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生活方式干預(yù)依然是最佳策略。

近日，2021首屆中國肥胖大會(huì)在京召開，數(shù)百名內(nèi)分泌、心血管等多學(xué)科醫(yī)生及科研工作者共赴學(xué)術(shù)盛宴，同時(shí)還有近千名代表線上參會(huì)。

會(huì)上，同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院鄒大進(jìn)教授分享了新診斷肥胖2型糖尿病（T2DM）患者逆轉(zhuǎn)病情的最新策略。我們來一起學(xué)習(xí)下！

Part1 確診T2DM后還能逆轉(zhuǎn)嗎？

流調(diào)數(shù)據(jù)顯示，中國糖尿病患病率居高不下，對于新診斷T2DM患者，最關(guān)心的問題之一可能就是，“糖尿病能治愈嗎？我的病情可以逆轉(zhuǎn)嗎？”

解答這個(gè)問題之前，我們先來了解一下T2DM逆轉(zhuǎn)的定義。根據(jù)2009年美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）的專家聯(lián)合聲明，T2DM逆轉(zhuǎn)分為3種情況：

部分逆轉(zhuǎn)：不用任何降糖藥物至少1年，糖化血紅蛋白（HbA_1c）<6.5%，空腹血糖<7mmol/L；

完全逆轉(zhuǎn)：不用任何降糖藥至少1年，HbA_1c<5.7%，空腹血糖<5.6mmol/L；

長期逆轉(zhuǎn)：完全緩解狀態(tài)持續(xù)超過5年。

另外，T2DM能否逆轉(zhuǎn)，與胰島β細(xì)胞功能狀態(tài)關(guān)系密切，盡早積極干預(yù)、糾正可逆因素，可以改善β細(xì)胞功能。糖尿病早期以可逆性因素為主，隨著病程進(jìn)展，不可逆因素則逐漸占主導(dǎo)地位。

Part2 研究證實(shí)糖尿病確有逆轉(zhuǎn)可能

我國的大慶研究，國外的糖尿病預(yù)防研究（DPP）、芬蘭糖尿病預(yù)防研究（DPS）、預(yù)防糖尿病研究（ACT-NOW）等多項(xiàng)經(jīng)典研究均證實(shí)，早期采取積極干預(yù)手段，可顯著降低糖尿病前期向糖尿病進(jìn)展的可能，實(shí)現(xiàn)病情緩解和逆轉(zhuǎn)。

但是，T2DM緩解率是相當(dāng)?shù)偷摹?014年Diabetes Care雜志上一項(xiàng)納入12.3萬例T2DM患者的研究顯示，7年累計(jì)緩解率僅為1.5%（部分緩解）、0.14%（完全緩解）和0.01%（長期緩解）。

T2DM逆轉(zhuǎn)的必要條件是通過ABCD評估，包括：

A：抗體（antibody）谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）陰性；

B：身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）>25（國際標(biāo)準(zhǔn)）；

C：C肽水平空腹>1.1ng/ml，餐后>2.5ng/ml；

D：病程（duration），病程越短越有可能逆轉(zhuǎn)，新診斷時(shí)是逆轉(zhuǎn)的黃金時(shí)間；其次是病程5年以內(nèi)、胰島功能保護(hù)較好的患者，也有逆轉(zhuǎn)機(jī)會(huì)。

鄒大進(jìn)教授將T2DM逆轉(zhuǎn)的方法步驟總結(jié)為5R，即：

責(zé)任（responsible），每位接診T2DM患者的醫(yī)生都是幫助患者逆轉(zhuǎn)病情的第一責(zé)任人；

評估（review），若患者通過評估符合逆轉(zhuǎn)條件，則開始實(shí)行逆轉(zhuǎn)方案；

現(xiàn)狀（reality），按照患者評估現(xiàn)狀設(shè)計(jì)營養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)、藥物和心理支持等方案；

逆轉(zhuǎn)（reverse），逆轉(zhuǎn)治療過程碰到障礙要一一克服；

回歸（return），目標(biāo)是讓患者回到正常血糖水平和生活狀態(tài)。

Part3 糖尿病逆轉(zhuǎn)三大手段

根據(jù)現(xiàn)有研究證據(jù)，有3種手段可以促進(jìn)T2DM的逆轉(zhuǎn)，即積極的生活方式干預(yù)、藥物治療和手術(shù)治療。

生活方式干預(yù)

2019年Lancet雜志上發(fā)表的糖尿病緩解臨床試驗(yàn)（DiRECT），充分驗(yàn)證了早期T2DM可以逆轉(zhuǎn)，其結(jié)果給全球內(nèi)分泌醫(yī)生帶來極大震撼，被譽(yù)為“里程碑”式的研究。

DiRECT研究將受試者分為干預(yù)組和對照組，干預(yù)組接受體重管理計(jì)劃治療，包括3~5個(gè)月的低熱量飲食（表1）并維持日常體力活動(dòng)，隨后恢復(fù)結(jié)構(gòu)化飲食，以實(shí)現(xiàn)長期體重維持；對照組則接受指南推薦的最優(yōu)治療。

表1 飲食營養(yǎng)治療原則

研究中的運(yùn)動(dòng)方案為“5+2”方案，包括每天60min中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)、每周2次抗阻運(yùn)動(dòng)等（圖1）。

圖1 運(yùn)動(dòng)方案

研究取得以下成果：

12個(gè)月后，干預(yù)組46%的患者獲得糖尿病緩解，對照組僅為4%；

24個(gè)月后，干預(yù)組仍有36%患者保持糖尿病緩解，對照組僅為3%；

干預(yù)組需要服用藥物的患者比例也顯著下降；

試驗(yàn)顛覆了人們對T2DM的看法，不再將其視為終生疾病，部分患者可以實(shí)現(xiàn)病情逆轉(zhuǎn)。

試驗(yàn)中達(dá)到糖尿病緩解的患者，身體內(nèi)發(fā)生了哪些變化呢？研究者發(fā)現(xiàn)：

減重5個(gè)月后，緩解者第一時(shí)相胰島素分泌量增加，并在研究兩年期間一直維持；

隨訪2年后達(dá)到緩解患者的胰腺體積明顯增大，胰腺脂肪顯著減少，胰腺邊界也接近正常；

胰腺形態(tài)異常很可能是T2DM引起的結(jié)果，且可能與餐后胰島素分泌不足有關(guān)；而通過生活方式干預(yù)減少胰腺脂肪，有利于恢復(fù)β細(xì)胞功能。

研究者認(rèn)為，T2DM的持續(xù)緩解與維持減重密切相關(guān)。

T2DM患者普遍存在能量代謝失衡，即能量消耗小于能量攝入，導(dǎo)致能量過剩性肥胖。能量代謝失衡會(huì)加劇糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生和惡化。而體重減輕后，肝臟脂肪輸出減少，改善了胰腺脂肪沉積，因此β細(xì)胞功能改善，T2DM隨之緩解（圖2）。

圖2 肝臟脂肪對胰島β細(xì)胞功能的影響

研究證實(shí)，生活方式干預(yù)組和代謝手術(shù)組在減輕相同體重后，能夠取得類似的代謝改善效果；嚴(yán)格生活方式干預(yù)組對于糖尿病的緩解效果甚至高于代謝手術(shù)?？梢?，通過積極生活方式管理，改善能量代謝失衡，是逆轉(zhuǎn)T2DM的根本策略。

減肥降糖藥和胰島素強(qiáng)化治療

胰島素強(qiáng)化治療主要用于HbA₁_c大于10%，空腹血糖大于11.1mmol/L的T2DM患者。部分新診斷患者還可短暫（4~8周）聯(lián)合應(yīng)用奧利司他、胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT-2）抑制制、二甲雙胍、噻唑烷二酮類（TZD）等有助于促進(jìn)盡快逆轉(zhuǎn)。

一項(xiàng)研究中，采用持續(xù)胰島素皮下注射的方式治療新發(fā)T2DM 138例，治療時(shí)間為2周，結(jié)果患者在3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月時(shí)的糖尿病緩解率分別為72.6%、67%、47.1%和42.3%。這可能與早期胰島素強(qiáng)化改善了胰島β細(xì)胞功能、改善胰島素第一時(shí)相分泌有關(guān)。

一項(xiàng)納入382例T2DM患者的多中心隨機(jī)試驗(yàn)分別應(yīng)用短期持續(xù)胰島素皮下注射、多次胰島素注射、口服降糖藥，比較治療前及治療1年后胰島功能及糖尿病緩解率，結(jié)果顯示，與口服降糖藥治療相比，早期強(qiáng)化胰島素治療在細(xì)胞功能恢復(fù)和維持及血糖長期緩解方面具有良好療效。

還有meta分析表明，短期胰島素強(qiáng)化治療可改善新診斷T2DM患者的胰島β細(xì)胞功能和胰島素抵抗，有可能改變疾病進(jìn)程。

但是，參與人體能量代謝的器官組織眾多，單純補(bǔ)充胰島素?zé)o法全面逆轉(zhuǎn)糖尿病進(jìn)展。

高胰島素血癥是指血液中胰島素高于正常值，這一疾病與T2DM密切相關(guān)。美國調(diào)查顯示，在非糖尿病患者中，高胰島素血癥患者占35.1%；糖尿病前期患者中50%有高胰島素血癥；T2DM患者中49.2%有高胰島素血癥。

高胰島素血癥究竟是糖尿病的因還是果呢？班廷獎(jiǎng)得主Corkey的成果指出，高胰島素血癥是導(dǎo)致肥胖和糖尿病的根本。高胰島素血癥會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗，胰島素抵抗導(dǎo)致β細(xì)胞分泌胰島素過多，從而加重高胰島素血癥，三者形成惡性循環(huán)。因此，對于存在高胰島素血癥的患者，胰島素治療并非良方。

包括胰島素在內(nèi)的傳統(tǒng)降糖藥物都無法從根源解決能量失衡；胰島素強(qiáng)化治療可能還會(huì)增加治療相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)以及費(fèi)用。

代謝手術(shù)治療

對于T2DM患者，進(jìn)行代謝手術(shù)的指征是BMI>32.5 kg/m²。與強(qiáng)化生活方式干預(yù)和降糖藥物治療相比，手術(shù)能夠更有效地減輕體重和改善血糖，術(shù)后1年糖尿病緩解率73.5%。代謝手術(shù)還可使血脂、血壓等代謝指標(biāo)得到全面控制，顯著降低糖尿病大血管及微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)后5年、10年全因死亡率也有所降低。

但是，對于重度肥胖的青少年T2DM患者，減重手術(shù)是否有獲益還不明確，指南中尚存在一片空白。

鄒大進(jìn)教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表的meta分析指出，代謝手術(shù)對于肥胖青少年T2DM患者的糖脂代謝指標(biāo)及糖脂相關(guān)共發(fā)病均有不同程度改善，且Roux-en-Y胃旁路術(shù)（RYGB）效果更為顯著。手術(shù)后，其他共發(fā)病也可有不同程度緩解。不同術(shù)式的并發(fā)癥不同，但相對輕微可控。肥胖青少年T2DM患者行代謝手術(shù)后，生活質(zhì)量相關(guān)指標(biāo)顯著提高。因此，在符合條件的情況下，代謝手術(shù)可作為肥胖青少年T2DM的治療手段。

鄒大進(jìn)教授最后強(qiáng)調(diào)，目前T2DM管理理念亟需轉(zhuǎn)變，從過去的改善癥狀、預(yù)防并發(fā)癥進(jìn)步到逆轉(zhuǎn)糖尿病。對于多數(shù)新診斷超重肥胖T2DM患者，生活方式干預(yù)優(yōu)于藥物和早期胰島素強(qiáng)化治療。

專家簡介

鄒大進(jìn)

鄒大進(jìn)，同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院教授、主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院肥胖研究所名譽(yù)所長，上海市甲狀腺疾病研究中心主任。

2017年首屆國之名醫(yī)，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝醫(yī)師分會(huì)第一至第四屆副會(huì)長，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)肥胖專業(yè)委員會(huì)首任主任委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)第六、七、八屆糖尿病學(xué)分會(huì)副主任委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)肥胖學(xué)組首任組長，《中華糖尿病雜志》第二、第三屆副主編，《上海醫(yī)學(xué)》第六屆副主編，第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院內(nèi)分泌科前任主任（1999-2013）。

現(xiàn)任：上海市醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)會(huì)前任主任委員，上海市醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝醫(yī)師分會(huì)副主任委員。

曾獲：軍隊(duì)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、軍隊(duì)醫(yī)療成果二等獎(jiǎng)等。

主編專著有：《實(shí)用肥胖病學(xué)》、《你能戰(zhàn)勝糖尿病》、《糖尿病并發(fā)癥防治》、《糖尿病與高血壓防治新策略》等。

研究方向：肥胖與逆轉(zhuǎn)2型糖尿病。

本文首發(fā)丨醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道
本文作者丨玉醬
責(zé)任編輯丨曹前

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