2017年，諾華自主研發(fā)的CAR-T細(xì)胞療法Kymriah獲得FDA批準(zhǔn)用于治療急性淋巴細(xì)胞白血?。煌?月，美國FDA又批準(zhǔn)了Kite Pharma的細(xì)胞療法Yescarta用于治療大B細(xì)胞淋巴瘤。自此，CAR-T細(xì)胞治療對血液瘤的治愈有了臨床印證，以細(xì)胞免疫治療癌癥從此開啟了加速時代。
眼下，已經(jīng)有部分血液瘤患者可以從CAR-T細(xì)胞療法中得到解脫，然而血液瘤其實僅占癌癥組成的10%，剩余90%的癌癥患者都為實體瘤，實體瘤是指那些有形腫塊的腫瘤，例如肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌等。這些腫瘤由于特定聚集于某些病發(fā)部位，形成了特殊的微環(huán)境，讓免疫細(xì)胞難以抵達(dá)或者難以識別，這就讓新型的CAR-T細(xì)胞療法在實體瘤面前也略顯束手無策。
這些周圍組織中沒有或者只有很少免疫細(xì)胞的腫瘤因為其缺乏免疫原性，被學(xué)術(shù)界形象地稱之為“冷腫瘤”；與之相反，那些具備免疫原性能夠被免疫細(xì)胞精準(zhǔn)識別的腫瘤則被稱之為“熱腫瘤”?！袄淠[瘤就像是一座被護(hù)城河環(huán)繞的城堡，被護(hù)城河阻攔的T細(xì)胞難以攻擊城堡，而城堡內(nèi)的T細(xì)胞又很少，因此檢查點抑制劑的療效可能不及對抗熱腫瘤的療效。”這是著名免疫學(xué)家Laurie H. Glimcher博士在解釋傳統(tǒng)免疫療法為何難以攻克冷腫瘤時說道。
不過同樣在2017年，上海一家生物技術(shù)公司成立，這家公司面向的正是傳統(tǒng)免疫療法難以攻克的實體瘤領(lǐng)域，它就是上海鑫灣生物科技有限公司（簡稱：鑫灣生物）。早在2017年前，鑫灣生物創(chuàng)世團(tuán)隊就早早對實體瘤進(jìn)行了數(shù)年的科學(xué)研究，嘗試通過腫瘤微環(huán)境激活殺傷的技術(shù)，把“冷腫瘤”激活成“熱腫瘤”，而這項科研成果也同樣是在2017年以企業(yè)的形式進(jìn)入了產(chǎn)業(yè)化研發(fā)階段。
專業(yè)醫(yī)學(xué)出生，鑫灣生物初創(chuàng)團(tuán)隊匯集頂尖免疫學(xué)專家
鑫灣生物創(chuàng)始人徐建青是復(fù)旦大學(xué)特聘教授/研究員、國際知名免疫學(xué)家，徐建青教授從本科直至博士后一直專精于醫(yī)學(xué)研究，曾任美國遺傳與人類疾病研究所資深研究助理、中國疾病預(yù)防控制中心艾滋病預(yù)防控制中心副研究員。
鑫灣生物創(chuàng)始人 徐建青教授
1997年，徐建青教授在美國遺傳與人類疾病研究所從事了3年的博士后研究，隨后又成為該研究院資深研究助理從事了3年工作；2004年，徐建青教授回國后，陸續(xù)從事了8年的醫(yī)學(xué)相關(guān)工作。
從科研到臨床，徐建青教授在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域都積累了豐富的經(jīng)驗，讓他能夠敏銳地洞察到臨床真正的需求，“醫(yī)學(xué)需要的是能夠解決實際應(yīng)用問題的科學(xué)技術(shù)與產(chǎn)品服務(wù)，所以我們學(xué)醫(yī)人的最終目標(biāo)都是解決根本的疾病問題?！毙旖ㄇ嘟淌谡f道。由于純正醫(yī)學(xué)的出身，也讓徐建青教授更能理解疾病背后的發(fā)病機(jī)理與特征，對疾病的深入理解讓他相對于非科班出身的創(chuàng)業(yè)者更具優(yōu)勢，而在中美兩國科學(xué)界、產(chǎn)業(yè)界的深耕也讓徐建青教授積累了更多的人脈與更廣的眼界。
2012年開始，徐建青教授團(tuán)隊開始進(jìn)行一些腫瘤免疫學(xué)/腫瘤微環(huán)境的應(yīng)用研究，這一做便是5年，而作為免疫學(xué)專家的徐建青教授自然也知曉細(xì)胞免疫學(xué)對治愈癌癥的社會價值，“如果想要我們的研究讓更多人真正受益，那么我認(rèn)為創(chuàng)辦企業(yè)進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化研發(fā)是必經(jīng)之路。”徐建青教授告訴動脈網(wǎng)。隨著國家對腫瘤細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)越來越重視，徐建青教授團(tuán)隊也在2017年這個細(xì)胞治療元年完成了首次創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊“鑫灣生物”的組建。
鑫灣生物首席技術(shù)官宋瑞江博士曾是美國FDA科研審藥人，全球腫瘤免疫治療/抗體治療專家，其參與研發(fā)的專利產(chǎn)品已進(jìn)入臨床Ⅲ期試驗。除了專業(yè)的硬實力創(chuàng)世團(tuán)隊，鑫灣生物的專家顧問也同樣大牛云集。
實體瘤的三大難：傳統(tǒng)細(xì)胞療法為何難以攻克實體瘤？
我們都知道，細(xì)胞免疫療法主要利用人類機(jī)體內(nèi)自然存在的免疫細(xì)胞，以人為“賦能”的方式使其能夠精準(zhǔn)識別腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷，從而達(dá)到治療癌癥的效果。而這在其中，能夠讓免疫細(xì)胞精準(zhǔn)識別腫瘤的關(guān)鍵便是腫瘤細(xì)胞表面的特異性靶點，免疫細(xì)胞探頭與腫瘤細(xì)胞靶點特異性識別后讓癌細(xì)胞無所遁形。
然而這樣的抗癌機(jī)理似乎只對分散于周身的血液瘤更有作用，對于盤踞在一處的實體瘤顯得有心無力。徐建青教授解釋道，用免疫細(xì)胞療法治療實體瘤效果不佳的原因主要有三方面：
其一，實體瘤缺少完全特異性的靶標(biāo)，其表面靶標(biāo)往往與正常組織的靶標(biāo)有所交叉，也就意味著針對這類靶標(biāo)進(jìn)行藥物開發(fā)的細(xì)胞療法會對正常表達(dá)此靶標(biāo)的正常組織細(xì)胞進(jìn)行殺傷，從而引發(fā)副作用，其安全性有待商榷；同時，免疫細(xì)胞也會在腫瘤外圍而非腫瘤內(nèi)消耗了大部分力量。
其二，實體瘤由于是大量腫瘤細(xì)胞聚集所在，從而形成了能夠抑制免疫細(xì)胞發(fā)揮作用的特殊微環(huán)境，這些缺氧、微酸以及多重負(fù)調(diào)機(jī)制的微環(huán)境為實體瘤抵抗免疫細(xì)胞攻擊筑建起了一條“護(hù)城河”；
其三，免疫細(xì)胞進(jìn)入實體瘤是需要經(jīng)過一些歸巢屏障的，導(dǎo)致能夠進(jìn)入實體瘤內(nèi)部的免疫細(xì)胞非常有限。
正是基于這三點，成為了免疫細(xì)胞療法難以攻克實體瘤的原因所在。徐建青教授介紹，鑫灣生物專門針對這三大痛點，分別進(jìn)行了相應(yīng)的策略布局。
鑫灣生物的策略：
首創(chuàng)腫瘤微環(huán)境缺氧激活技術(shù)
徐建青教授向動脈網(wǎng)介紹了鑫灣生物的治療實體瘤的幾種策略：一方面，因為了解到腫瘤特殊的微環(huán)境屬性——缺氧，這是與正常組織的一個顯著區(qū)別，那么鑫灣生物便嘗試讓攻擊實體瘤靶點的免疫細(xì)胞只在缺氧環(huán)境下進(jìn)行攻擊，有氧條件下不對具備該靶標(biāo)的細(xì)胞進(jìn)行殺傷。這便保證了細(xì)胞免疫療法不會誤殺到處于有氧狀態(tài)下卻具備同樣靶標(biāo)的正常細(xì)胞，徹底避免了交叉靶標(biāo)可能引發(fā)的藥物安全性問題。
目前，鑫灣生物已經(jīng)有部分臨床前研究數(shù)據(jù)證明了這種抗癌策略的安全性。
另一方面，鑫灣生物從拮抗腫瘤微環(huán)境的角度入手，通過給免疫細(xì)胞加入特殊的共激活信號，使其具備抵御腫瘤微環(huán)境抑制的作用。徐建青教授補(bǔ)充道，鑫灣還研發(fā)了與溶瘤病毒的抗癌機(jī)理類似但又顯著不同的一類技術(shù)，即T細(xì)胞增效病毒，該技術(shù)是基于腺病毒與痘苗病毒載體研發(fā)的、且只在腫瘤環(huán)境中而非正常組織中進(jìn)行復(fù)制、殺傷以及誘導(dǎo)T細(xì)胞歸巢的作用，從而實現(xiàn)“冷”腫瘤向“熱”腫瘤轉(zhuǎn)變。
這兩方面的抗癌策略是相輔相成、共同作用的，可以讓免疫原性低的“冷”腫瘤“熱”起來。而這種腫瘤微環(huán)境缺氧激活的技術(shù)從理論上說可以對所有缺氧微環(huán)境的實體瘤都起到殺傷作用，從而達(dá)到一種精準(zhǔn)廣譜免疫治療的效果。
目前，鑫灣生物基于以上抗癌策略已經(jīng)搭建了三條核心臨床管線，其中基于高特異性腫瘤靶向?qū)Ш郊?xì)胞免疫治療技術(shù)——CD16+免疫細(xì)胞連接抗體類導(dǎo)航分子，親和力增強(qiáng)型抗體類靶向分子實現(xiàn)腫瘤精準(zhǔn)靶向和高效殺傷的策略進(jìn)展最快，預(yù)計在2021年完成IND。
早期技術(shù)轉(zhuǎn)讓成功，高特異性免疫細(xì)胞治療技術(shù)臨床效果顯著
2015年，徐建青教授研發(fā)團(tuán)隊自主研發(fā)的iNKT細(xì)胞聯(lián)合治療技術(shù)產(chǎn)品實現(xiàn)授權(quán)轉(zhuǎn)讓，目前該技術(shù)產(chǎn)品已經(jīng)在美國啟動 Ib期臨床研究，晚期腫瘤患者緩解率可達(dá)60%。
2017年，鑫灣生物成立后開展了首個細(xì)胞治療技術(shù)-鑫灣高特異性導(dǎo)航分子細(xì)胞免疫治療技術(shù)的研發(fā)，2019年該技術(shù)開展了針對CD20靶向治療彌漫大B淋巴瘤癌患者的非注冊臨床試驗，其結(jié)果表明經(jīng)過XW1001（CD16+免疫細(xì)胞連接CD20抗體類導(dǎo)航分子）治療后，腫瘤體積明顯縮小，技術(shù)優(yōu)勢得以充分驗證，目前該技術(shù)正在開展針對完全肝癌患者的非注冊臨床研究。
XW1001彌漫大B淋巴瘤癌患者非注冊臨床部分結(jié)果
而關(guān)于未來，徐建青教授表示公司將會一直堅持高端技術(shù)研發(fā)，到后期產(chǎn)品逐步走向市場時也會注重下游市場的布局，例如建設(shè)一些區(qū)域性的細(xì)胞制備中心；而眼下公司也正計劃在中國和墨爾本兩地同步開展臨床試驗，同時也啟動了新一輪的A輪融資計劃，以加快臨床管線IND申報。
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