醫(yī)學(xué)史上，一些重要的發(fā)現(xiàn)往往是意外之喜。
比如 X 射線 —— 由德國科學(xué)家威廉 · 康拉德 · 倫琴在研究陰極射線管的時候發(fā)現(xiàn)，對后續(xù)的醫(yī)學(xué)診斷和科學(xué)發(fā)現(xiàn)起到了革命性的推動作用。
再比如青霉素 —— 由英國細(xì)菌學(xué)家亞歷山大 · 弗萊明在研究葡萄球菌的時候意外發(fā)現(xiàn)，后來拯救了無數(shù)人生命。
這些不經(jīng)意間的發(fā)現(xiàn)，成為了改變?nèi)祟愥t(yī)學(xué)史的重要里程碑事件。
1964 年，英國科學(xué)家詹姆斯 · 懷特 · 布萊克開發(fā)并量產(chǎn)的一種藥物 —— 普萘洛爾，也經(jīng)歷了數(shù)個重要的意外發(fā)現(xiàn)。
今天，一起來聊聊這個藥物的神奇「變身」之旅。
有心栽花
20 世紀(jì)臨床醫(yī)學(xué)里程碑式的發(fā)現(xiàn)
在普萘洛爾出現(xiàn)之前，臨床上治療心絞痛的藥物多屬于擴(kuò)血管藥物，例如硝酸酯類，但這類藥物只對部分心絞痛有效[1]，而且還會導(dǎo)致頭痛等副作用的產(chǎn)生。
因此，臨床上迫切需要一種能有效緩解心絞痛同時也不會帶來明顯副作用的藥物出現(xiàn)。
1948 年，阿爾奎斯特提出了雙受體理論，他認(rèn)為在不同組織存在不同的腎上腺素受體，從而介導(dǎo)了不同的生理效應(yīng)，將介導(dǎo)血壓升高的稱為 α-受體，而介導(dǎo)心跳過速的稱為 β-受體[2]。
這個理論給了詹姆斯 · 懷特 · 布萊克一個重要啟發(fā)。他認(rèn)為，基于上述理論，抑制 β-受體的活性可使心臟的收縮速度下降，心率降低，使心臟對運(yùn)動或應(yīng)激的反應(yīng)減弱，實(shí)現(xiàn)治療相關(guān)心臟病的目的[3]。
1962 年，布萊克和他的同事們合成了 β-腎上腺素能受體拮抗劑-普萘洛爾。此后，越來越多的研究證實(shí)，普萘洛爾在治療心絞痛和心跳過速方面有重要療效。
接下來的研究還發(fā)現(xiàn)，普萘洛爾在其他心血管疾病如心肌梗死、心律失常等治療方面也有著重要療效。
在這些研究中，「受體阻滯劑心臟病發(fā)作試驗(yàn)（N = 3,837）」是普萘洛爾治療史上的一個里程碑式的試驗(yàn)[4]，評估了心肌梗死后給藥普萘洛爾是否能降低死亡率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，普萘洛爾組總死亡率、心血管死亡率、動脈硬化性心臟病死亡率和猝死率均顯著低于對照組，并且意外發(fā)現(xiàn)普萘洛爾還具備抗心律失常的作用，且相對安全。
這一結(jié)果推進(jìn)了普萘洛爾在降低心肌梗死相關(guān)發(fā)病率和死亡率方面的廣泛臨床應(yīng)用。
在后續(xù)的臨床研究中，還在偶然間發(fā)現(xiàn)其對于高血壓、偏頭痛、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、焦慮癥等也有顯著效果[1,5-7]。
普洛萘爾的出現(xiàn)，不僅改變了心絞痛的治療局面，還大力推進(jìn)了 β-受體阻滯劑的生理學(xué)研究和相關(guān)心血管藥物的研究和開發(fā)[8]。
1988 年，布萊克借此及其他藥物相關(guān)工作獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。
即使在問世半個多世紀(jì)后的今天，β-受體阻滯劑仍然是治療心血管疾病最常用的一類藥物[1]。
無心插柳
心血管疾病治療外的意外驚喜
普萘洛爾不僅推動了心血管疾病藥物的發(fā)展，更讓人驚喜的是，在上市 34 年之后，偶然間的一個發(fā)現(xiàn)，它還改變了嬰幼兒血管瘤的治療格局。
嬰幼兒血管瘤（IH）屬于兒童常見良性腫瘤，大部分可自行消退，不過部分中高風(fēng)險(xiǎn)的血管瘤危害較大，需早期積極治療。
皮質(zhì)類固醇曾是 IH 的一線治療方法[9]，但長期使用皮質(zhì)類固醇多會產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，如高血壓、腎上腺皮質(zhì)功能不全和發(fā)育遲緩等[10-11]。
因此臨床比較期待一種效果好且副作用小的治療藥物出現(xiàn)。
如同 X 射線和青霉素一樣，一個意外驚喜發(fā)生了。
法國醫(yī)生 Léauté-Labrèze 等[12-13]在用皮質(zhì)類固醇為一名血管瘤患兒進(jìn)行治療時，發(fā)現(xiàn)患兒發(fā)生了梗阻性肥厚性心肌病，猜測可能是皮質(zhì)類固醇的副作用，之后用普萘洛爾進(jìn)行治療。
但意外的是，從接受普萘洛爾治療開始那天起，這名患兒血管瘤竟神奇地開始消退，并且在停止使用皮質(zhì)類固醇后沒有再生長。
他們決定在更多的患兒中驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)。
第二個患兒的血管瘤面積大且累及眼眶，同時因頸部內(nèi)腫塊壓迫，氣管和食管偏移，導(dǎo)致心輸出量增加，不得不用普萘洛爾進(jìn)行治療。7 天后，這名患兒能夠睜開眼睛，且腫塊明顯減少，皮膚成分褪色（患兒血管瘤變化詳見下圖）。
患兒血管瘤用藥后變化
（注：圖片來源于文獻(xiàn) 12）
接下來，Léauté-Labrèze 等醫(yī)生用普萘洛爾治療了另外 9 名患有嚴(yán)重血管瘤的嬰兒，并得到了同樣的臨床反應(yīng)。
2008 年， Léauté-Labrèze 等將這一偶然但重要的發(fā)現(xiàn)發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上[12]。
普萘洛爾治療嬰兒重癥血管瘤，成為了血管瘤治療上的突破性進(jìn)展。
隨后的 10 余年中，多項(xiàng)臨床研究圍繞普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的有效性和安全性展開。
國外一項(xiàng)針對 61 項(xiàng)研究的 meta 分析[14]發(fā)現(xiàn)，相對于其他治療方法，普萘洛爾治療血管瘤比其他治療方法更有效、更安全。
國外一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)對照研究（n = 460）顯示，在治療 6 個月時，普萘洛爾組 60.4% 的患兒瘤體完全或幾乎完全消退[15]，常見不良反應(yīng)均為普萘洛爾已知不良反應(yīng)。
在印度開展的臨床研究（n = 52）發(fā)現(xiàn)[16]，口服普萘洛爾 6 個月療程后，84.6% 的患者瘤體縮小 50% 以上，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)。
日本的一項(xiàng)多中心臨床研究（n = 32）[17]發(fā)現(xiàn)，口服普萘洛爾治療病例在第 5 周可見療效，在治療 6 個月時，治療有效率為 78.1%，發(fā)生不良反應(yīng)的幾率為 31.3%，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。
國內(nèi)的一項(xiàng)研究（n = 120）發(fā)現(xiàn)[18]，在口服普萘洛爾治療 6 個月時，患兒治療有效率為 96.46%，發(fā)生不良反應(yīng)幾率為 21.67%，均為輕微不良反應(yīng)。
（上下滑動查看）
經(jīng)過 10 余年的臨床研究及應(yīng)用，普萘洛爾已得到國內(nèi)外學(xué)界認(rèn)可，并替代皮質(zhì)類固醇藥物，成為各國學(xué)術(shù)指南及專家共識共同推薦的嬰幼兒血管瘤一線用藥[19-21]。
量身定制
從片劑到溶液的「變身」之旅
雖然普萘洛爾治療血管瘤的臨床效果已經(jīng)得到廣泛驗(yàn)證，但在實(shí)際應(yīng)用中仍然存在一些問題。
嬰幼兒的腸胃嬌嫩，各生理器官尚未發(fā)育成熟，對藥物安全性的要求更高；同時由于患兒體重小，給藥劑量需要精準(zhǔn)控制，如果給藥劑量不準(zhǔn)確，可能帶來嚴(yán)重不良反應(yīng)或者導(dǎo)致療效不足。
但是當(dāng)前國內(nèi)鹽酸普萘洛爾的主要劑型是片劑，片劑說明書上的適應(yīng)證并未涵蓋嬰幼兒血管瘤[22]，家長不免擔(dān)心藥物的安全性。
同時，由于普萘洛爾需根據(jù)嬰兒體重精準(zhǔn)計(jì)算用量「一般 為 0.5～1.5 mg/kg· 次，一天兩次，而口服片劑為 10 mg 一片」，因此家長給孩子準(zhǔn)備藥品時，需要將藥片碾碎并溶解，然后使用帶刻度的專用注射器喂食。
由于口味不好，孩子通常會抗拒服藥，如果藥水被吐出要及時補(bǔ)足，而補(bǔ)充的劑量也需要精確計(jì)算，以免由于過量引起不良反應(yīng)。由此可見，缺乏針對兒童的藥物劑型，確實(shí)給患兒家長帶來了巨大的困擾。
因此，如何設(shè)計(jì)一款給藥劑量精準(zhǔn)、安全性高、口味良好的普萘洛爾制劑產(chǎn)品，是亟待解決的問題。
針對上述問題，國內(nèi)的科學(xué)家們通過不斷研究與探索，設(shè)計(jì)了一款適用于嬰幼兒的口服液體配方[23]，主要成份鹽酸普萘洛爾濃度適宜，其可以發(fā)揮本身的抑菌效力從而免去了額外防腐劑的添加。
產(chǎn)品配方微甜氣香，整個配方中添加輔料含量小于 1%[23]，更適合嬰幼兒長期復(fù)用。同樣的配方在國外已經(jīng)通過了美國 FDA、歐盟藥品監(jiān)管體系認(rèn)證（EMA）的批準(zhǔn)[24-25]。
基于上述配方，藥物研發(fā)者終于研制出普萘洛爾的口服溶液劑型 —— 鹽酸普萘洛爾口服溶液，專用于嬰幼兒血管瘤的臨床治療，并配備了口服給藥器，實(shí)現(xiàn)了可精確到 0.1 mL 的給藥方式[26]，能夠滿足患兒因體重變化帶來的劑量調(diào)整的需求，降低藥物過量風(fēng)險(xiǎn)，保證藥物劑量精準(zhǔn)安全，減少了家長的用藥顧慮，同時口感微甜，更適合嬰幼兒服用。
該產(chǎn)品獲得了原研企業(yè) —— 法國 Pierre Fabre 公司在中華區(qū)獨(dú)家授權(quán)的適應(yīng)證專利，并且成為唯一允許在授權(quán)國家進(jìn)行生產(chǎn)的普萘洛爾口服溶液[27]。
在國外的臨床實(shí)踐中，一項(xiàng)鹽酸普萘洛爾口服溶液與片劑的 PK 對比研究結(jié)果顯示，口服溶液藥代參數(shù)個體間差異較低[28]。
2021 年 12 月 9 日，國內(nèi)獨(dú)家鹽酸普萘洛爾口服溶液（合美嘉?）全國上市會在中華醫(yī)學(xué)會整形外科年會期間正式啟動，以上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整形外科林曉曦教授及口腔頜面-頭頸腫瘤科鄭家偉教授為首的國內(nèi)嬰幼兒血管瘤臨床治療一線專家對普萘洛爾口服溶液給予了充分的肯定與期待。
與會專家特別指出：通過口服普萘洛爾口服溶液，使嬰幼兒血管瘤的臨床治療更加規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化，是未來臨床醫(yī)生需要探索的方向，讓普萘洛爾口服溶液盡早進(jìn)入有需要的患兒家庭，將為患者帶來更大福音。
與會專家圖
（照片來源：現(xiàn)場拍攝）
滿懷憧憬
民族創(chuàng)新藥物厚積薄發(fā) 蓄勢崛起
所有「意外之喜」的背后，是科研學(xué)者們的數(shù)年耕耘，是研發(fā)企業(yè)的數(shù)載投入，是醫(yī)者們無數(shù)細(xì)致入微的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。
鹽酸普萘洛爾口服溶液也正是在上述耕耘和不斷探索下誕生的，它不僅是「老藥新生」的代表，更彰顯了民族企業(yè)在藥物研發(fā)上的進(jìn)步。
據(jù)了解，為了推進(jìn)這一劑型的快速上市，惠及國內(nèi)嬰幼兒血管瘤患者，科學(xué)家團(tuán)隊(duì)先后拜訪了全國各地的血管瘤領(lǐng)域的知名專家，包括小兒皮膚科、整形外科、小兒外科、口腔頜面外科以及介入領(lǐng)域的臨床醫(yī)生，進(jìn)行了深入的臨床溝通與學(xué)習(xí)交流，以更好地推動產(chǎn)品貼近臨床需求，并早日獲批。
隨著民族企業(yè)自主創(chuàng)新能力的不斷提升，我國藥物研發(fā)也已逐步進(jìn)入到「由仿到創(chuàng)」的新階段。未來，期待有更多的「意外之喜」出現(xiàn)，更期待有更多自主創(chuàng)新的藥物讓患者獲益。
內(nèi)容策劃：武妙蘭
內(nèi)容審核：徐超
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