最初在肝硬化組織內(nèi)發(fā)育成腺瘤樣增生（Adenomatous hyperplasia）。下一步早期高分化肝癌（well-differentiated HCC）出現(xiàn)在腺瘤樣增生內(nèi)，并且逐漸替代腺瘤樣增生。其后HCC去分化（dedifferentiated），中度分化HCC在早期HCC內(nèi)發(fā)育，形成結(jié)節(jié)內(nèi)結(jié)節(jié)（nodule-in-nodule）型肝癌。最后，結(jié)節(jié)內(nèi)結(jié)節(jié)肝癌持續(xù)進(jìn)展成為進(jìn)展性早期肝癌（ advanced small HCC）。新發(fā)結(jié)節(jié)直接肝細(xì)胞癌也是可能的途徑。
增生結(jié)節(jié)（Dysplastic Nodules）在CT或超聲上沒有特征；MRI：T1 高信號(hào)，T2 低信號(hào)；大多數(shù)情況下為正常血管分布，肝細(xì)胞功能也是正常的，所以吸收肝臟特異性造影劑。
肝硬化→低度增生結(jié)節(jié)→高度增生結(jié)節(jié)→分化良好的HCC→中分化HCC→分化差的HCC
（Low grade） （High grade） Well- Mod- Poor-
肝癌發(fā)生的多步驟進(jìn)展示意圖
W/D = Well-differentiated; M/D = moderately differentiated; M-P/D = moderately to poorly differentiated
nodulesHepatol Int (2009) 3:283–293
早期肝癌發(fā)生的血流改變
門靜脈進(jìn)入結(jié)節(jié)的血流逐漸下降，動(dòng)脈血流逐漸增加，直至結(jié)節(jié)出血多血管性（Hypervascularity）的變化。但是，high grade增生結(jié)節(jié)和早期肝癌可以是少血管改變的。Hussain et al RadioGraphics 2002; 22:1023–1039
肝癌多血管性
病變（黑色），實(shí)質(zhì)（紅色）
平掃 49.01
39.66
動(dòng)脈期 54.25
92.34
門脈期 106.15
80.62
腫瘤病理學(xué)發(fā)源于19世紀(jì)后葉的歐洲。自有肝癌病理分類的100多年以來在此領(lǐng)域內(nèi)研究的人們就不斷尋求把不同的肝癌加以區(qū)分。這反映了人們尋求個(gè)體化治療方案選擇和評估預(yù)后的一種愿望，同時(shí)也藉此建立肝癌研究的標(biāo)準(zhǔn)化比較的方案。
但肝癌的治療一直充滿的爭論（Bruix J. Heptatology 1997），特別是在早前。這是由于沒有關(guān)于調(diào)查根治性治療（如外科切除、肝移植或無水酒精注射等）的選擇對生存率影響的隨機(jī)對照研究。因?yàn)閭惱韺W(xué)上的原因在疾病的早期階段實(shí)施這種調(diào)查非切實(shí)可行的。有關(guān)非外科治療肝癌的自然病史的論述，JOSEP M. LLOVET 等人發(fā)表在Heptatology 1999。
肝癌的分期是從多方面考慮的。分期的目的主要用于對預(yù)后的評估和指導(dǎo)治療方案的選擇。多數(shù)肝癌患者有不同程度的肝臟疾病。就目前來說關(guān)鍵的預(yù)后指征并沒有明確的定義，在疾病的不同階段預(yù)后因素也是不一樣的。影響分期系統(tǒng)的因素主要包括宿主因素、腫瘤因素以及治療的選擇。具體說包括腫瘤的分期，肝功能，包括伴發(fā)疾病的健康狀態(tài)和治療可能產(chǎn)生的影響。
肝癌分期的影響因素
1. Llovet JM. J Gastroenterol. 2005;40:225-235;
2. Marrero JA, et al. Clin Liver Dis. 2006;10:339-351;
3. Bruix J, et al. J Hepatol. 2001;35:421-430;
早年有人將肝癌分為亞臨床型與臨床型肝癌。所謂亞臨床肝癌就肝癌本身而言應(yīng)無癥狀、體征，可能出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)常為肝病所致的。1958年Berman將肝癌分為5型，即：
①明顯腫瘤型；
②急腹癥型；
③隱匿型；
④發(fā)熱型；
⑤轉(zhuǎn)移型。
有奧田幫雄等按臨床表現(xiàn)分型，日本松本由朗按AFP濃度分型，Primack則按肝功能和臨床表現(xiàn)分期。后來病理學(xué)進(jìn)步肝癌就有了就如我們所熟悉的肝癌大體病理分型和細(xì)胞類型的分型，許多截然不同的腫瘤可以有相同或相似的鏡下形態(tài)。即使到了20世紀(jì)30年代，電鏡的發(fā)明使病理醫(yī)生能夠觀察到肝細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)。盡管病理醫(yī)師在很多時(shí)候能夠把它們鑒別開，但仍然離不開它的局限性，也就是直觀性，一直停留在以形態(tài)學(xué)觀察為主要手段。根據(jù)鏡下的觀察的肝癌病理分類如下：
肝癌的病理分類：
原發(fā)性肝癌屬于原發(fā)于肝臟上皮的惡性腫瘤。根據(jù)WHO的分類，這些腫瘤包括
肝細(xì)胞肝癌 hepatocellular carcinoma
膽管上皮癌 Cholangiocarcinoma
膽管囊腺癌 Bile Duct Cystadenocarcinoma
肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞混合癌 Combined Hepatocellular and Cholangiocarcinoma
肝母細(xì)胞瘤 Hepatoblastoma
未分化癌 Undifferenciated Carcinoma
肝細(xì)胞肝癌的肉眼形態(tài)包括腫瘤結(jié)節(jié)的數(shù)量、大小、與周圍肝組織的關(guān)系，包括有無纖維包膜形成、局部侵潤情況、血管內(nèi)癌栓及衛(wèi)星結(jié)節(jié)等，這些也是肝細(xì)胞肝癌分型的主要依據(jù)。肝細(xì)胞肝癌的大體分型尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前有三種分型：
（1）Eggel分型
（2）日本分型
（3）中國分型
肝細(xì)胞肝癌的組織學(xué)類型及病理學(xué)分級
（1）分化型肝癌
（2）低分化型肝癌
（3）未分化型肝癌
特殊類型的肝癌包括
（1）小肝癌
（2）纖維板層樣肝癌
肝細(xì)胞肝癌的Edmondson分級：除了鏡下表現(xiàn)，對癌細(xì)胞本身也有分級，即所謂的Edmondson分級：
Ⅰ級
癌細(xì)胞似正常肝細(xì)胞，胞漿明顯嗜伊紅色，有時(shí)見膽汁小滴。核漿比例接近正常，核圓規(guī)則，核仁明顯，分裂相少，細(xì)胞排列成索梁狀，索間血竇清晰，襯以單層內(nèi)皮細(xì)胞
Ⅱ級
癌細(xì)胞略異形，胞漿中顆粒明顯，胞核較大，核漿比例增大， 核染色深淺不一，核仁明顯，分裂相多，常見腺泡狀排列
Ⅲ級
癌細(xì)胞異形明顯，胞漿嗜蘇木素，膽汁小滴少。胞核大而不規(guī)則，出現(xiàn)瘤巨細(xì)胞胞核染色質(zhì)粗且不均勻，核仁多而明顯。分裂相多，細(xì)胞排列不規(guī)則
Ⅳ級
癌細(xì)胞形態(tài)變異大，有較多的梭形細(xì)胞，胞漿少，胞核大，核仁不規(guī)則，細(xì)胞排列紊亂松散，無一定結(jié)構(gòu)
直到20世紀(jì)末期，隨著細(xì)胞和分子生物學(xué)知識(shí)的迅速進(jìn)展．這些知識(shí)被開始運(yùn)用于腫瘤病理學(xué)．這就產(chǎn)生了分子腫瘤病理學(xué)。其誕生可以被認(rèn)為是病理學(xué)發(fā)展史上的又一座里程碑，病理醫(yī)生能對許多運(yùn)用電鏡和免疫組化無法區(qū)分的腫瘤加以鑒別。病理學(xué)就此由直觀性向以分子生物學(xué)指標(biāo)為依據(jù)的方向發(fā)展．更具有科學(xué)性和可靠性。
但對于直徑不足2cm的小結(jié)節(jié)性病變，由于放射學(xué)檢查和病理檢查都難以辨明其特征，因此這些小結(jié)節(jié)的診斷仍然具有臨床挑戰(zhàn)性[11～13]。如何區(qū)分不典型增生和早期腫瘤仍然是一個(gè)懸而未解的醫(yī)學(xué)難題，即使對于肝臟病理學(xué)專家也尚未達(dá)成一致意見[13]。CD34和甲胎蛋白(AFP)免疫染色診斷的局限性非常明顯[14]。
即使對病理學(xué)專家而言，微小結(jié)節(jié)的病理診斷工作也具有很大的挑戰(zhàn)性[16]。組織學(xué)標(biāo)記物有可能全面提高這些腫瘤診斷的標(biāo)準(zhǔn)化程度。已有研究者試圖通過全基因組基因芯片或者實(shí)時(shí)定量逆轉(zhuǎn)錄多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT-PCR)尋找早期HCC的標(biāo)記物，例如熱休克蛋白70 (HSP 70)，磷脂酰肌醇蛋白聚糖3 (GPG3) [17]，端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)，絲氨酸/蘇氨酸激酶15 (STK6)和磷脂酶A2 (PLAG12B)等，另有文章對此進(jìn)行了綜述[18]。一項(xiàng)包括13-基因組合的分子學(xué)指標(biāo)也被提出討論(包括TERT，TOP2A和PDGFRA)[19]。
有研究通過基因芯片分析發(fā)現(xiàn)了可用于區(qū)別HBV感染患者不典型增生性結(jié)節(jié)和HCC的120個(gè)基因標(biāo)記[20]。在腫瘤標(biāo)本中進(jìn)行的蛋白質(zhì)組學(xué)研究至今尚未發(fā)現(xiàn)任何有意義的HCC標(biāo)記物[21]。
近期，有研究者提出使用3-基因組合(Glypican3，即磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3； LYVE 1 [lymphatic vessel endothelial hyaluronan receptor-1] 即淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞透明質(zhì)酸受體1； survivin 即凋亡抑制因子存活素) 作為HCC早期診斷的分子學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，通過對>70個(gè)標(biāo)本的分析驗(yàn)證顯示出85%-95%的準(zhǔn)確性[22](圖2) 。75個(gè)樣本的分析也表明磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3的免疫染色法對HCC具有很高的預(yù)測價(jià)值[22](圖3)。因此，目前已有針對較小早期HCC的精確診斷方法，而通過基因芯片分析發(fā)現(xiàn)的新型標(biāo)記物的適用性尚需要進(jìn)一步證實(shí)[23]。
肝癌的臨床和分子學(xué)分期
現(xiàn)代肝癌分期的目的在于建立疾病預(yù)后系統(tǒng)并為最佳候選病例提供適宜的治療方法。此外還有助于研究者交換信息和使用相似標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)。和絕大多數(shù)癌癥一樣，肝癌也有自己相應(yīng)的臨床分期系統(tǒng)。而且這種分期或稱為分組的方案有多種：
1. Child-Pugh，Categoric
2. Child-Pugh，Nominal
3. Okuda
4. Cancer of the Liver Italian Program ,意大利肝癌協(xié)作組
5. Barcelona Clinic Liver Cancer 巴塞羅那臨床肝癌分組
6. Model for End-Stage liver Disease 終末期肝病模型
7. Chinese University Prognostic Index （香港）中文大學(xué)預(yù)后評分
8. Japanese Integrated Staging
9. Tumor/Node/Metastasis
10. Group d'Etude de Traitement du Carcinoma Hepatocellulaire
11. Liver Cancer Study Group of Japan (JCSGJ 日本肝癌研究組）
12. Tokyo staging system 東京分期系統(tǒng)
13. AJCC(美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）分期標(biāo)準(zhǔn))
14. WHO（World Health Organzation, 世界衛(wèi)生組織）
15. AASLD 美國肝病研究學(xué)會(huì)
16. ACS 美國外科學(xué)院
17. NCCN 美國國家綜合癌癥網(wǎng)
18. BSG 英國胃腸病學(xué)會(huì)
19. UICC 國際抗癌聯(lián)盟
20. CS (China Staging)中國分期
但以上分期僅有極少數(shù)設(shè)計(jì)分子學(xué)資料。如乳腺癌，Her2/nu狀態(tài)可被用于區(qū)分有不同治療結(jié)局和療效的患者亞組[24]。同樣非小細(xì)胞肺癌中的EGFR突變狀態(tài)也被用于識(shí)別絡(luò)氨酸激酶抑制劑治療有效的患者亞組[25]。目前HCC相關(guān)臨床分期中葉缺乏相關(guān)分子學(xué)資料。HCC的分子學(xué)分期仍處于初步階段，尚待進(jìn)一步研究。分子生物學(xué)數(shù)據(jù)可以進(jìn)一步鑒別出手術(shù)切除或者肝移植的最適患者，有助于指導(dǎo)個(gè)體化治療。以下簡要分析各種分組方案。
肝癌巴塞羅那分期系統(tǒng)
巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)(BCLC)已經(jīng)成為HCC臨床治療的標(biāo)準(zhǔn)分期系統(tǒng)[4，26]。這一分期系統(tǒng)的正確性已經(jīng)獲得外界證實(shí)[27]，并取得了AASLD和EASL的認(rèn)可[5,6]。本站將較為詳細(xì)闡述將腫瘤分期與治療策略聯(lián)系起來的分期系統(tǒng)。不僅如此該方案還推出與治療策略相關(guān)的的預(yù)后。表1總結(jié)了目前部分臨床觀察所獲得的生存優(yōu)勢或者其他獲益與美國國立癌癥研究所循證醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)系[28]。該表還將這些循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與BCLC分期系統(tǒng)結(jié)合起來，這已應(yīng)用于近期對于多激酶抑制劑索拉非尼的研發(fā)中，最終結(jié)果顯示該藥物可延長晚期腫瘤患者的生存時(shí)間[29]。與乳腺癌和淋巴瘤不同的是，尚未發(fā)現(xiàn)與HCC臨床轉(zhuǎn)歸明確相關(guān)的生物學(xué)/遺傳標(biāo)記物，因此表中均采用臨床變量進(jìn)行了分析。
研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)對照試驗(yàn)，蕓萃分析=1(雙盲1i，開放1ii)；非隨機(jī)對照試驗(yàn)=2。病例系列研究=3(群體性研究3i，非群體、連續(xù)性研究3ii，非群體、非連續(xù)性研究3iii)
終點(diǎn):生存(A)，疾病特異性死亡率(B)，生活質(zhì)量(C)，間接替代指標(biāo)(D)，無疾病生存時(shí)間(Di)，無進(jìn)展生存時(shí)間(Dii)，有效(Diii)
*循證分級遵循 NCI: www.cancer.gov[28]； **納入RCT的患者80%為BCLC-C期，20%為BCLC-B期[29]
據(jù)稱是目前將腫瘤分期治療方案和預(yù)期生存相結(jié)合的唯一分期系統(tǒng)：巴塞羅那臨床肝癌分組方案（BCLC），該臨床分層系統(tǒng)將肝功能引入分層主要考慮到肝功能失代償者的自然死亡率高，可能影響對治療療效的準(zhǔn)確判定。
巴塞羅那臨床肝癌分組方案
分期0
Child；
PST0
分期A-C
Okuda1-2;
Child A-B;
PS 0-2
分期D
Okuda3
Child C
PS >2
極早期0
單發(fā)<2cm原位癌
早期A
單發(fā)或多發(fā)腫瘤<3cm
數(shù)量≤3
PST 0
中期B
多發(fā)結(jié)節(jié)
PST 0
晚期C
門脈浸潤
N1, M1
PST1-2
終末期D
單發(fā)
門脈壓
膽紅素
正常
升高→
伴發(fā)疾病
手術(shù)切除
無
有
肝移植
PEI/RF
化療栓塞
新藥
治愈性治療（30%）
5年生存率50%～70%
隨機(jī)對照試驗(yàn)30%
3年生存率 20%～40%
對癥支持治療30%
1年生存率10%
早期肝癌：研究發(fā)現(xiàn)早期HCC患者在手術(shù)切除、肝臟移植或者經(jīng)皮消融治療后5年生存率可達(dá)50%-70%[4]。上述結(jié)果是基于候選患者在腫瘤狀態(tài)和肝功能方面采用嚴(yán)格的限制標(biāo)準(zhǔn)得出的。腫瘤狀態(tài)的評價(jià)取決于主要病灶的大小和多中心性(直徑≤2cm的單一病灶，直徑為2~5cm的單一病灶，直徑均≤3cm的3個(gè)病灶)，這三個(gè)不同腫瘤狀態(tài)的臨床結(jié)局存在明顯差異。對于腫瘤直徑≤2cm的患者，近期的病例和臨床資料將其定義為極早期HCC[13]。與病理上的原位癌分期相對應(yīng)。
極早期HCC是指分化良好、含有正常膽道和門脈血供的腫瘤，其結(jié)節(jié)邊界不明顯，未侵犯任何其他結(jié)構(gòu)。在日本，這部分患者的生存結(jié)局極佳，手術(shù)切除或經(jīng)皮治療后5年生存分別為89%和71%。此外，其復(fù)發(fā)率也較低，3年復(fù)發(fā)率僅為8%[4]。腫瘤相對較大的HCC患者復(fù)發(fā)率較高，而且遺憾的是，盡管有少數(shù)隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)(RCT）取得了一些正面的結(jié)果，但目前完全性手術(shù)切除/局部消融后尚可接受的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方法[30]。這些有待進(jìn)一步研究探索。
BCLC分期中，肝功能相關(guān)參數(shù)對不適于肝移植的患者的治療具有重要意義。無臨床相關(guān)的門靜脈高壓和膽紅素正常是單個(gè)腫瘤患者手術(shù)治療后生存時(shí)間的主要預(yù)測指標(biāo)30,31]。同樣，肝功能Chlid-Pugh A級是經(jīng)皮消融治療患者的最強(qiáng)預(yù)后指標(biāo)，盡管腫瘤大小和療效也至關(guān)重要[32]。由于肝移植有可能同時(shí)治愈肝癌和原發(fā)肝臟疾病，其預(yù)后因素已經(jīng)明確與HCC的某些變量密切相關(guān)(即直徑≤5cm的單一腫瘤或者直徑均≤3cm的3個(gè)病灶)，也就是所謂的Milan標(biāo)準(zhǔn)[33]。
中晚期肝癌：無法通過手術(shù)切除的HCC病例的預(yù)后一般不佳，中位生存時(shí)間小于1年。25項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果的異質(zhì)性(2年生存率8%-50%) [34]分析表明，根據(jù)BCLC分期系統(tǒng)，這部分無法通過手術(shù)切除腫瘤的患者至少可分成三種不同亞組：早期，晚期和終末期[4]。未接受治療的中期患者（多結(jié)節(jié)無癥狀腫瘤，無侵襲性特點(diǎn)）的自然中位生存時(shí)間為16月。根據(jù)隨機(jī)對照試驗(yàn)及薈萃分析的結(jié)果，TACE可將這部份患者的中位生存時(shí)間延長至20個(gè)月，從而被認(rèn)為是這部分患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[34]。未接受治療的晚期患者（癥狀性腫瘤患者或者ECOG評分1~2分或有血管侵潤/肝外轉(zhuǎn)移）的自然中位生存時(shí)間為6個(gè)月。在這組患者中臨床結(jié)局隨患者的Child-Pugh分級而有所不同。
2006年時(shí)尚無任何藥物獲得FDA批準(zhǔn)用于一線治療晚期HCC患者。但是，隨著索拉非尼（一種多激酶抑制劑）經(jīng)臨床試驗(yàn)證實(shí)可以為晚期HCC患者帶來生存時(shí)間獲益，這一境況就發(fā)生了改變[29]。這一隨機(jī)對照試驗(yàn)的結(jié)果是HCC治療史上的一項(xiàng)重大突破。
終末期HCC：該分組患者以O(shè)kuda III期或者ECOG功能狀態(tài)評分3-4分為特征，表明患者具有嚴(yán)重的腫瘤相關(guān)功能障礙。這部分患者的自然中位生存時(shí)間為3~4月。同樣 Child-Pugh C級，并且超出肝移植適應(yīng)癥的患者預(yù)后極差[26]。
腫瘤分期
PST
腫瘤
Okuda分期
肝臟功能
Stage A(早期)
A 1
0
單一腫瘤
I
沒有門脈高壓，正常膽紅素
A 2
0
單一腫瘤
I
門脈高壓，正常膽紅素
A 3
0
單一腫瘤
I
門脈高壓，不正常膽紅素
A 4
0
3個(gè)小于3cm
I-II
Child-pugh A-B
Stage B（中期）
0
大，多個(gè)結(jié)節(jié)
I-II
Child-pugh A-B
Stage C（晚期）
1-2
血管侵入或肝外轉(zhuǎn)移
I-II
Child-pugh A-B
Stage D（末期）
3-4
任何情況
Child-pugh C
除了BCLC系統(tǒng)分期，本站簡要介紹其它肝癌的分組方案。
AASLD（美國肝病研究學(xué)會(huì)）：
采用的是巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期與治療策略，比較全面地考慮了腫瘤、肝功能和全身情況，并且具有循證醫(yī)學(xué)高級別證據(jù)的支持，目前全球范圍比較公認(rèn)而廣泛采用。肝癌分期除用于預(yù)后的預(yù)測之外，可運(yùn)用于治療方法的選擇，2005年AASLD的肝癌臨床治療指南，除腫瘤侵犯及肝臟存留機(jī)能外再加上行為能力狀況，依據(jù)BCLC(Barcelona Clinic Liver Cancer)的分期，將肝癌分成超早期（veryearly），早期（early），中間期（intermediate），晚期（advance）及終末期（terminal）五期，分別建議選擇不同治療方法，前兩期建議選擇肝臟移植、肝葉切除、射頻消融(RFA, radiofrequency ablation )等治愈性療法、中期選擇經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞、后期可做臨床試驗(yàn)、末期則只需保守治療。概括性地勾勒出治療的原則。根據(jù)BCLC分期可以明確研究的群體，不同分期HCC患者自然病程及預(yù)后非常不同。
2002年美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）分期標(biāo)準(zhǔn)
分期
T
說明
I 期
T1
孤立病灶,無血管侵犯
II 期
T2
孤立病灶伴血管侵犯;或多個(gè)病灶直徑＜5 cm
III 期
IIIa
T3
多個(gè)病灶直徑＞5 cm或腫瘤侵犯或腫瘤侵犯門靜脈或肝靜脈的主要分支
IIIb
T4
單個(gè)或多個(gè)病灶，伴膽囊外鄰近器官直接侵犯或穿破臟層腹膜
IIIc
N1
有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移
IV 期
M1
遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移
纖維化分級
F 0
纖維化評分 0-4（從沒有到中度纖維化）
F 1
纖維化評分 5-6（嚴(yán)重纖維化或肝硬化）
美國癌癥聯(lián)合學(xué)會(huì)(AJCC)提出的新TNM分期系統(tǒng)僅在內(nèi)部得到驗(yàn)證，并且是基于對手術(shù)患者的病例系列研究[37]。所有病例均需要病理學(xué)資料，因此該分期系統(tǒng)在臨床廣泛應(yīng)用上具有一定的局限性。
Okuda（奧田邦雄）分級系統(tǒng)
指標(biāo)
肝臟被腫瘤取代比率
＞50%
＜50%
腹水
有
無
白蛋白
＜3g∕dl
＞3g∕dl
膽紅素
＞3mg∕dl
＜3mg∕dl
分期
I 期
四項(xiàng)中沒有一項(xiàng)
II 期
四項(xiàng)中出現(xiàn)1-2項(xiàng)
III 期
四項(xiàng)中出現(xiàn)3-4項(xiàng)
Okuda(1985)是最早提出同時(shí)考慮腫瘤侵犯及肝功能儲(chǔ)備的肝癌分期，他的分期考慮腫瘤體積大於肝臟的50%、腹水、白蛋白（albumin）<3g/L、膽紅素（bilirubin）>3mg/dl等四個(gè)預(yù)后不良的因子，四項(xiàng)皆不符合為stage1、符合一或兩項(xiàng)為stage2、符合三或四項(xiàng)皆有的為stage3。
意大利肝腫瘤計(jì)劃（CLIP）分期系統(tǒng)[36]
0
1
2
Child-Pugh
A
B
C
腫瘤形態(tài)
單一且≤肝臟50%
多發(fā)且≤肝臟50%
巨塊型＞肝臟50%
甲胎蛋白
＜400
≥400
-
門靜脈栓塞
無
有
-
1998年意大利人將Okuda修正為CLIP(Cancer of the Liver Italian Program)score，將肝癌小于50%者再細(xì)分為多發(fā)或單發(fā)、加入大血管侵犯（macro vascular invasion）及AFP>400ng/ml，前兩者在超聲波普及后就很容易診斷，而AFP則與腫瘤的分化或行為有相關(guān)。 但按照肝臟受累超過/低于50%來劃分腫瘤負(fù)荷，這就決定了這項(xiàng)評分系統(tǒng)無法用于識(shí)別早期患者。另外，它也缺乏癌癥相關(guān)癥狀的評價(jià)，而后者是癌癥患者預(yù)后評價(jià)的關(guān)鍵內(nèi)容。
香港中文大學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)（CUPI）[35]
分值
TNM分期
第一、二期
-3
第三期
-1
第四期
0
無癥狀的
-1
腹水
3
甲胎蛋白≥500ng/ML
2
總膽紅素
＜34
0
34-51
3
＞51
4
堿性磷酸酶≥200
3
危險(xiǎn)群分組
CUPI分值
低危險(xiǎn)群
≤1
中危險(xiǎn)群
2-7
高危險(xiǎn)群
＞8
日本復(fù)合分期系統(tǒng)
新的日本復(fù)合分期系統(tǒng)（Japanese integrated score，JIS） [38]是典型整合了兩種舊的分類系統(tǒng)：即由TNM與Child兩者加總計(jì)分的肝癌分期。JIS將繁瑣的TNM分期簡化為只考慮單一腫瘤、腫瘤最大徑小于兩厘米，及無血管侵犯三個(gè)變項(xiàng)的TNM(LCSJG, Liver Cancer Study Group Japan)，三項(xiàng)皆符合為T1、兩項(xiàng)為T2、一項(xiàng)為T3、皆不符合則為T4。獲得國際癌癥聯(lián)盟(UICC)認(rèn)可的TNM分期系統(tǒng)（主要在日本應(yīng)用）和日本版的Child-Pugh分級。近期在>4500例患者中進(jìn)行的研究證實(shí)JIS評分的正確性優(yōu)于CLIP評分[38]。
1. JIS評分的定義
評分
0
1
2
3
Child-pugh分級
A
B
C
TNM分級
I
II
III
IV
2.日本肝癌研究組的TNM分期解釋（第4版）
T
I.單個(gè) II. <2 cm III. 無血管侵犯
T1
符合3個(gè)條件
T2
符合2個(gè)條件
T3
符合1個(gè)條件
T4
無符合
Stage I
T1 N0 M0
Stage II
T2 N0 M0
Stage III
T3 N0 M0
Stage IV-A
T4 N0 M0, or any T N1 M0
Stage IV-B
任何 T N0-1 M1
各國在診斷時(shí)肝癌的分期是不同的。
2007年各國在肝癌診斷時(shí)的不同分期
Bayer HealthCare : Data from global MK research group
3.肝損傷： TNM分期中的T是指腫瘤、N指肝門淋巴結(jié)、M指遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。T又依腫瘤是否大于2cm、有無血管浸潤及是否在一葉等細(xì)分為T1～T4，然后再將不同的T、N、M組合成Ⅰ、Ⅱ、ⅢA、ⅢB、ⅣA、ⅣB六期。T1N0M0的患者屬于第一期，也就是早期患者，T2N0M0 的患者為第二期，T1N1M0、T2N1M0、T3N1M0的患者均為第三期，第四期又分為兩種，沒有發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，也就是T4M0型屬于4A期，而只要有遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，即T4M1，則為4B期。
指標(biāo)/肝損傷
A
B
C
腹水
無
可控的
不可控的
血膽紅素(mg/dL)
<2.0
2.0~3.0
>3.0
血清白蛋白(g/dL)
>3.5
3.0~3.5
<3.0
ICG R15 (%)
<15
15~40
>40
PT (%)
>80
50~80
<50
NCCN（美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)）:TNM 分期
TNM分期中的T是指腫瘤、N指肝門淋巴結(jié)、M指遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。T又依腫瘤是否大于2cm、有無血管浸潤及是否在一葉等細(xì)分為T1～T4，然后再將不同的T、N、M組合成Ⅰ、Ⅱ、ⅢA、ⅢB、ⅣA、ⅣB六期。T1N0M0的患者屬于第一期，也就是早期患者，T2N0M0 的患者為第二期，T1N1M0、T2N1M0、T3N1M0的患者均為第三期，第四期又分為兩種，沒有發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，也就是T4M0型屬于4A期，而只要有遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，即T4M1，則為4B期。
TNM分期十分細(xì)膩，尤其T的分期中T1～T3的分期取決于是否有癌周小血管的浸潤，故實(shí)際上是一個(gè)建筑在病理檢查基礎(chǔ)上的分期。由于肝癌能作手術(shù)切除的病例不多，取得病理檢查的機(jī)會(huì)少，故TNM分期在實(shí)際應(yīng)用上頗多困難。尤其TNM分期中未考慮到合并肝硬化的情況，而肝硬化的肝功能情況更是制約治療方案選擇與估計(jì)預(yù)后的重要因素。
以上NCCN(美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò))采用的TNM分期方式在國際上最為規(guī)范，但被認(rèn)可程度卻較低，原因在于：①對于HCC的治療和預(yù)后至關(guān)重要的血管侵犯，在治療前（特別是手術(shù)前）難以準(zhǔn)確判斷；②治療HCC非常強(qiáng)調(diào)肝功能代償，而TNM分期并沒有說明患者肝功能狀況；③各版TNM分期的變化較大，難以比較和評價(jià)。
終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)：
終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)是主要應(yīng)用血清膽紅素、凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值和血清肌酐指標(biāo)來評價(jià)終末期肝病的系統(tǒng)（主要是評估肝硬化疾病的嚴(yán)重程度）。最初，2000年Malinchoc等［1］首先應(yīng)用MELD來預(yù)測終末期肝病行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門-體分流術(shù)后患者的死亡率，并證實(shí) MELD可以預(yù)測終末期肝病的死亡率及術(shù)后的生存時(shí)間。其后在預(yù)測終末期肝病死亡率及肝移植中的應(yīng)用也漸趨成熟，應(yīng)用范圍也開始擴(kuò)大到重型肝炎、肝癌中。
它利用病人的血清膽紅素值，血清肌酐，以及國際標(biāo)準(zhǔn)化比值的凝血酶原時(shí)間（INR）預(yù)測生存。這評分也使用美國器官共享網(wǎng)絡(luò)（United Network for Organ Sharing，UNOS）和歐洲臟器移植基金會(huì)(Eurotransplant)。的優(yōu)先分配的肝移植。這是計(jì)算公式如下：
其計(jì)算公式為： R=0.378ln［膽紅素(mg/dl)］+1.12ln(INR)+0.95ln［肌酐(mg/dl)］+0.64（病因：膽汁性或酒精性0，其他1）。
Kamath等［2］將公式改良為 R=3.8ln［膽紅素(mg/dl)］+11.2ln(INR)+9.6ln ［肌酐(mg/dl)］+6.4(病因：膽汁性或酒精性0，其他1)。
于浩，馬慧曾在中華醫(yī)學(xué)研究雜志撰文《MELD評分系統(tǒng)的應(yīng)用及不足》，對該分期系統(tǒng)進(jìn)行了闡述。Malinchoc M, Kamath PS, Gordon FD, et al. A model to predict poor survival in patients under going transjugular intrahepatic portosystemic shunts.Hepatology,2000, 31(4) : 864-871.
2. Kamath PS, Wiesner RH, Malinchoc M, Kremers W, Therneau TM, Kosberg CL, D'Amico G, Dickson ER, Kim WR (2001). "A model to predict survival in patients with end-stage liver disease". Hepatology 33 (2): 464–70.
中國分期 China Staging
我國1977年全國肝癌防治研究協(xié)作會(huì)議通過了一個(gè)將肝癌分為3型和3期的方案。我國1977年分型與分期標(biāo)準(zhǔn)為：
單純型
臨床和化驗(yàn)無明顯肝硬化表現(xiàn)。
硬化型
有明顯肝硬化的臨床表現(xiàn)和化驗(yàn)表現(xiàn)
炎癥型
病情發(fā)展快，伴有持續(xù)性癌性高熱或SGPT持續(xù)升高1倍以上。
Ⅰ期
無明確肝癌癥狀和體癥。
Ⅱ期
超過Ⅰ期標(biāo)準(zhǔn)而無Ⅲ證據(jù)。
Ⅲ期
有明確惡病質(zhì)、黃疸、腹水或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移之一
Ⅱ期的跨度過大、又未能表述與門靜脈癌栓，肝門及腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等分期要素，與國際抗癌聯(lián)盟所發(fā)布的TNM分期相去過遠(yuǎn)[1]。上述標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)10余年實(shí)踐，提示這種分型分期對指導(dǎo)治療方案的選擇以及估計(jì)預(yù)后沒有價(jià)值早已被臨床淘汰。1998年及1999年楊秉輝等在中國抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)召開的大連和成都會(huì)議上皆曾分別提出過肝癌臨床分期的建議[2]．供大家討論。在此基礎(chǔ)上，2001年9月在廣州召開的第八屆全國肝癌學(xué)術(shù)會(huì)議上正式通過了“原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)”，如下表：
分期
說明
I 期
Ia
單個(gè)腫瘤最大直徑≤3cm，無癌栓、腹腔淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；肝功能分級Child A
Ib
單個(gè)或兩個(gè)腫瘤最大直徑之和≤5cm，在半肝，無癌栓、腹腔淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；肝功能分級Child A
II 期
IIa
單個(gè)或兩個(gè)腫瘤最大直徑之和≤10cm，在半肝或兩個(gè)腫瘤最大直徑之和≤5cm，在左、右兩半肝，無癌栓、腹腔淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；肝功能分級Child A
IIb
單個(gè)或兩個(gè)腫瘤最大直徑之和＞10cm，在半肝或兩個(gè)腫瘤最大直徑之和＞5cm，在左、右兩半肝，或多個(gè)腫瘤無癌栓、腹腔淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；肝功能分級Child A。腫瘤情況不論，有門靜脈分支、肝靜脈或膽管癌栓和（或）肝功能分級Child B。
III 期
IIIa
腫瘤情況不論，有門靜脈主干或下腔靜脈癌栓、腹腔淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移之一；肝功能分級Child A或B
IIIb
腫瘤情況不論，癌栓、轉(zhuǎn)移情況不論；肝功能分級Child C
1. 湯剖猷主編，新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范，原發(fā)性肝癌分冊。北京醫(yī)科大學(xué)中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社，北京：1999：87
2. 楊秉輝，任正剛，湯釗猷，關(guān)于原發(fā)性肝癌臨床分期的研究和建議，中華肝膽外科雜志，1999；5：67
介入治療與肝癌分期
雖然研究表明，在所選定的晚期肝細(xì)胞癌患者（BCLC分期，B期）經(jīng)化療栓塞術(shù)（TACE）治療后可以獲得生存受益。然而，盡管廣泛使用肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療不可切除性肝癌，但在涉及病人該項(xiàng)治療的各個(gè)方面普遍缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，包括病人的選擇，疾病分期，栓塞技術(shù)，隨訪標(biāo)準(zhǔn)的建立以及再治療的選擇，甚至于可接受的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方法。當(dāng)今，介入放射醫(yī)生在計(jì)劃對患者進(jìn)行栓塞治療時(shí)，所面臨的非標(biāo)準(zhǔn)化問題之一是肝癌分期系統(tǒng)的應(yīng)用。規(guī)范分期系統(tǒng)將優(yōu)化病人的選擇，減少不必要的操作和檢查，以便更有效的進(jìn)行比較研究，以及給病人及其家屬提供更準(zhǔn)確的生存預(yù)測。目前還沒有專為TACE設(shè)計(jì)的肝癌臨床分期，盡管BCLC分組方案中認(rèn)為B期適合TACE治療，經(jīng)驗(yàn)者會(huì)發(fā)現(xiàn)，盡管B期，治療效果有好壞之分，C期盡管未被BCLC分期列入TACE范圍，仍然在某些病例中可以獲得較好的療效。或許終有一天通過大樣本的研究找出適合TACE本身的臨床分期。
事實(shí)上，腫瘤的分期包括有臨床分期、病理分期、再治療分期以及尸檢分期。
所謂臨床分期是指在開始治療前，收集病人所有的臨床檢查資料，其中包括實(shí)驗(yàn)室檢查（如肝功能儲(chǔ)備等），活檢與介入性診斷技術(shù)、影像學(xué)獲得的有關(guān)腫瘤范圍及病理學(xué)資料，從而對腫瘤進(jìn)行分期。許多癌癥使用TNM(tumor-node-metastasis)的分期方式來描述腫瘤的侵犯程度。肝細(xì)胞癌（肝癌）病患常合并肝炎及肝硬化，除肝癌本身之外，肝衰竭也是導(dǎo)致死亡主要原因，因此肝癌的分期系統(tǒng)，除須包括腫瘤侵犯程度以外還加入了肝功能儲(chǔ)備的檢查。肝癌可切除率不高，病理報(bào)告取得不易，臨床分期較為實(shí)用，臨床與病理分期最大差異在宏觀或是微觀于血管侵犯。因2cm以下的腫瘤預(yù)后特別好而有血管侵犯的預(yù)后特別差，分期時(shí)這兩組必需細(xì)分出來。肝臟儲(chǔ)備功能最常采用的是包括白蛋白(albumin)、膽紅素(bilirubin)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time)、腹水(ascites)、肝性腦病(encephalopathy)等五項(xiàng)檢查，并用Child-Pugh's分類來表示。
而病理分期則是通過收集治療性手術(shù)切除的全部腫瘤標(biāo)本獲得有關(guān)腫瘤范圍及病理學(xué)資料，對腫瘤進(jìn)行分期。再治療分期是在首次治療產(chǎn)生明顯的療效后，如果病人須再次接受治療時(shí)，有必要對腫瘤進(jìn)行重新分期。
尸檢分期則根據(jù)尸體解剖獲得的有關(guān)腫瘤范圍及病理學(xué)資料，對腫瘤進(jìn)行分期。
和其它腫瘤分期目的和意義一樣，肝癌的分期的目的首先是根據(jù)每例病人的具體病情，制定個(gè)性化的治療方案。由于目前對實(shí)體瘤的分期主要是根據(jù)腫瘤大小，及波及的解剖范圍，因此，腫瘤分期為制定正確的治療方案提供依據(jù)。如對有廣泛腫瘤轉(zhuǎn)移或肝內(nèi)病變較大的患者不再合適作肝癌根治性手術(shù)，或即使勉強(qiáng)切除也不能達(dá)到預(yù)期的臨床效果，即使達(dá)到預(yù)期的臨床效果，由于外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)使其面臨其它治療在安全方面競爭性排擠。同樣分期較晚的肝癌患者也不可能使用局部治療達(dá)到治愈目的。其次，肝癌分期的意義是根據(jù)分期診斷結(jié)果，評估病人可能的預(yù)后，但必須明確指出，肝癌的腫瘤分期不是決定病人預(yù)后的唯一指標(biāo)（病人身體狀況、伴發(fā)疾病嚴(yán)重程度、腫瘤的組織級別、治療方式的選擇，甚至病毒等因素均可能與病人的預(yù)后密切相關(guān)），但腫瘤分期在決定病人生存期方面常常是關(guān)鍵的指標(biāo)。由于使用統(tǒng)一的腫瘤分期系統(tǒng)，有利于全球背景下相互交流與療效比較（使用相同的或不同的方法治療相似的病人），有助于對肝癌的進(jìn)一步的臨床或循證醫(yī)學(xué)的研究。同時(shí)腫瘤分期也有助于了解各種不同肝腫瘤的生物學(xué)特性，轉(zhuǎn)移靶器官的傾向。
有兩個(gè)或三個(gè)肝分期系統(tǒng)之間進(jìn)行有限的比較結(jié)果已經(jīng)發(fā)表，但是，這些比較研究不回答這樣一個(gè)問題，究竟那種分期系統(tǒng)提供了不可切除肝癌TACE后的最準(zhǔn)確的生存預(yù)測[4-7]。Grieco等人[4]報(bào)告巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期有更好的預(yù)后準(zhǔn)確性，從而反對Okuda分期系統(tǒng)或CLIP（Cancer of the Liver Italian Program）分期系統(tǒng)用于晚期肝癌肝動(dòng)脈化療栓塞治療預(yù)后評估。Brown等人[5]報(bào)告說，對不能手術(shù)肝癌患者在TACE后Child-Pugh分層系統(tǒng)優(yōu)于MELD（End-stage Liver Disease）系統(tǒng)預(yù)測病人的生存。Testa等人[6]報(bào)告Okuda分期系統(tǒng)在病毒性肝炎和TACE治療不可切除性肝癌患者的生存預(yù)測方面劣于CLIP和MELD。有些作者采用不同的分期系統(tǒng)在同一研究中互換（如Okuda和Child－Pugh） ，評估它們在類似分層水平上所提供預(yù)后的準(zhǔn)確性[7]。其結(jié)論是CLIP系統(tǒng)被報(bào)告在晚期肝癌患者TACE術(shù)后生存的評估優(yōu)于Okuda系統(tǒng)[8] 。
一般來說，介入放射學(xué)醫(yī)生尋求不可切除性肝癌TACE可能的益處都是通過選擇他們認(rèn)為最精確的分期系統(tǒng)，有時(shí)他們的這種特別的選擇甚至沒有有力的科學(xué)支持。排除其他因素的影響，由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的得到共識(shí)的肝癌分期系統(tǒng)，使這種研究不能相互比較。因此，肝分期系統(tǒng)是肝動(dòng)脈化療栓塞治療晚期肝癌最好的預(yù)測患者生存方式，并得到充分的強(qiáng)調(diào)。為此，有作者試圖排名前12位的最常用的肝癌分期系統(tǒng)，晚期肝癌肝動(dòng)脈化療栓塞治療的患者進(jìn)行交叉研究，根據(jù)其對預(yù)后的準(zhǔn)確性評估確定最佳分期系統(tǒng)[9]。
目前自西方國家引進(jìn)的的各種分期系統(tǒng)，國內(nèi)文獻(xiàn)都在應(yīng)用。日本的臨床指南，對治療的態(tài)度更為積極，更符合國情。隨著國內(nèi)乙肝疫苗接種的普及，肝癌發(fā)病率將逐漸下降。健康體檢的普及小肝癌的檢出率也會(huì)逐年增加，射頻消融的廣泛使用和分子靶向藥物的引進(jìn)，肝癌患者的預(yù)后將會(huì)有所改變，相信不久的將來，肝癌分期的方式也會(huì)隨之改變，或許在將來的某一天肝癌的分期也許是在分子或基因水平上的分層。
肝癌的分子學(xué)分期：利用基因表達(dá)特性預(yù)測結(jié)局
目前尚沒有與HCC相關(guān)的分子學(xué)分期系統(tǒng)[39]。全基因組表達(dá)譜可能是揭開HCC發(fā)病機(jī)制和研究其異質(zhì)性起源的最適宜方法。實(shí)際上，HCC的基因表達(dá)譜研究已經(jīng)提示存在不同的患者亞組(可按照病因?qū)W，疾病分期，復(fù)發(fā)和生存時(shí)間等不同因素進(jìn)行分類)(相關(guān)內(nèi)容綜述見[40])。
近期，研究者還報(bào)告了以特殊信號(hào)傳導(dǎo)通路激活狀態(tài)為基礎(chǔ)的分子學(xué)分期系統(tǒng)[41]。這些研究展示了基因表達(dá)譜研究在闡明HCC的分子學(xué)發(fā)病機(jī)制和改善HCC患者的預(yù)后預(yù)測方面的重要進(jìn)展。初步研究表明可以根據(jù)分子生物學(xué)對腫瘤進(jìn)行分期。腫瘤及其微環(huán)境的生物特性已經(jīng)顯示出區(qū)分癌癥患者亞組不同生存結(jié)局的能力，但是這些數(shù)據(jù)的外在真實(shí)性還需要進(jìn)一步證實(shí)。
將腫瘤的分子生物學(xué)特征和臨床實(shí)踐相結(jié)合將有助于手術(shù)切除和肝移植患者的選擇。
單純根據(jù)基因標(biāo)記(gene signatures)來預(yù)測生存時(shí)間存在一定的局限性，因?yàn)樵斐苫颊咚劳龅脑虺四[瘤進(jìn)展還有肝衰竭。因此，如何精確選擇隊(duì)列和/或使用癌癥相關(guān)死亡作為研究終點(diǎn)，從而將上述偏倚降低至最小程度是需要優(yōu)先考慮的問題。一個(gè)可以在HBV患者中區(qū)分HCC預(yù)后良好或不佳的基因標(biāo)記最近得以報(bào)道[42]。 406個(gè)基因標(biāo)記的分析揭示了這兩個(gè)不同HCC亞組患者之間分子通路機(jī)制的生物學(xué)差異。通過測量細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、泛素化和組蛋白修飾方面的差異是區(qū)分這兩個(gè)不同生存時(shí)間亞組的最佳定量方法。
最近，該研究組還報(bào)道了另外一種預(yù)后極差的HCC患者亞組，表現(xiàn)出可能源自祖細(xì)胞的肝母細(xì)胞瘤樣基因標(biāo)記特征[43]。另外一項(xiàng)研究分析了40名患者的67份原發(fā)和轉(zhuǎn)移性HCC樣本的基因表達(dá)圖譜。通過應(yīng)用監(jiān)督學(xué)習(xí)算法（即以事先為計(jì)算機(jī)提供的己知標(biāo)本臨床分類信息為參考），作者成功發(fā)現(xiàn)了153個(gè)基因的分子標(biāo)記，可用于轉(zhuǎn)移性HCC患者的分期以及識(shí)別與患者生存時(shí)間相關(guān)的基因[44]。即使選擇最適宜接受手術(shù)切除/局部消融治療的患者，治療后3年腫瘤復(fù)發(fā)率仍然可達(dá)50%，包括既往未發(fā)現(xiàn)的腫瘤轉(zhuǎn)移灶和新發(fā)腫瘤[30]。病理性參數(shù)包括血管浸潤、組織學(xué)分化不良和衛(wèi)星病灶等均可預(yù)示轉(zhuǎn)移[30]。目前尚缺乏可預(yù)示侵襲性行為特征的明確生物學(xué)指標(biāo)。有兩項(xiàng)研究應(yīng)用基因表達(dá)譜分析以探索與術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)的基因標(biāo)記。其中在日本進(jìn)行的一項(xiàng)研究通過高密度寡核背酸基因芯片(-6000基因)分析發(fā)現(xiàn)了12個(gè)基因標(biāo)記，其報(bào)道的訓(xùn)練集和驗(yàn)證集(training set and validation set)的準(zhǔn)確率超過90%(總樣本量為60名患者) [45]。另一項(xiàng)研究采用以PCR為基礎(chǔ)的基因陣列平臺(tái)對100名HCC患者的3072個(gè)基因進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可作為腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)的20個(gè)基因標(biāo)記[46]。
人們?yōu)轭A(yù)期肝癌的預(yù)后，建立了很多分期系統(tǒng)。但是專家們在這點(diǎn)上并沒有共識(shí)。 為了尋找最適合的分期系統(tǒng)開始在各個(gè)系統(tǒng)之間進(jìn)行比較。Sirivatanauksorn等人[9]99例肝癌外科手術(shù)切除病人以整體生存率（overall survival rate）和無病生存期（disease free rate）為主要目的，比較6個(gè)常用的系統(tǒng)（TNM，Okuda，CLIP，BCLC，CUPI，JIS），同時(shí)評價(jià)Child-Pugh分類。結(jié)果顯示單變量分析除了Okuda，所有分期系統(tǒng)顯示了顯著意義。多變量分析中TNM和Child-Pugh被證實(shí)對整體生存率有較好的預(yù)期能力。而無病生存期的多變量分析顯示，TNM，CLIP，BCLC和JIS有顯著意義，而TNM在他們的研究中是最好的。
1. Llovet JM, Real MI, Montana X, et al. Arterial embolization or chemoembolization versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomized controlled trial. Lancet 2002; 359:1734–1739.
2. Camma C, Schepis F, Orlando A, et al. Transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma: meta-analysis of randomized controlled trials. Radiology 2002; 224:47–54.
3. Lo CM, Ngan H, Tso WK, et al. Randomized control trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002; 35:1164–1171.
4. Grieco A, Pompili M, Caminiti G, et al. Prognostic factors for survival in patients with early-intermediate hepatocellular carcinoma undergoing non-surgical treatment: comparison of Okuda, CLIP and BCLC staging systems in a single Italian centre. Gut 2005; 54:411–418.
5. Brown DB, Fundakowski CE, Lisker-Melman M, et al. Comparison of MELD and Child-Pugh scores to predict survival after chemoembolization for hepatocellular carcinoma. J Vasc Interv Radiol 2004; 15:1209–1218.
6. Testa R, Testa E, Botta F, et al. Trans-catheter arterial chemoembolization in patients with viral cirrhosis: role of combined staging systems, Cancer Liver Italian Program (CLIP) and Model for End-stage Liver Disease (MELD) in predicting outcome after treatment. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17:1563–1569.
7. Yuen MF, Chan AO, Wong BC, et al. Transarterial chemoembolization for inoperable, early stage hepatocellular carcinoma in patients with Child-Pugh grade A and B: results of a comparative study in 96 Chinese patients. Am J Gastroenterol 2003; 98:1181–1185.
8. Biselli M, Andreone P, Gramenzi A, et al. Transcatheter arterial embolization therapy for patients with hepatocellular carcinoma: s case-controlled study. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3:918–925.
9. Sirivatanauksorn Y, Tovikkai C. Comparison of staging systems of hepatocellular carcinoma. HPB Surg. 2011;2011:818217. Epub 2011 Jun 27.
（來源：楊寧介入網(wǎng) 2014-10-04）
