編者按：2017年9月14~17日，第十一屆國(guó)際肝癌協(xié)會(huì)（ILCA）年會(huì)在韓國(guó)首爾隆重召開(kāi)。9月14日下午1點(diǎn)，一場(chǎng)關(guān)于中期肝細(xì)胞癌（HCC）的會(huì)前研討會(huì)拉開(kāi)了大會(huì)的帷幕。會(huì)議由西班牙潘普洛納納瓦拉大學(xué)Bruno Sangro教授、韓國(guó)肝癌協(xié)會(huì)主席Park Joong-Won教授以及美國(guó)西北大學(xué)Riad Salem教授聯(lián)袂主持，邀請(qǐng)了來(lái)自西班牙、英國(guó)、韓國(guó)、美國(guó)、日本和中國(guó)香港的眾多肝病學(xué)專(zhuān)家就中期肝癌的定義和挑戰(zhàn)，以及現(xiàn)階段治療方面存在的爭(zhēng)議進(jìn)行了專(zhuān)題報(bào)告和學(xué)術(shù)研討，以期對(duì)中期HCC患者進(jìn)行更加準(zhǔn)確的亞型分析，開(kāi)展更高質(zhì)量的臨床研究，明確不同患者的最佳治療選擇，進(jìn)一步改善中期HCC患者的預(yù)后和生存。 定義，腫瘤生物學(xué)和患者預(yù)期結(jié)果 西班牙納瓦拉大學(xué)的Bruno Sangro教授首先介紹了中期HCC的定義、腫瘤生物學(xué)特征和患者預(yù)期結(jié)果。他指出，巴塞羅那臨床肝癌小組于1999提出的HCC分期系統(tǒng)包括了一個(gè)中間階段，它處于早期和晚期之間，其中早期HCC的主要治療目標(biāo)是治愈，而晚期則幾乎無(wú)法實(shí)現(xiàn)治愈。中期HCC包括所有沒(méi)有肝硬化或代償性肝硬化的多發(fā)腫瘤、缺乏腫瘤相關(guān)臨床癥狀、無(wú)血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移的患者。雖然現(xiàn)有的信息很少（尤其是關(guān)于分子特征的），但研究發(fā)現(xiàn)診斷為這個(gè)階段的HCC有一些獨(dú)特的臨床和生物學(xué)特征。肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）是治療中期HCC的主要措施。 然而，中期HCC包括了一組預(yù)后不同的異質(zhì)性患者，更重要的是他們具有不同的治療機(jī)會(huì)。這促使一些學(xué)者嘗試對(duì)其進(jìn)行有意義的亞分期，但是未得到普遍接受。 異質(zhì)性也帶來(lái)了患者不同的預(yù)后。未篩選的中期HCC患者的中位生存時(shí)間為20~24個(gè)月。然而，在高度選擇的接受索拉非尼治療的患者中TACE治療的中位生存期可長(zhǎng)至40個(gè)月，而選擇之外的患者則可短至10個(gè)月。 基于腫瘤異質(zhì)性，建立肝癌亞型 來(lái)自英國(guó)的Philip Johnson教授強(qiáng)調(diào)：處理異質(zhì)性的對(duì)策是建立亞型，他在報(bào)告中提到中期肝癌（BCLC B期）包括有多灶性大腫瘤、無(wú)肝外疾病或血管侵犯、肝功能良好（Child Pugh肝功能A級(jí)）和無(wú)癌癥相關(guān)癥狀的HCC患者亞組。這些定義標(biāo)準(zhǔn)有相當(dāng)大的異質(zhì)性，導(dǎo)致可能存在很多預(yù)后不同的亞組，每一個(gè)亞組的最佳治療方法都可能不同。這種異質(zhì)性意味著治療指南推薦TACE本組患者并不總是嚴(yán)格執(zhí)行的。例如，由于TACE可行（雖然不一定有益），大約15%的TACE患者有血管侵犯，存活率根據(jù)侵入的程度而變化4倍以上。 同樣，Child-Pugh評(píng)分（CP）是一個(gè)笨拙且不敏感的評(píng)估肝功能的方法，其局限性很大程度上源于臨床醫(yī)生的習(xí)慣，這一做法浪費(fèi)了許多有用的臨床信息。已有數(shù)個(gè)研究證實(shí)，相比Child Pugh肝功能評(píng)分來(lái)說(shuō)，更客觀和循證應(yīng)用CP變量的ALBI評(píng)分可以根據(jù)肝功能對(duì)TACE患者進(jìn)行更好的分類(lèi)。 由于這種異質(zhì)性，首先要確定BCLC分類(lèi)中可以選擇增加手術(shù)/其他消融治療的患者。其次，應(yīng)用循證的預(yù)后評(píng)分方法，識(shí)別出TACE治療無(wú)效或不利的患者，接受索拉非尼等全身藥物治療。然而，HCC患者對(duì)索拉非尼的反應(yīng)也存在異質(zhì)性。越來(lái)越多的證據(jù)表明，HCＶ陽(yáng)性者使用索拉非尼的獲益顯著高于其對(duì)應(yīng)的HBV陽(yáng)性者。 肝臟多發(fā)異質(zhì)性結(jié)節(jié)的患者 計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）和磁共振成像（MRI）在HCC的診斷和分期中起關(guān)鍵作用。HCC的預(yù)后在很大程度上取決于確診時(shí)的分期。因此，HCC的早期診斷對(duì)改善患者的生存至關(guān)重要。為此，科學(xué)協(xié)會(huì)發(fā)布了臨床管理指南，提倡對(duì)肝硬化或慢性病毒性肝炎的高危患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)。目前，所有的指南支持應(yīng)用細(xì)胞外造影劑的多期CT和MR成像作為達(dá)到這一目的的一線手段，日本的指南同時(shí)還推薦普顯美（一種肝膽顯像劑）MR成像作為二線方案。 分期系統(tǒng)是預(yù)測(cè)癌癥患者預(yù)后的關(guān)鍵，根據(jù)臨床試驗(yàn)中設(shè)置的預(yù)后變量在對(duì)患者進(jìn)行分層，促進(jìn)研究人員之間的信息交流，并指導(dǎo)治療。雖然目前還沒(méi)有可全球范圍內(nèi)推薦的最佳分期的統(tǒng)一共識(shí)，但目前大多數(shù)系統(tǒng)都包含了放射學(xué)的分期。放射學(xué)分期指的是影像學(xué)檢查確定的肝內(nèi)癌結(jié)節(jié)數(shù)量和大小，以及大血管浸潤(rùn)和肝外轉(zhuǎn)移的存在。 來(lái)自韓國(guó)的Jeong Min Lee在發(fā)言中重點(diǎn)討論了中期HCC診斷和分期的基本概念，回顧了細(xì)胞外造影劑CT和MR成像，以及MR肝膽造影劑的診斷效果，并深入探討了肝癌診斷和表征的主要以及輔助影像學(xué)特征。
TACE治療失敗的定義
來(lái)自韓國(guó)的Joong-Won Park教授的演講主題是TACE治療失敗的定義。他提到，不可切除的中期HCC的標(biāo)準(zhǔn)治療是TACE。然而，中期HCC包括的肝功能和腫瘤特征非常寬泛，另外TACE技術(shù)在沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化的情況下也是多變的。雖然已經(jīng)證實(shí)TACE作為一種初步治療對(duì)中期肝癌患者的生存獲益，但是TACE仍被認(rèn)為是一種姑息治療的方式，因?yàn)榧词怪貜?fù)治療，完全腫瘤壞死也是很少實(shí)現(xiàn)的。因此，TACE的后續(xù)治療方案仍是未完全明確的臨床問(wèn)題。
總的來(lái)說(shuō)，如果存在未到達(dá)血管、肝功能差或不耐受TACE等技術(shù)問(wèn)題，就稱(chēng)為T(mén)ACE失敗。難治性TACE的定義為盡管反復(fù)行TACE，腫瘤仍多次復(fù)發(fā)或進(jìn)展。然而，在實(shí)踐中很難區(qū)分難治性TACE和TACE治療失敗。包括日本、法國(guó)、韓國(guó)和澳大利亞均對(duì)難治性/失敗性TACE進(jìn)行了定義，然而專(zhuān)家沒(méi)有就曾行TACE的次數(shù)（連續(xù)2～4次）和足以定義難治性或失敗性TACE的這些治療執(zhí)行的時(shí)間段（3～6個(gè)月）達(dá)成共識(shí)。
對(duì)于TACE失敗的患者，可考慮其他的局部治療和全身治療方案。對(duì)于難治性TACE患者，尤其是分期進(jìn)展者（出現(xiàn)血栓形成、肝外轉(zhuǎn)移和肝內(nèi)病變），應(yīng)考慮索拉非尼或其他局部治療。對(duì)于難治性/失敗性TACE患者，是否在治療前或治療后應(yīng)用全身治療是一個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題。
臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的特殊挑戰(zhàn)
來(lái)自西班牙的Jordi Bruix教授指出：臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)是一個(gè)非常復(fù)雜的沒(méi)有教條的問(wèn)題。知識(shí)的任何進(jìn)步都會(huì)留下過(guò)時(shí)的事先推薦。因此，他為大家?guī)?lái)的題目是“臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的特殊挑戰(zhàn)”。
兩個(gè)方面決定了試驗(yàn)設(shè)計(jì)的主要問(wèn)題：目標(biāo)人群及其干預(yù)措施。目標(biāo)人群為“中期BCLC B期” 患者的定義尤其有爭(zhēng)議（Bruix 等，Gastroenterology 2016）。首先，這種按照肝功能和腫瘤負(fù)擔(dān)的定義可能會(huì)包括大范圍的患者。然而，正如反復(fù)描述的那樣，Child-Pugh肝功能分級(jí)對(duì)定義肝功能儲(chǔ)備是不夠敏感的。A期可能包括有腹水或其他并發(fā)癥等晚期肝病的患者。B期可能包括代償期肝硬化和出現(xiàn)黃疸、腹水和腎功能衰竭的晚期肝病患者。這就是為什么BCLC B期的患者不可分為考慮肝移植的終末期肝硬化，要求是保護(hù)肝功能，即代償性肝臟疾病。腫瘤癥狀的存在（PS> 0）反映疾病處于進(jìn)展階段，因此目標(biāo)人群為BCLC B期患者時(shí)應(yīng)排除有癥狀的個(gè)體。腫瘤負(fù)荷是更值得考慮的。有4 個(gè)<2 cm的結(jié)節(jié)不能等同于2～3個(gè)=""> 4 cm的結(jié)節(jié)，但沒(méi)有可用的強(qiáng)大的分層數(shù)據(jù)。也許，需要檢驗(yàn)的干預(yù)措施和臨床研究的終點(diǎn)將用于目標(biāo)人群的參數(shù)定義，以及用于隨機(jī)化之前預(yù)期結(jié)果和分層參數(shù)的定義。
2017年｜ILCA
（來(lái)源：《國(guó)際肝病》編輯部）
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