藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯（來源：Nature Reviews Drug Discovery)
衰老是人類無法回避的旅程，很久以來，人們就試圖改變衰老的過程。事實(shí)上，衰老的過程也確實(shí)能夠被改變，通過對(duì)不同生物系統(tǒng)和信號(hào)通路的干預(yù)，科學(xué)家們已經(jīng)在多種動(dòng)物模型中改變衰老的進(jìn)程，延緩與衰老相關(guān)的機(jī)體功能減弱，推遲癌癥、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病等多種疾病的發(fā)生。
近日，Nature Reviews Drug Discovery上發(fā)表的一篇綜述，對(duì)針對(duì)延緩衰老的藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域進(jìn)行了深度盤點(diǎn)，并且列出了最具希望的研究性抗衰老療法。
衰老——世界面臨的重大風(fēng)險(xiǎn)
由于人類壽命的延長(zhǎng)和生育率的下降，世界人口的年齡構(gòu)成正在發(fā)生顯著的變化。文中的統(tǒng)計(jì)表示，按照目前的趨勢(shì)，5年之內(nèi)，世界上超過65歲的人口將超過小于5歲的人口。很多國(guó)家將面對(duì)大量老年人的出現(xiàn)。而且，人們能夠健康生活的壽命（healthspan）并沒有隨著預(yù)期壽命的增長(zhǎng)而同步增長(zhǎng)。衰老是癌癥、心血管疾病、癡呆癥等疾病最主要的風(fēng)險(xiǎn)因子。老年人口的增多將成為世界的經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)和可持續(xù)性發(fā)展的威脅。雖然生物醫(yī)藥行業(yè)在治療與衰老相關(guān)的慢性疾病方面投入了大量的時(shí)間和資源，然而很多疾病（例如神經(jīng)退行性疾病）的治療方法仍然非常有限。與此同時(shí)，在動(dòng)物模型中的實(shí)驗(yàn)表明，某些干預(yù)手段不但可能延長(zhǎng)壽命，更重要的是能夠同時(shí)提高健康生活的壽命。如果在人類中能夠取得同樣的效果，將可能提高老年人的生活質(zhì)量，減少年齡相關(guān)性疾病的發(fā)生，顯著減少醫(yī)療健康費(fèi)用。通常，預(yù)防衰老的建議包括鍛煉、飲食、以及生活習(xí)慣的改變。然而很顯然的是，這些措施并不足以預(yù)防老年人中出現(xiàn)的疾病。因此，現(xiàn)在更多的研究聚焦于衰老過程背后的生理機(jī)制。這些機(jī)制包括DNA的損傷、包裝和表達(dá)，細(xì)胞衰老，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)（proteostasis）的失控，線粒體功能失常，對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的感知，細(xì)胞之間的信息交流，以及干細(xì)胞功能的改變。這些衰老的標(biāo)志性特征之間相互作用，最終導(dǎo)致與年齡相關(guān)的身體機(jī)能衰退。目前，預(yù)防衰老最具前景的機(jī)制包括輕度降低營(yíng)養(yǎng)感知網(wǎng)絡(luò)的活性，特別是mTORC1信號(hào)通路，清除衰老細(xì)胞，使用身體中的天然代謝物煥發(fā)干細(xì)胞的活力，以及轉(zhuǎn)移微生物組。這些干預(yù)手段可能通過誘發(fā)自噬作用，降低與年齡相關(guān)的炎癥等機(jī)制產(chǎn)生作用。目前已經(jīng)有數(shù)十家生物技術(shù)公司在探索靶向這些衰老標(biāo)志性特征的方法。其中一個(gè)重要手段是開發(fā)人工合成或者天然小分子化合物來抑制這些標(biāo)志性特征。目前已經(jīng)有幾百種潛在抗衰老手段的研發(fā)獲得發(fā)布，這一綜述的作者對(duì)這些潛在手段進(jìn)行了分析，羅列出開發(fā)進(jìn)度最快、最接近臨床檢測(cè)、或者具有獨(dú)特機(jī)制的幾項(xiàng)抗衰老手段。作者選出這些抗衰老手段的主要標(biāo)準(zhǔn)包括：- 在動(dòng)物模型中延長(zhǎng)動(dòng)物壽命。
- 在治療劑量時(shí)表現(xiàn)出的副作用很少。
- 在不同種類的哺乳動(dòng)物中的實(shí)驗(yàn)結(jié)果得到重復(fù)。
其它納入標(biāo)準(zhǔn)包括：有證據(jù)表明能夠靶向衰老信號(hào)通路，提高對(duì)壓力的抗性，和對(duì)多種與年齡相關(guān)的疾病起到防護(hù)作用。根據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn)，作者們篩選出的抗衰老手段包括：雷帕霉素（rapamycin）和mTOR復(fù)合體在抗衰老領(lǐng)域可以說是鼎鼎大名的存在。雷帕霉素在上世紀(jì)60年代在復(fù)活節(jié)島上的細(xì)菌中被發(fā)現(xiàn)。而它抑制的mTORC1是調(diào)節(jié)細(xì)胞和生物生理學(xué)的中心調(diào)節(jié)因子，整合生長(zhǎng)因子、營(yíng)養(yǎng)、壓力和其它因素，對(duì)多種靶點(diǎn)進(jìn)行磷酸化，并且調(diào)整細(xì)胞生長(zhǎng)、自噬作用、蛋白合成和降解等生理過程。通過遺傳和藥理學(xué)手段抑制mTORC1活性在酵母、線蟲、果蠅和小鼠模型中都能夠延長(zhǎng)動(dòng)物的壽命。而且在小鼠中的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在20個(gè)月的小鼠中開始使用雷帕霉素也能夠起到延壽的效果。要知道20個(gè)月的小鼠跟65歲的人類衰老過程相當(dāng)。雷帕霉素不但能夠延長(zhǎng)動(dòng)物壽命，而且能夠延長(zhǎng)它們健康生活的壽命。它不但能夠抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，而且延緩認(rèn)知下降、心血管功能失常、牙周炎等多種生理過程。雷帕霉素分子結(jié)構(gòu)式
然而雷帕霉素的臨床應(yīng)用卻受到其毒副作用的限制，包括可能導(dǎo)致高血糖癥、高脂血癥、腎臟毒性、傷口愈合受損，降低血小板數(shù)量和免疫抑制。目前的研究顯示，降低雷帕霉素和其類似物的用藥劑量，可能在減少毒副作用的同時(shí)，維持一定的抗衰老作用。例如，免疫衰老（immunosenescence）是老年人中的一個(gè)重要問題，這會(huì)導(dǎo)致感染的增加，疫苗的效果不明顯。這一現(xiàn)象的部分原因是造血干細(xì)胞生成的淋巴細(xì)胞數(shù)目減少。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，名為RAD001的mTOR抑制劑的治療，能夠提高志愿者接受流感疫苗接種之后生成的抗體滴度。目前，靶向mTORC1信號(hào)通路積累了最多的臨床前和臨床期證據(jù)，證明它在延緩衰老方面的作用。未來，降低mTORC1抑制劑風(fēng)險(xiǎn)的策略可能包括改進(jìn)目前雷帕霉素類似物的給藥方案，開發(fā)具有更好特異性的mTORC1抑制劑，以及進(jìn)行更多人體試驗(yàn)。衰老細(xì)胞是人體中細(xì)胞周期停滯的細(xì)胞。這些細(xì)胞不能夠繼續(xù)分裂，但是也無法死亡，同時(shí)還會(huì)分泌一系列促炎性因子。這些促炎性因子可能募集炎癥細(xì)胞，重新改造細(xì)胞外環(huán)境，誘發(fā)異常細(xì)胞死亡，纖維化，以及抑制干細(xì)胞功能。衰老細(xì)胞與骨質(zhì)疏松、粥樣硬化、肝脂肪變性、肺纖維化、骨質(zhì)關(guān)節(jié)炎的病理發(fā)生相關(guān)。研究顯示，雖然衰老細(xì)胞能夠通過自分泌和旁分泌作用影響周邊細(xì)胞，但是即使在年老的組織中，衰老細(xì)胞本身的數(shù)目并不算多。有研究表明，它們最多占細(xì)胞總數(shù)的15%。這意味著如果使用手段清除這些細(xì)胞，即使只清除少量的細(xì)胞也有可能產(chǎn)生益處。靶向衰老細(xì)胞的方法主要分為兩類：一類為衰老細(xì)胞裂解劑（senolytics），它們的作用是清除衰老細(xì)胞。另一類方法則試圖對(duì)抗衰老細(xì)胞分泌的多種細(xì)胞因子的作用。目前，某些衰老細(xì)胞裂解劑已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，例如Unity Biotechnology公司開發(fā)的UBX0101在2期臨床試驗(yàn)中用于治療骨質(zhì)關(guān)節(jié)炎患者。這是一款p53/MDM2抑制劑。而dasatinib和quercetin在臨床試驗(yàn)中被用于治療特發(fā)性肺纖維化患者。總體來看，靶向衰老細(xì)胞具有廣闊的前景，然而仍然需要回答一些重要問題。例如，目前大多數(shù)衰老細(xì)胞裂解劑也會(huì)影響非衰老細(xì)胞，這些影響需要得到準(zhǔn)確的評(píng)估。精準(zhǔn)靶向衰老細(xì)胞可能避免潛在的不良作用。二甲雙胍是治療2型糖尿病的常見藥物。在線蟲模型中的臨床前研究表明，二甲雙胍能夠?qū)?dòng)物壽命延長(zhǎng)36%。不過在果蠅模型中，它沒有提高動(dòng)物壽命。在小鼠模型中，二甲雙胍對(duì)長(zhǎng)壽小鼠的作用并不明顯，但在容易患上癌癥的短壽小鼠產(chǎn)生延壽作用。從機(jī)理上看，二甲雙胍與幾個(gè)已知長(zhǎng)壽信號(hào)通路產(chǎn)生相互作用。它的作用與控制飲食類似，可以提高胰島素敏感度。回顧性流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)服用二甲雙胍和癌癥患病率、心血管疾病發(fā)病和死亡率，以及總死亡率的下降相關(guān)。然而這些研究的方法是比較服用二甲雙胍的2型糖尿病患者和其它糖尿病患者的表現(xiàn)，因此二甲雙胍的作用可能源于對(duì)糖尿病的控制，而不是對(duì)衰老的影響。目前，一項(xiàng)名為“使用二甲雙胍靶向衰老”（Targeting Ageing with Metaformin, TAME）的研究計(jì)劃在3000名非糖尿病患者（65-79歲）中研究二甲雙胍的抗衰老作用。這一研究將為二甲雙胍在抗衰老方面的開發(fā)提供寶貴的信息。代謝功能失常是衰老過程中常見的現(xiàn)象。2型糖尿病是導(dǎo)致其它老年疾病的主要風(fēng)險(xiǎn)因子之一。因此，在變老過程中維持血糖控制能夠提供多種健康益處。阿卡波糖是一種細(xì)菌產(chǎn)物，它能夠抑制小腸中α-葡萄糖苷酶的活性，從而減緩淀粉或雙糖分解為葡萄糖的速度。在臨床實(shí)踐上它被用于預(yù)防餐后高血糖、減肥和改善血糖控制。在一項(xiàng)大型小鼠模型衰老研究中，阿卡波糖能夠?qū)⑿坌孕∈蟮闹形粔勖娱L(zhǎng)22%，但是對(duì)雌性小鼠的壽命延長(zhǎng)只有5%。除了模擬飲食限制的效果以外，阿卡波糖可能還通過其它機(jī)制延長(zhǎng)動(dòng)物壽命。因?yàn)轱嬍诚拗茣?huì)導(dǎo)致血液循環(huán)中的FGF21水平下降和動(dòng)物活動(dòng)水平提高，然而阿卡波糖對(duì)動(dòng)物這些指標(biāo)的影響相反。亞精胺（spermidine）是一種天然存在的多胺，它在基因表達(dá)、細(xì)胞凋亡和自噬過程中起到關(guān)鍵性作用，對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖至關(guān)重要。在動(dòng)物模型和某些人類組織中隨著衰老的發(fā)生，亞精胺水平下降。亞精胺在酵母、線蟲、果蠅和小鼠模型中都能夠延長(zhǎng)動(dòng)物壽命，在細(xì)胞培養(yǎng)環(huán)境中能夠提高人類免疫細(xì)胞的生存。亞精胺可能通過多種作用機(jī)制發(fā)揮抗衰老的作用。其中包括提高自噬功能，降低胰島素/IGF信號(hào)，以及提高免疫力等等。自噬作用的提高與多種抗衰老藥物相關(guān)，進(jìn)一步探索它的下游機(jī)制，以及發(fā)現(xiàn)誘發(fā)自噬作用的最佳手段，對(duì)開發(fā)抗衰老藥物非常重要。NAD+是一種催化細(xì)胞代謝功能的輔酶。在哺乳動(dòng)物中它的水平隨著衰老而降低。在小鼠模型中，補(bǔ)充NAD+水平的策略延長(zhǎng)了動(dòng)物健康生活的壽命，然而，由于這一小分子具有太多的細(xì)胞功能，很難確定動(dòng)物表型與特定生化反應(yīng)之間的聯(lián)系。NAD+不會(huì)被細(xì)胞吸收，因此無法直接補(bǔ)充。利用NAD+的合成通路，可以通過補(bǔ)充NAD+的前體來提高它的水平。最常被檢測(cè)的兩種前體為煙酰胺核糖（NR ）和煙酰胺單核苷酸（NMN）。這兩種化合物在多種年齡相關(guān)疾病的動(dòng)物模型中起到保護(hù)作用。由于NR和NMN都是天然產(chǎn)物，它們?cè)谌梭w中的檢測(cè)已經(jīng)開始。目前對(duì)NMN的臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，對(duì)NR的幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)雖然結(jié)束，但是樣本數(shù)目都比較小。目前的臨床結(jié)果顯示NR能夠被身體吸收，并且提高NAD+水平，也具有良好的安全性。但是它們?cè)趧?dòng)物模型中提供的益處能否在人體中重復(fù)仍然需要進(jìn)一步確認(rèn)。在經(jīng)過對(duì)衰老過程的漫長(zhǎng)研究之后，多款候選小分子化合物已經(jīng)涌現(xiàn)，它們可能延緩衰老的發(fā)生，預(yù)防疾病的發(fā)生和進(jìn)展。輕微抑制營(yíng)養(yǎng)感知網(wǎng)絡(luò)（尤其是mTORC1），以及靶向衰老細(xì)胞，是前景看好的兩種抗衰老策略。如何最有效地靶向這些靶點(diǎn)是藥物開發(fā)面對(duì)的主要挑戰(zhàn)之一，局部用藥（例如治療膝關(guān)節(jié)炎）可能比全身用藥更具有安全性。雖然抗衰老藥物的開發(fā)還面對(duì)著包括監(jiān)管、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)等多種挑戰(zhàn)，但是文章作者表示，這一策略代表著將醫(yī)療策略從治療“病人”轉(zhuǎn)為更廣泛的預(yù)防。這一重大進(jìn)步有望給醫(yī)藥領(lǐng)域帶來變革，最大化地改善生活質(zhì)量，并且減少年齡相關(guān)慢性病的花費(fèi)。[1] Partridge et al., (2020). The quest to slow ageing through drug discovery. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-020-0067-7.
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