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近30年來，在生活方式、遺傳等因素的共同作用下，我國糖尿病患病率顯著增加。最新流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示：2015至2017年，我國糖尿病患病率已高達(dá)11.2%，其中，2型糖尿?。═2DM）占90%以上^[1]。與此同時，T2DM管理的核心理念也在不斷更新。

《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》^[1]（以下簡稱2020《CDS指南》）完整版正式于《中華糖尿病雜志》和《中華內(nèi)分泌代謝雜志》同步在線發(fā)表。今天，就其中關(guān)于血糖管理的要點進(jìn)行簡要解讀。

2020年3月9日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布的《2型糖尿?。河糜诟纳蒲强刂菩滤幍陌踩栽u價行業(yè)指南》草案^[2]提出，新型降糖藥物上市前不再強制要求進(jìn)行大規(guī)模的心血管結(jié)局試驗（CVOT），也不再對心血管（CV）風(fēng)險閾值有強制規(guī)定。與2008年相比，西方糖尿病管理理念對CV高風(fēng)險人群仍然很重視，但總體放寬了對CV結(jié)局風(fēng)險的限制。

縱觀幾十年來各國不斷推陳出新的指南推薦，血糖控制一直是貫穿始終的主線，仍是糖尿病治療的核心和出發(fā)點。

最新發(fā)布的2020《CDS指南》^[1]明確提出：由于T2DM是一種進(jìn)展性疾病，隨著病程的進(jìn)展，血糖有逐漸升高的趨勢，控制高血糖的治療強度也應(yīng)隨之加強。并強調(diào)，對大多數(shù)非妊娠成年T2DM患者 ，合理的糖化血紅蛋白（HbA_1c）控制目標(biāo)為<7%，且對于成年T2DM患者的HbA_1c控制目標(biāo)設(shè)定可以更為個性化，對于一部分患者可以設(shè)定更為嚴(yán)格的控制目標(biāo)（圖1）。

圖1 成人T2DM個體化HbA_1c控制目標(biāo)設(shè)定的主要影響因素

隨著糖尿病治療與監(jiān)測技術(shù)的不斷進(jìn)步，多維度血糖管理以降低并發(fā)癥風(fēng)險逐漸成為糖尿病治療的共識。

血糖異常與糖尿病的微血管、大血管并發(fā)癥息息相關(guān)，目前，反應(yīng)血糖管理情況的指標(biāo)均被證實與糖尿病微血管、大血管并發(fā)癥之間存在直接聯(lián)系^[1]。

HbA_1c與血糖水平密切相關(guān)，是反映糖尿病患者血糖長期控制狀況的良好指標(biāo)，多項前瞻性研究提示HbA_1c水平與微血管、大血管結(jié)局顯著相關(guān)^[3-8]：

糖尿病流行病學(xué)的里程碑研究英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）證實：在新診斷T2DM患者中，HbA_1c每下降1%可使所有糖尿病相關(guān)終點風(fēng)險和糖尿病相關(guān)死亡風(fēng)險降低21%（P<0.01），心肌梗死風(fēng)險降低14%（P<0.01），微血管并發(fā)癥風(fēng)險降低37%（P<0.01）（圖2）^[3]。

圖2 UKPDS：HbA_1c每下降1%，心血管風(fēng)險顯著降低

社區(qū)動脈粥樣硬化風(fēng)險（ARIC）研究發(fā)現(xiàn)：無論糖尿病/非糖尿病患者，HbA_1c均是微血管/大血管并發(fā)癥的獨立危險因素^[4-6]。糖尿病控制和并發(fā)癥臨床研究（DCCT）/糖尿病干預(yù)和并發(fā)癥的流行病學(xué)研究（EDIC）和UKPDS研究明確了HbA_1c水平與糖尿病并發(fā)癥發(fā)展間的正相關(guān)性^[7，8]。

T2DM血糖管理最主要的目標(biāo)是將血糖全程控制于盡可能接近正常的范圍，強調(diào)多維度血糖管理的獲益，除了HbA_1c、空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）外，血糖變異性也成為血糖評估的一個新的維度。血糖變異性是指血糖水平在其波動的高值和低值間變化動蕩的非穩(wěn)定狀態(tài)，跨越日內(nèi)和日間，持續(xù)存在。而評估血糖波動的葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時間（TIR）^[注1]也成為了多個指南推薦的評估糖尿病患者血糖控制情況的一個重要指標(biāo)^[1]，TIR每增加10%，HbA_1c下降0.8%，對大部分糖尿病患者來說，將TIR作為臨床目標(biāo)和結(jié)局指標(biāo)對HbA_1c具有補充和完善的作用^[1]。同時，TIR能夠更好反映低血糖發(fā)生狀況和血糖變異性，TIR越高，則說明患者血糖變異性越小，低血糖風(fēng)險越低。

多項研究證實，TIR與大血管、微血管并發(fā)癥以及患者死亡風(fēng)險有關(guān)，血糖波動通過激活氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能紊亂、激活凝血系統(tǒng)和炎性反應(yīng)等多種過程參與糖尿病并發(fā)癥的進(jìn)展，短期和長期血糖波動造成的糖脂毒性可導(dǎo)致內(nèi)皮功能的進(jìn)一步惡化^[9，10]。

一項對2215例T2DM患者的資料進(jìn)行橫斷面分析證實了TIR與糖尿病患者大血管病變顯著相關(guān)。其結(jié)果顯示：在控制傳統(tǒng)心血管疾病風(fēng)險因素的完全調(diào)整模型中，TIR與患者頸動脈內(nèi)-中膜厚度（CIMT）異常風(fēng)險顯著相關(guān)（圖3），TIR每增加10%，CIMT異常風(fēng)險降低6.4%^[9]。

圖3 TIR增加與CIMT異常風(fēng)險顯著相關(guān)

美國Jaeb健康硏究中心Beck教授分析了血糖與并發(fā)癥之間的關(guān)系，結(jié)果顯示：當(dāng)TIR<50%時，其與糖尿病血管并發(fā)癥之間強相關(guān)；TIR每降低10%，視網(wǎng)膜病變風(fēng)險增加64%，微量白蛋白尿風(fēng)險增加40%^[10]。一項納入9028例糖尿病或非糖尿病的危重癥患者的回顧性研究表明，TIR越低，糖尿病患者死亡風(fēng)險越大^[11]。

綜上，血糖管理指標(biāo)與糖尿病患者預(yù)后直接相關(guān)，多維度血糖管理可改善遠(yuǎn)期微血管和大血管并發(fā)癥、改善低血糖，是糖尿病管理的根本之道。

多維度血糖管理追求的不僅僅是降糖，而是要高質(zhì)量、平穩(wěn)地降糖，減少血糖變異性，因此，在HbA_1c 、FPG、PPG達(dá)標(biāo)的基礎(chǔ)上，也強調(diào)TIR達(dá)標(biāo)。

在現(xiàn)有糖尿病治療藥物中，胰島素是降糖作用最強的降糖藥物——可降HbA_1c1.5%~3.5%，也是使用歷史最久的糖尿病治療藥物^[12]。

2020《CDS指南》更新中在建議嚴(yán)格管理HbA_1c的基礎(chǔ)上，增加了對FPG、非空腹血糖的推薦：FPG控制目標(biāo)為 4.4~7.0 mmol/L，非空腹血糖目標(biāo)為<10.0 mmol/L。

而對于年齡較輕、病程較短、預(yù)期壽命較長、無并發(fā)癥、未合并心血管疾病的T2DM患者在無低血糖或其他不良反應(yīng)的情況下可采取更嚴(yán)格的HbA_1c控制目標(biāo)（如<6.5%，甚至盡量接近正常）^[1]。

此外，2020《CDS指南》還建議納入TIR作為血糖控制目標(biāo)，并引用2019 年發(fā)布的 TIR 國際共識中的推薦^[13]：針對 1型糖尿?。═1DM）及 T2DM 患者的TIR控制目標(biāo)為>70%，同時強調(diào)血糖管理應(yīng)高度個體化，同時關(guān)注低血糖以及血糖波動。

圖4 通常使用基礎(chǔ)胰島素^[1]

基于強大的循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)，2021 美國糖尿病協(xié)會（ADA）糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)指出，在起始基礎(chǔ)胰島素治療時，應(yīng)考慮低血糖風(fēng)險較低的基礎(chǔ)胰島素，其中胰島素制劑的低血糖風(fēng)險由低到高的順序為：德谷胰島素/甘精胰島素U300<甘精胰島素U100 /地特胰島素<NPH胰島素。

• BEGIN ONCE中國亞組結(jié)果顯示，口服藥控制不佳的患者起始德谷胰島素治療26周后，HbA_1c＜7%且無確證低血糖的患者比例較甘精胰島素組提高10%。與此同時德谷胰島素顯著降低患者FPG達(dá)0.19mmol/L，夜間確證性低血糖發(fā)生率顯著降低57%（圖5）^[14]。

• 一項歐洲多中心、回顧性、數(shù)據(jù)分析研究（EU-TREAT研究）觀察了由其他基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換為德谷胰島素治療的療效和安全性，結(jié)果顯示：T2DM患者由其他基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)為德谷胰島素治療12個月后，血糖進(jìn)一步改善，F(xiàn)PG繼續(xù)下降1.5mmol/L，HbA_1c繼續(xù)下降0.5%^[15]。

• 一項葡萄糖鉗夾試驗^[16]根據(jù)葡萄糖輸注速率（GIR）曲線在穩(wěn)態(tài)下評估了德谷胰島素和甘精胰島素U100/U300藥效學(xué)參數(shù)差異，結(jié)果顯示，德谷胰島素在24h給藥間隔內(nèi)降糖效應(yīng)分布均衡，降糖療效的日內(nèi)變異性分別較甘精胰島素U100和U300低40%和37%，其日間變異性和日內(nèi)變異性均低于甘精胰島素（P＜0.05）。

• 來自日本的一項研究結(jié)果顯示，治療8周德谷胰島素治療組患者TIR達(dá)到77.3%，超過目前共識推薦的目標(biāo)^[17]。另外，一項隨機(jī)、交叉、開放標(biāo)簽、多中心試驗（SWITCH PRO研究），比較了德谷胰島素QD和甘精胰島素U100±口服降糖藥，在基線時使用基礎(chǔ)胰島素，且有 ≥1項低血糖風(fēng)險因素的T2DM。研究提示：德谷胰島素組患者的TIR達(dá)到72.11%，同時夜間血糖低于目標(biāo)范圍內(nèi)時間（TBR）更短^[18]。

血糖控制與糖尿病并發(fā)癥和死亡風(fēng)險密切相關(guān)，因此，縱觀幾十年來各國不斷推陳出新的糖尿病診療指南，控制血糖是治療糖尿病亙古不變的主題，降糖治療也一直是貫穿始終的主旋律，降糖的有效性與安全性是衡量降糖治療的核心標(biāo)準(zhǔn)。

在多維度血糖管理時代，降糖治療更注重T2DM患者的全程獲益，正如最新發(fā)布的2020版《CDS指南》，在注重嚴(yán)格、個體化管理HbA_1c的同時，也提及了患者的FPG、TIR管理指標(biāo)，并要求血糖管理應(yīng)高度個體化，同時關(guān)注低血糖以及血糖波動——多維度血糖管理獲得了指南的認(rèn)可。

新型基礎(chǔ)胰島素類似物德谷胰島素因其獨特的分子結(jié)構(gòu)而具有良好的療效和安全性，能更平穩(wěn)地控制血糖，提高整體血糖達(dá)標(biāo)率，還具有TIR更優(yōu)等優(yōu)勢，可更好地助力多維度優(yōu)化血糖管理，滿足臨床對理想基礎(chǔ)胰島素的諸多需求，是FPG乃至整體血糖管理的重要利器。

注1：TIR是指24 h內(nèi)葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)（通常為 3.9~10.0 mmol/L）的時間（單位為min）或其所占的百分比，可由自我血糖監(jiān)測（SMBG）（至少每日 7 次血糖監(jiān)測）和持續(xù)葡萄糖監(jiān)測（CGM）計算。

專家簡介

陸菊明教授

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科主任醫(yī)師

中國婦幼健康研究會婦女兒童肥胖控制專業(yè)委員會名譽主任委員

北京高血壓防治協(xié)會副會長 

中國糖尿病雜志副總編，6次參與《中國2型糖尿病防治指南》的修訂，1998年獲吳階平-楊森醫(yī)學(xué)研究獎。享受政府特殊津貼。