間質(zhì)性肺?。↖nterstitial lung Disease，簡(jiǎn)稱ILD）是以彌漫性肺實(shí)質(zhì)、肺泡炎和間質(zhì)纖維化為病理基本改變，以活動(dòng)性呼吸困難、X線胸片顯示彌漫陰影、限制性通氣障礙、彌散功能降低和低氧血癥為臨床表現(xiàn)的不同類疾病群構(gòu)成的臨床病理實(shí)體的總稱。
國(guó)內(nèi)外已上市的19種靶向藥均可能引起藥物性的間質(zhì)性肺病，癥狀表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱、低氧血癥，病情進(jìn)展迅速，常常致呼吸衰竭，死亡率20-50%。靶向藥引起ILD的機(jī)制尚不清楚，可能的原因是超敏反應(yīng)和直接肺部毒性。東亞人種服用這些靶向藥發(fā)生ILD的機(jī)率似乎更高，日本患者1.6–4.3 %，而非日本患者是0.3–1.0%。除外種族差異，易發(fā)生的危險(xiǎn)因素還包括男性、吸煙史、已存在的間質(zhì)性肺炎、近期的放療及化療等。
治療方法
一旦確診為ILD，立刻停服靶向藥。間質(zhì)性肺病的病因很多，不一定是藥物引起，像COPD、慢性吸入性肺炎也可以引起間質(zhì)性肺病。千萬不要一見到間質(zhì)性肺病，不分原因就上激素。對(duì)于靶向藥引起的ILD，目前缺乏治療指南，臨床常用的治療方法是用大劑量激素（甲基強(qiáng)的松龍500-1000mg每天，靜脈）沖擊3-5天后，改為強(qiáng)的松30-60mg每天，每周減量10mg，療程3-4周。
圖A為一位ALK陽性患者服用克唑替尼第10天出現(xiàn)咳嗽和呼吸困難，第14天CT確診為ILD；圖B為甲基強(qiáng)的松龍1克每天，靜脈3天后的CT影像。
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激素的副作用
長(zhǎng)期使用大劑量的腎上腺糖皮質(zhì)激素可產(chǎn)生免疫抑制、滿月臉、痤瘡、水腫、電解質(zhì)紊亂、高血壓、血糖升高、骨質(zhì)疏松和消化道潰瘍等副作用。如果突然停藥，則可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、低血糖、低血鈉、低血氯、高血鉀、心律不齊、低血壓等撤藥反應(yīng)。
患者應(yīng)定期檢測(cè)電解質(zhì)，血糖和血壓，限制鈉鹽的攝入，適量補(bǔ)鉀，增加蛋白質(zhì)飲食，每天服用鈣劑及維生素D。長(zhǎng)期口服激素維持時(shí)，可在每天早上6-8點(diǎn)定時(shí)服用。
近年來有一些醫(yī)生使用普米克令舒（吸入用布地奈德混懸液）、普米克都保（布地奈德粉吸入劑）或舒利迭（沙美特羅氟替卡松粉吸入劑）代替口服激素治療ILD，以減少副作用。
一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)（NCT01864681）研究了168名中國(guó)肺癌患者使用易瑞沙聯(lián)合二甲雙胍（500mg每天二次），發(fā)現(xiàn)可以減少ILD的發(fā)生機(jī)率，但需要更大樣本臨床試驗(yàn)的證實(shí)。
肺纖維化的治療
間質(zhì)性肺病將導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)破壞和纖維組織增生，最終形成不可逆的肺纖維化和蜂窩肺的改變。目前并無可以逆轉(zhuǎn)肺纖維化的藥物，現(xiàn)有批準(zhǔn)藥物只有吡啡尼酮和尼達(dá)尼布，只能延緩肺纖維化的進(jìn)程。富露施（乙酰半胱氨酸泡騰片）有一定的幫助。每天吸氧也有好處。
能否重新啟用靶向藥？
相關(guān)藥物說明書上均注明，一旦發(fā)生藥物引起的ILD，永久停藥。在ILD治愈后，應(yīng)換用其它靶向藥。
但如果患者別無其它可用抗腫瘤藥物，權(quán)衡收益和風(fēng)險(xiǎn)后，也可考慮重新啟用導(dǎo)致ILD的靶向藥。近年文獻(xiàn)報(bào)道了一些成功的實(shí)例。
患者1：一名53歲日本女性ALK陽性肺癌患者，服用克唑替尼（250mg每天二次）10天后發(fā)生ILD，停藥，激素治療好轉(zhuǎn)后，化療無效，腫瘤進(jìn)展，重新服用克唑替尼（250mg每天二次），同時(shí)靜脈地塞米松6.6mg每天，每周減量至2mg每天，20天后停用激素，沒有再發(fā)生ILD。
患者2：一名62歲日本女性EGFR突變肺癌患者，服用易瑞沙29天后發(fā)生ILD，停藥，口服10mg每天潑尼松龍一周后好轉(zhuǎn)。7周后因腫瘤進(jìn)展，開始服用特羅凱，從25mg隔天一次到25mg每天，再加量到50mg每天，腫瘤部分緩解。杯具的是，在第282天，這位患者又得了ILD。沒辦法，停服特羅凱，口服20mg每天潑尼松龍二周后，減量到10mg每天。33后CT影像顯示腫瘤進(jìn)展，因患者要求，重新服用特羅凱，從25mg隔天一次過渡到25mg每天，同時(shí)每天口服10mg潑尼松龍。2月后，CT顯示腫瘤部分緩解。重新服用特羅凱第5個(gè)月后，出現(xiàn)惡性胸水。特羅凱從25mg每天逐漸加量到50mg每天，75mg每天，100mg每天。特羅凱重新服用一共258天，期間沒有再發(fā)生ILD。
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