一,研究背景(立項依據(jù))
1,受試者納入標(biāo)準(zhǔn)及檢測項目
該臨床試驗從國家神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)外科醫(yī)院和倫敦皇家自由醫(yī)院建立的研究數(shù)據(jù)庫中招募患者,年齡在40至80歲之間。
診斷定義:
符合“Queen Square Brain Bank criteria”所定義的特發(fā)性PD,且在“Hoehn and YahrScale”(對PD進展進行分級)的第3階段或以下。
所有受試者均接受GBA1基因外顯子1到11測序。每位患者均接受身體和神經(jīng)系統(tǒng)檢查,心電圖檢查,固定時間的血液樣本及腦脊液樣本檢測。育齡婦女接受妊娠試驗。
排除標(biāo)準(zhǔn):
包括在過去30天內(nèi)使用介入性藥物產(chǎn)品或在過去12個月內(nèi)接觸3種或更多種介入性藥物產(chǎn)品。
2,評價指標(biāo)
主要終點指標(biāo):
在186天時評估,腦脊液氨溴索水平的變化和腦脊液GCase活性的變化。
次要指標(biāo):
研究人群中氨溴索的安全性和耐受性(通過副作用的頻率和嚴(yán)重性以及臨床檢查,血液檢查或心電圖檢查的異常發(fā)現(xiàn)來衡量),血液白細(xì)胞GCase活性的變化,CSF GCase蛋白水平的變化,CSF總葡萄糖基神經(jīng)酰胺水平,CSF和血清α-突觸核蛋白水平以及CSF和血清tau水平。
此外,記錄在基線和186天進行的MoCA,NMSS和NMSQuest評估的結(jié)果。
3,腦脊液樣品收集,處理和分析
禁食過夜后,在上午10點之前收集受試者的腦脊液。對于腦脊液,在60分鐘內(nèi)將樣品冷凍于–80°C,而對于白細(xì)胞沉淀,則在90分鐘內(nèi)冷凍樣品。僅在執(zhí)行分析之前將樣品解凍。
腦脊液GCase檢測均在樣品收集后的7到14天內(nèi)進行。在樣品收集后的7至28天之間進行白細(xì)胞GCase分析。
4,統(tǒng)計分析
遵循由臨床試驗統(tǒng)計學(xué)家(A.H.V.S.和J.Hosking)編寫的預(yù)定義統(tǒng)計分析計劃。由于無法預(yù)測結(jié)果,原始協(xié)議中指定的統(tǒng)計人員無法進行最終分析。因此,在進行數(shù)據(jù)分析并完成研究之前,作者制定了修訂的統(tǒng)計分析計劃。
所有數(shù)據(jù)分析均使用Stata軟件14.2版(StataCorp LLC)。
對于主要分析,CSF GCase活性變化的雙側(cè)t檢驗(顯著性閾值P < 0.05)的結(jié)果顯示95%CI,針對腦脊液氨溴索水平變化提出的較低的CI和單側(cè)t檢驗結(jié)果(顯著性閾值P < 0.05)反映如下事實,即由于預(yù)期基線濃度為0,該變化以0為下限。
用Pearson系數(shù)將氨溴索水平的變化與CSF GCase活性的變化相關(guān)聯(lián)。95%CI表示基線和186天之間次要指標(biāo)的變化。
1. 招募流程和患者臨床特點
如下圖1所示,作者通過評估所有參與者的研究資格后,共入組18名PD患者,8名攜帶GBA突變,10名未攜帶GBA突變(其中有1名患者因腰穿失敗未納入最終分析)?;颊邤y帶的GBA1突變主要包括p.E326K (3名患者),p.N370S (1名患者),p.R463C* (2 名患者),p.T369M/p.W393X*(1 名患者)和RecNcil (p.L444P, p.A456P和p.V460V)* (1名患者) 。其中,*代表該突變是已知的能引起嚴(yán)重戈謝氏病的突變。下表1顯示了完成這項研究的18名受試者的基線特征。
圖1,受試者參與招募和篩選的流程圖
表1,完成研究的受試者的基線特征
2,主要和次要觀察指標(biāo)
基線時血清和腦脊液中檢測不到氨溴索,,在第186天,CSF氨溴索水平為156 ng/mL(95%置信度下限為129 ng/mL;單側(cè)配對t檢驗,P < 0.001)。在186天時,平均CSF氨溴索水平為平均血液水平的11%。平均CSF GCase活性每小時下降0.059 nmol/mL(95%CI,-0.115至-0.002 ;雙側(cè)配對t檢驗,P = 0.04),與平均基線GCase活性相比降低了19%。
在基線和186天之間,腦脊液α-突觸核蛋白總濃度的平均增加50 pg/mL(95%CI,14-87; P = 0.01),GCase蛋白水平為88 pmol / L(95%CI,40-137; P =0.002)。未顯示腦脊液中 tau或葡萄糖基神經(jīng)酰胺水平的變化。
此外,氨溴索濃度與CSF GCase活性變化之間的相關(guān)性不顯著(r = –0.161;P = 0.52)。
在基線和186天之間,平均血液白細(xì)胞GCase活性增加了1.0 nmol/mg/h(95%CI,–2.0至4.0;P = 0.48)。記錄的血清α-突觸核蛋白濃度變化存在很大差異(95%CI,–4689至9893;P = 0.46),血清tau水平平均降低0.20 pg/mL的濃度(95%CI,-0.37至-0.05;P = 0.01)。
圖2,氨溴索給藥后的生化變化
表2,受試者在基線和186天各項指標(biāo)的檢測結(jié)果
3,副作用觀察
該藥耐受性良好,沒有嚴(yán)重的副作用報道。在這項研究中總共有176例患者發(fā)生副作用,其中121例被認(rèn)為與疾病無關(guān),32例不太可能相關(guān),15例可能相關(guān),5例可能相關(guān),3例與治療明確相關(guān)。
被認(rèn)為可能與介入性藥物有關(guān)的副作用為惡心(1例),嘔吐(2例),吞咽介入性藥物后有燒灼感(1例)和大便稀疏(1例)。絕對相關(guān)的副作用為胃酸反流(1例患者),惡心(1例患者)以及胸部,背部和手臂的短暫皮膚狀況(1例患者)。
五、結(jié)論
總體而言,這項研究確認(rèn)氨溴索具備作為靶向PD中的葡萄糖腦苷脂酶途徑并增加大腦GCase活性藥物的潛力,安全性及耐受性良好。
這些發(fā)現(xiàn)與先前的細(xì)胞和動物模型一致,表明氨溴索可以調(diào)節(jié)α-突觸核蛋白的水平。
此外,氨溴索療法有望作為一種改善結(jié)局的藥物進行進一步研究,尤其是對于伴有GBA1突變的PD患者和無GBA1突變的患者。
當(dāng)然,未來需要安慰劑對照的臨床試驗來檢測氨溴索治療是否與PD自然進程的改變有關(guān)。
(1)截至目前,這項研究可能代表了針對PD(由基因定義)亞型的個性化治療以及PD患者首次使用氨溴索治療的首次臨床試驗,具有“先鋒”意義。
(2)這項研究在臨床水平上證實了氨溴索的有效性。氨溴索能穿透CSF,并且對CSF GCase具有調(diào)節(jié)作用。
(3)這項研究在臨床水平上證實了氨溴索的安全性和耐受性。這一發(fā)現(xiàn)尤其重要重要,因為其給藥劑量比其許可中規(guī)定的高大約10倍,并且給藥時間更長。
局限性:
(1)樣本量相對較小,最終通過篩選的受試者只有18例PD患者。但是這項研究的復(fù)雜性及其作為概念驗證臨床試驗的性質(zhì)也可以包容這點。
(2)沒有使用安慰劑作對照,因此應(yīng)謹(jǐn)慎解釋臨床結(jié)局。
(3)研究對象的主要年齡為60.2歲,對于PD患者來說相對較低。但對于這項研究而言,該平均年齡與“Hoehn and Yahr Scale”納入標(biāo)準(zhǔn)一致,并且與許多PD患者的藥物干預(yù)研究相當(dāng)。
(4)參與者是從攜帶和不攜帶GBA1突變的PD患者數(shù)據(jù)庫中招募而來,這種招募方式是否會導(dǎo)致生化生物標(biāo)志物結(jié)果產(chǎn)生偏倚尚不清楚。
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研究對象常見,是針對帕金森病的治療;
樣本量小,僅僅有18例;
本研究有很多缺陷,但瑕不掩瑜;
發(fā)表于神經(jīng)科頂刊JAMA Neurology雜志(IF:13.608)。
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