率從一天中的幾起到幾起不等。夜間（夜間）睡眠模式也可能被打亂。通常與發(fā)作性睡病相關的另外三種癥狀是突然的極度肌肉無力（猝倒），一種在入睡前或醒來時發(fā)生的特定類型的幻覺，以及醒來時短暫的麻痹發(fā)作）。
與夜間帕金森病癥狀相關，加用左旋多巴控釋劑、DR激動劑或COMT抑制劑有效。正服用司來吉蘭或金剛烷胺，先需糾正服藥時間，司來吉蘭在早晨、中午服用，金剛烷胺需在下午4：00前服用；若無明顯改善，則需減量甚至停藥?；蜻x用短效鎮(zhèn)靜安眠藥。對RBD者睡前予氯硝西泮，一般0.5 mg/晚。EDS可能與帕金森病嚴重度和認知功能減退有關，也可與抗帕金森病藥DR激動劑或左旋多巴應用有關。如每次服藥后出現(xiàn)嗜睡，則提示藥過量，減量有助于改善EDS；也可左旋多巴控釋劑代替常釋劑，助于避免或減輕服藥后嗜睡。
（4）感覺障礙的治療：常見嗅覺減退、疼痛或麻木、RLS（不寧腿綜合征指與使人不適的感覺異常相關的自發(fā)的持續(xù)性腿部運動癥狀，夜間及靜息狀態(tài)癥狀加重，活動后緩解）。目前尚無明確措施能改善嗅覺障礙。疼痛或麻木可由帕金森病本身引起，也可伴隨骨關節(jié)病變所致，如抗帕金森病藥物治療'開期'疼痛或麻木減輕或消失，'關期'復現(xiàn)，則提示由帕金森病所致，則調(diào)整抗帕金森病治療以延長'開期'。反之，則由其他原因引起，選擇相應對癥治療。伴有RLS者，在入睡前2 h內(nèi)選用DR激動劑如普拉克索，或給予復方左旋多巴。
PD非運動癥狀的管理要點如下：
①白天睡眠過多：減少白天每頓的抗帕金森病藥，或換用控釋劑型；改善認知。②RBD：服用氯硝西泮或褪黑素。③EDS：睡前服用多巴胺受體激動劑或復方左旋多巴。④直立性低血壓：選用米多君或屈普多巴，無禁忌可使用氟氫可的松。⑤幻覺和妄想：喹硫平、氯氮平可用于無認知受損患者。良性幻覺可不干預。⑥癡呆：選用膽堿酯酶劑抑制劑，若有禁忌可使用美金剛。⑦抑郁或焦慮：選用SSRI，也可應用DR激動劑，如普拉克索。
九：非藥物治療：
1：手術治療：早期藥物治療顯效明顯，長期治療后療效明顯減退，或出現(xiàn)嚴重運動波動及異動癥，此時可考慮DBS治療（腦深部電刺激治療/即腦起搏器），可明顯改善運動癥狀但不能根治，術后仍需藥物治療但可減少劑量。是帕金森病者藥物治療外補充治療的好辦法。DBS對肢體震顫和/或肌強直有較好的療效，但對軀體性中軸癥狀如姿勢平衡障礙則無明顯療效。繼發(fā)性帕金森綜合征和帕金森疊加綜合征不適合DBS。腦內(nèi)裝入兩個電極，在胸部裝一個電池持續(xù)給電極供電，刺激腦子里的核團，通過釋放電流干擾異常神經(jīng)電活動（多巴神經(jīng)元丟失而震顫細胞引起震顫高頻率放電），將運動控制環(huán)路或紊亂的神經(jīng)遞質(zhì)恢復到相對正常的功能狀態(tài)，明顯改善臨床癥狀（僵硬、抖動等運動癥狀），還可能使藥物極大減量。
2：中醫(yī)、康復與運動療法：中醫(yī)或針灸等作為輔助手段對改善運動及非運動癥狀也可起到一定作用。康復與運動療法對帕金森病癥狀的改善乃至對延緩病程的進展可能都有一定幫助。帕金森病者多存在步態(tài)障礙、姿勢平衡障礙、語言和/或吞咽障礙等，可據(jù)不同的行動障礙進行相應的康復或運動訓練。如健身操、太極拳、慢跑等運動；進行語言障礙訓練、步態(tài)訓練、姿勢平衡訓練等。特別是姿勢平衡障礙，可讓患者主動調(diào)整身體重心、踏步走、大步走、聽口令、聽音樂或拍拍子行走或跨越物體（真實的或假想的）等可能有益。必要時使用助行器甚至輪椅，做好防護。若能每日堅持，則有助于提高生活自理能力，改善運動功能，并延長藥物有效期。傳統(tǒng)醫(yī)學多種類型干預方法與抗帕金森病藥聯(lián)合治療臨床證據(jù)與推薦建議，見表3。
3：心理疏導：多存在抑郁等心理障礙，抑郁可發(fā)生在運動癥狀出現(xiàn)前和出現(xiàn)之后，影響生命質(zhì)量和藥物治療有效性。故治療不僅需改善運動癥狀，且改善抑郁等心理障礙，予心理疏導和抗抑郁藥，從而達到更滿意的治療效果。每3個月行抑郁量表測評，可采用2個問題的簡單量表篩查，問題①過去1個月內(nèi)，你是否經(jīng)常受到情緒低落、壓抑或無望的困擾，問題②過去1個月內(nèi)，你是否經(jīng)常受到做事缺乏興趣和樂趣的困擾，并詢問患者是否有幻覺等精神癥狀出現(xiàn)。若存在，建議?？漆t(yī)師治療。
4：科學的照料護理包括：①根據(jù)患者的功能障礙程度和運動喜好，制定家庭訓練計劃，使其參加自己喜歡的體育運動。②使用輔助器具、適應性工具和改造環(huán)境可以彌補患者認知和運動方面的困難，減少跌倒次數(shù)，如重新安排房間里的家具，創(chuàng)建暢通無阻的行走和轉(zhuǎn)彎路線；或提高床/椅/沙發(fā)的高度，墊高馬桶，方便患者轉(zhuǎn)移。③對于晚期患者，目標是保護重要臟器功能，預防并發(fā)癥及廢用性肌肉萎縮，仍應積極進行支持性鍛煉，以避免體能進一步降低；每天都要有一定時間離開床去坐椅子，在椅子上保持正確的身體坐姿。
西羅園社區(qū)衛(wèi)生服務中心全科李雪峰2023年1月27日
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