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骨質(zhì)疏松癥藥物治療存在一定的療程限制，停藥后可能出現(xiàn)骨密度下降、骨折風險增加，且由于骨質(zhì)疏松癥是逐漸進展性疾病，單一藥物治療難以達到長期防治效果，長程序貫治療是骨質(zhì)疏松癥藥物治療的必然策略。

那么，如何進行骨質(zhì)疏松癥藥物的長程序貫治療？本文綜合文獻，對骨折高風險及極高風險患者強有效的三類抗骨質(zhì)疏松藥物（包括雙膦酸鹽類、特立帕肽、地舒單抗）的序貫治療方案展開討論。

一、雙膦酸鹽類序貫特立帕肽或地舒單抗治療

雙膦酸鹽類是目前主要的骨質(zhì)疏松癥治療藥物之一，通過抑制破骨細胞骨吸收，減少骨丟失，增加骨密度。

1.雙膦酸鹽類序貫特立帕肽治療

（1）有研究將去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠分為唑來膦酸、特立帕肽單獨治療，或唑來膦酸序貫特立帕肽治療，結(jié)果顯示序貫治療組大鼠腰椎及髖部骨密度及骨骼力學(xué)性能明顯改善且優(yōu)于唑來膦酸或特立帕肽單藥治療。

（2）對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松女性的研究，將曾接受過阿侖膦酸鈉、利塞膦酸、依替膦酸鈉與非雙膦酸鹽類治療組，予以序貫特立帕肽治療2年，結(jié)果顯示多種雙膦酸鹽類序貫特立帕肽治療明顯增加腰椎及髖部骨密度，且與非雙膦酸鹽類治療序貫特立帕肽組治療效果差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

（3）有研究獲得阿侖膦酸鈉序貫特立帕肽治療24個月患者的髂棘骨標本，顯示序貫治療明顯增加患者的骨形成率、皮質(zhì)骨厚度、骨小梁寬度，且與單純接受特立帕肽治療組療效接近。

上述動物實驗及臨床研究表明，雙膦酸鹽類能夠序貫骨形成促進劑特立帕肽進行治療。

2.雙膦酸鹽類序貫地舒單抗治療

比較包括阿侖膦酸鈉、伊班膦酸鈉、利塞膦酸、唑來膦酸等多種雙膦酸鹽類持續(xù)治療與雙膦酸鹽類序貫地舒單抗治療的研究顯示，雙膦酸鹽類序貫地舒單抗使骨吸收指標下降更明顯，骨密度增加更顯著，效果優(yōu)于雙膦酸鹽類類藥物連續(xù)治療，提示雙膦酸鹽類也可與骨吸收抑制劑地舒單抗進行序貫治療。

二、特立帕肽序貫雙膦酸鹽類或地舒單抗治療

小劑量、間歇使用特立帕肽可明顯促進骨形成，增加骨密度、降低骨折風險。研究顯示特立帕肽停藥后，骨轉(zhuǎn)換生化指標和骨密度會快速降低，因此必須序貫其他抗骨質(zhì)疏松藥物，以鞏固其治療效果。

1.特立帕肽序貫雙膦酸鹽類治療

（1）去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠研究顯示，特立帕肽序貫唑來膦酸能夠明顯增加腰椎及髖部骨密度、改善骨骼力學(xué)性能，治療效果優(yōu)于特立帕肽或唑來膦酸單藥治療。

（2）一項研究顯示，對特立帕肽治療2年的骨質(zhì)疏松患者，分別再序貫阿侖膦酸鈉或米諾膦酸鈉治療一年，患者的腰椎和髖部骨密度能夠得以維持。

2.特立帕肽序貫地舒單抗治療

DATA-Switch研究顯示，特立帕肽序貫地舒單抗治療將使得骨質(zhì)疏松患者腰椎及股骨頸骨密度進一步增加。

對于骨折高風險患者，研究顯示使用骨形成促進劑序貫骨吸收抑制劑的治療方案，效果優(yōu)于雙膦酸鹽類或地舒單抗單藥持續(xù)治療。

特立帕肽屬于短效類生物制劑，停止治療后，骨密度將迅速下降，必須序貫雙膦酸鹽類或地舒單抗類藥物治療，以保持其治療獲益。特立帕肽是否適合序貫骨形成促進劑進一步治療，目前尚未見臨床研究報道。

三、地舒單抗序貫雙膦酸鹽類或特立帕肽治療

地舒單抗通過靶向抑制破骨細胞分化及活性，減少骨丟失，為期10年研究表明，其能夠有效增加骨密度、降低椎體及髖部骨折風險。然而，地舒單抗停藥后，骨密度會快速降低，骨折風險尤其多發(fā)椎體骨折風險顯著升高，提示一旦停用地舒單抗，必須采用其他抗骨質(zhì)疏松藥物序貫治療。

1.地舒單抗序貫雙膦酸鹽類治療

有研究對接受地舒單抗治療的骨質(zhì)疏松患者，于停藥后6個月、9個月或其他時間開始序貫唑來膦酸治療。

結(jié)果顯示，唑來膦酸序貫治療第1年，患者腰椎及髖部骨密度仍呈下降趨勢，骨吸收指標上升，直至唑來膦酸治療第2年骨密度才維持穩(wěn)定。

2.地舒單抗序貫特立帕肽治療

DATA及DATA-Switch研究表明，地舒單抗序貫特立帕肽治療，前6個月骨密度仍然下降，但此后特立帕肽治療使得腰椎及髖部骨密度逐漸上升。

可見，停止地舒單抗治療，骨折風險會快速且顯著增加，提高地舒單抗治療的長期性和依從性至關(guān)重要，一旦停用該藥，必須使用唑來膦酸或特立帕肽進行序貫治療，且序貫治療要持續(xù)一定時間，才能夠防止地舒單抗停藥所致的骨密度下降和骨折風險增加。

四、其他抗骨質(zhì)疏松藥物的聯(lián)合序貫治療

Romosozumab為硬骨抑素單克隆抗體的特異性抗體，能夠靶向開啟Wnt通路，促進骨形成。

為期6年的臨床研究顯示，對骨質(zhì)疏松患者先給予硬骨抑素單克隆抗體Romosozumab治療2年，然后轉(zhuǎn)為安慰劑或地舒單抗組治療1年，兩組再序貫Romosozumab治療1年，此后轉(zhuǎn)為唑來膦酸繼續(xù)治療2年。結(jié)果顯示，Romosozumab明顯增加患者腰椎及髖部骨密度，停藥后骨密度快速下降，而序貫地舒單抗組骨密度繼續(xù)增加，再序貫唑來膦酸的連續(xù)多種藥物治療能夠使骨密度持續(xù)攀升。

骨質(zhì)疏松癥是患病率高、危害嚴重、需要長期治療的慢性疾病，開展多種抗骨質(zhì)疏松藥物長程序貫治療具有重要臨床意義。盡管特立帕肽、地舒單抗、Romosozumab可明顯增加骨質(zhì)疏松患者的骨密度，但其均屬于短效治療藥物，停藥后骨密度會快速下降，只有多種藥物序貫治療，才能夠持續(xù)增加骨密度，不斷獲益。