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【強烈推薦】藥物遺傳學(xué)SCI論文極佳模板,簡單的研究就發(fā)表于JAMA Neurology


關(guān)鍵詞:藥物遺傳學(xué);SCI論文撰寫;課題設(shè)計模板

前言: 

臨床治療過程中,我們總是在不停地思考,為什么這個患者藥到病除、而另外那個患者卻回天乏力?為什么有些患者很低劑量就出現(xiàn)了嚴(yán)重不良反應(yīng),而有些患者卻能耐受很高劑量?
在這個不斷的“提出假說-驗證-否定-再提出新的假說-驗證”反復(fù)研究的過程中,醫(yī)生總結(jié)出更好的診療方案,患者受益于此。

藥物遺傳學(xué)最受醫(yī)生喜歡、也對患者最有幫助的臨床科研課題。
我自己曾經(jīng)主持過的國自然和北京市自然基金,都是藥物遺傳學(xué)方面的。

所以當(dāng)我看到這篇發(fā)表在JAMA Neurology雜志(IF:13.608)、題為“Ambroxol for the Treatment of Patients With Parkinson Disease With and Without Glucocerebrosidase Gene Mutations: A Nonrandomized, Noncontrolled Trial(氨溴索治療攜帶或不攜帶葡萄糖腦苷脂酶基因突變的帕金森病患者:一項非隨機,非對照試驗)”的研究時,不由自由一口氣讀完。

本文不僅是一項很棒的臨床課題,更是一篇極佳的藥物遺傳學(xué)SCI論文模板??赐曛螅鷮ψ约旱难芯空n題也會有了一個了然于胸的思路。

一,研究背景(立項依據(jù))

葡糖腦苷脂酶基因GBA1的突變是帕金森?。≒arkinsondisease, PD)的最重要危險因素。
體外和體內(nèi)研究表明,氨溴索(ambroxol)可增加β-葡萄糖腦苷脂酶(GCase)的酶活性并降低α-突觸核蛋白的水平,這些觀察結(jié)果支持氨溴索治療可能會改變PD中的相關(guān)致病途徑。

本研究主要是來評估氨溴索聯(lián)合GCase治療對攜帶或不攜帶GBA1突變PD患者的安全性、耐受性、腦脊液(CSF)滲透性以及靶向治療的可能性。

二、研究設(shè)計

 
三,研究策略

1,受試者納入標(biāo)準(zhǔn)及檢測項目

該臨床試驗從國家神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)外科醫(yī)院和倫敦皇家自由醫(yī)院建立的研究數(shù)據(jù)庫中招募患者,年齡在40至80歲之間。

診斷定義:

符合“Queen Square Brain Bank criteria”所定義的特發(fā)性PD,且在“Hoehn and YahrScale”(對PD進展進行分級)的第3階段或以下。

所有受試者均接受GBA1基因外顯子1到11測序。每位患者均接受身體和神經(jīng)系統(tǒng)檢查,心電圖檢查,固定時間的血液樣本及腦脊液樣本檢測。育齡婦女接受妊娠試驗。

排除標(biāo)準(zhǔn):

包括在過去30天內(nèi)使用介入性藥物產(chǎn)品或在過去12個月內(nèi)接觸3種或更多種介入性藥物產(chǎn)品。

2,評價指標(biāo)

主要終點指標(biāo)

在186天時評估,腦脊液氨溴索水平的變化和腦脊液GCase活性的變化。

次要指標(biāo):

研究人群中氨溴索的安全性和耐受性(通過副作用的頻率和嚴(yán)重性以及臨床檢查,血液檢查或心電圖檢查的異常發(fā)現(xiàn)來衡量),血液白細(xì)胞GCase活性的變化,CSF GCase蛋白水平的變化,CSF總葡萄糖基神經(jīng)酰胺水平,CSF和血清α-突觸核蛋白水平以及CSF和血清tau水平。

此外,記錄在基線和186天進行的MoCA,NMSS和NMSQuest評估的結(jié)果。

3,腦脊液樣品收集,處理和分析

禁食過夜后,在上午10點之前收集受試者的腦脊液。對于腦脊液,在60分鐘內(nèi)將樣品冷凍于–80°C,而對于白細(xì)胞沉淀,則在90分鐘內(nèi)冷凍樣品。僅在執(zhí)行分析之前將樣品解凍。

腦脊液GCase檢測均在樣品收集后的7到14天內(nèi)進行。在樣品收集后的7至28天之間進行白細(xì)胞GCase分析。

4,統(tǒng)計分析

遵循由臨床試驗統(tǒng)計學(xué)家(A.H.V.S.和J.Hosking)編寫的預(yù)定義統(tǒng)計分析計劃。由于無法預(yù)測結(jié)果,原始協(xié)議中指定的統(tǒng)計人員無法進行最終分析。因此,在進行數(shù)據(jù)分析并完成研究之前,作者制定了修訂的統(tǒng)計分析計劃。

所有數(shù)據(jù)分析均使用Stata軟件14.2版(StataCorp LLC)。

對于主要分析,CSF GCase活性變化的雙側(cè)t檢驗(顯著性閾值P < 0.05)的結(jié)果顯示95%CI,針對腦脊液氨溴索水平變化提出的較低的CI和單側(cè)t檢驗結(jié)果(顯著性閾值P < 0.05)反映如下事實,即由于預(yù)期基線濃度為0,該變化以0為下限。

用Pearson系數(shù)將氨溴索水平的變化與CSF GCase活性的變化相關(guān)聯(lián)。95%CI表示基線和186天之間次要指標(biāo)的變化。

四,主要結(jié)果

1. 招募流程和患者臨床特點

如下圖1所示,作者通過評估所有參與者的研究資格后,共入組18名PD患者,8名攜帶GBA突變,10名未攜帶GBA突變(其中有1名患者因腰穿失敗未納入最終分析)?;颊邤y帶的GBA1突變主要包括p.E326K (3名患者),p.N370S (1名患者),p.R463C* (2 名患者),p.T369M/p.W393X*(1 名患者)和RecNcil (p.L444P, p.A456P和p.V460V)* (1名患者) 。其中,*代表該突變是已知的能引起嚴(yán)重戈謝氏病的突變。下表1顯示了完成這項研究的18名受試者的基線特征。

圖1,受試者參與招募和篩選的流程圖

表1,完成研究的受試者的基線特征

2,主要和次要觀察指標(biāo)

基線時血清和腦脊液中檢測不到氨溴索,,在第186天,CSF氨溴索水平為156 ng/mL(95%置信度下限為129 ng/mL;單側(cè)配對t檢驗,P < 0.001)。在186天時,平均CSF氨溴索水平為平均血液水平的11%。平均CSF GCase活性每小時下降0.059 nmol/mL(95%CI,-0.115至-0.002 ;雙側(cè)配對t檢驗,P = 0.04),與平均基線GCase活性相比降低了19%。

在基線和186天之間,腦脊液α-突觸核蛋白總濃度的平均增加50 pg/mL(95%CI,14-87; P = 0.01),GCase蛋白水平為88 pmol / L(95%CI,40-137; P =0.002)。未顯示腦脊液中 tau或葡萄糖基神經(jīng)酰胺水平的變化。


此外,氨溴索濃度與CSF GCase活性變化之間的相關(guān)性不顯著(r = –0.161;P = 0.52)。

在基線和186天之間,平均血液白細(xì)胞GCase活性增加了1.0 nmol/mg/h(95%CI,–2.0至4.0;P = 0.48)。記錄的血清α-突觸核蛋白濃度變化存在很大差異(95%CI,–4689至9893;P = 0.46),血清tau水平平均降低0.20 pg/mL的濃度(95%CI,-0.37至-0.05;P = 0.01)。

圖2,氨溴索給藥后的生化變化

表2,受試者在基線和186天各項指標(biāo)的檢測結(jié)果

3,副作用觀察 

該藥耐受性良好,沒有嚴(yán)重的副作用報道。在這項研究中總共有176例患者發(fā)生副作用,其中121例被認(rèn)為與疾病無關(guān),32例不太可能相關(guān),15例可能相關(guān),5例可能相關(guān),3例與治療明確相關(guān)。


被認(rèn)為可能與介入性藥物有關(guān)的副作用為惡心(1例),嘔吐(2例),吞咽介入性藥物后有燒灼感(1例)和大便稀疏(1例)。絕對相關(guān)的副作用為胃酸反流(1例患者),惡心(1例患者)以及胸部,背部和手臂的短暫皮膚狀況(1例患者)。


五、結(jié)論

總體而言,這項研究確認(rèn)氨溴索具備作為靶向PD中的葡萄糖腦苷脂酶途徑并增加大腦GCase活性藥物的潛力,安全性及耐受性良好。

這些發(fā)現(xiàn)與先前的細(xì)胞和動物模型一致,表明氨溴索可以調(diào)節(jié)α-突觸核蛋白的水平。


此外,氨溴索療法有望作為一種改善結(jié)局的藥物進行進一步研究,尤其是對于伴有GBA1突變的PD患者和無GBA1突變的患者。

當(dāng)然,未來需要安慰劑對照的臨床試驗來檢測氨溴索治療是否與PD自然進程的改變有關(guān)。


本研究的創(chuàng)新性

(1)截至目前,這項研究可能代表了針對PD(由基因定義)亞型的個性化治療以及PD患者首次使用氨溴索治療的首次臨床試驗,具有“先鋒”意義。

(2)這項研究在臨床水平上證實了氨溴索的有效性。氨溴索能穿透CSF,并且對CSF GCase具有調(diào)節(jié)作用。

(3)這項研究在臨床水平上證實了氨溴索的安全性和耐受性。這一發(fā)現(xiàn)尤其重要重要,因為其給藥劑量比其許可中規(guī)定的高大約10倍,并且給藥時間更長。

局限性:

(1)樣本量相對較小,最終通過篩選的受試者只有18例PD患者。但是這項研究的復(fù)雜性及其作為概念驗證臨床試驗的性質(zhì)也可以包容這點。

(2)沒有使用安慰劑作對照,因此應(yīng)謹(jǐn)慎解釋臨床結(jié)局。

(3)研究對象的主要年齡為60.2歲,對于PD患者來說相對較低。但對于這項研究而言,該平均年齡與“Hoehn and Yahr Scale”納入標(biāo)準(zhǔn)一致,并且與許多PD患者的藥物干預(yù)研究相當(dāng)。

(4)參與者是從攜帶和不攜帶GBA1突變的PD患者數(shù)據(jù)庫中招募而來,這種招募方式是否會導(dǎo)致生化生物標(biāo)志物結(jié)果產(chǎn)生偏倚尚不清楚。


Hanson解讀
 

之所以解析這篇論文,是因為這篇論文有以下特點:

  • 這是一篇非常好的藥物遺傳學(xué)論文范例;

  • 課題設(shè)計簡單,只有兩個主圖表,其他醫(yī)生可以照貓畫虎;

  • 研究對象常見,是針對帕金森病的治療;

  • 樣本量小,僅僅有18例;

  • 本研究有很多缺陷,但瑕不掩瑜;

  • 發(fā)表于神經(jīng)科頂刊JAMA Neurology雜志(IF:13.608)。

這篇論文不僅僅是一篇非常好藥物遺傳學(xué)SCI論文模板,也是一個很好的研究生課題,以及一些小的基金設(shè)計,如首特基金、或者博士后基金等的課題模板。

論文之所以能夠發(fā)表,都是因為有First & Last之基礎(chǔ)。
1),First,即創(chuàng)新性
前面已經(jīng)說明了本研究的創(chuàng)新性。找到目前研究中的gap,針對這個gap的研究,就是創(chuàng)新。

2),Last,即嚴(yán)謹(jǐn)可靠。
本研究中,
1)精確地定義各個觀察指標(biāo)和排除標(biāo)準(zhǔn)。
2)有清楚的研究入組流程圖。這是很容易做到、卻是國內(nèi)學(xué)者最容易忽略的。
入組流程圖,通常都是作為臨床科研論文的第一張圖。建議大家寫SCI論文的時候都加上。
3)同時做了血清和腦脊液檢查。對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,腦脊液檢查非常必要。
3),臨床啟發(fā)
根據(jù)最近分享的幾篇文章來看,發(fā)表在高分雜志上的臨床研究或具備以下特點:
(1)或者依靠龐大的樣本量和充足的數(shù)據(jù)(部分研究可以多達上千例),研究結(jié)果在平均水平上具有說服力;即在last(研究的可靠性)上做到一錘定音。
(2)或者依靠嚴(yán)格的篩選標(biāo)準(zhǔn)選擇小部分具有代表性的樣本(比如這項研究只有18例),完成先導(dǎo)概念類研究(這類課題通常比較新穎,即first)。后期可以再依賴大樣本量來進一步地驗證和完善。
相比之下,由于樣本量小,后者往往在實驗設(shè)計方面更為復(fù)雜,受試者篩選條件也更為嚴(yán)格。


好了,今天的分享就到這里;希望對您有所啟發(fā)。也許您很快就可以做出針對您研究疾病的分析。
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