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先前我們介紹綠色化學(xué)的時(shí)候，也給出了藥物合成工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。下面我們就結(jié)合實(shí)例來(lái)進(jìn)一步詳細(xì)介紹這八個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。這期我們介紹前兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：1合成步驟最小化；2 原輔料來(lái)源穩(wěn)定。

1 合成步驟最小化

由于大部分化學(xué)反應(yīng)的收率不能達(dá)到100%，而總收率等于每一個(gè)步驟的乘積，因此一般情況下步驟越長(zhǎng)反應(yīng)收率越低。同時(shí)步驟較少的合成路線，往往周期較短、成本較低。合成路線的簡(jiǎn)捷性是最簡(jiǎn)單、直觀的評(píng)價(jià)工藝路線的標(biāo)準(zhǔn)。基于此，研究者在設(shè)計(jì)合成路線時(shí)一般會(huì)選擇合成步驟較少的路線。

(1) 匯聚式合成

藥物合成根據(jù)合成路徑的不同，我們可以把藥物合成分為直線式合成和匯聚式合成。直線式合成即一步一步地進(jìn)行反應(yīng)，每一步增加目標(biāo)分子的一個(gè)新單元，最后構(gòu)建整個(gè)分子。匯聚式合成即分別合成目標(biāo)分子的主要部分，再將這些部分連接在一起，最后完成藥物合成。匯聚式合成相比于直線合成具有明顯的優(yōu)點(diǎn)，如下圖所示：①匯聚式合成可以明顯減少反應(yīng)步驟，提高總反應(yīng)收率；②減少中間體和原料用量，降低成本。③所需反應(yīng)容器更小，增加了設(shè)備使用的靈活性；④降低中間體的合成成本，在生產(chǎn)過(guò)程中一旦出錯(cuò)，損失較少。

正是由于匯聚式合成的上述有點(diǎn)，才有了逆合成分析基本原則（4）：如果可能的話優(yōu)先切斷分子的中部、交叉點(diǎn)或者側(cè)鏈與環(huán)的鍵合處。中間切斷的目的就是為了實(shí)現(xiàn)藥物的匯聚式合成。 

實(shí)例1：天然產(chǎn)物戊二酮苷G的匯聚合合成（參考文獻(xiàn)：Tetrahedron Lett. DOI: 10.1016/j.tetlet.2018.12.036）

(2) “雙反應(yīng)”策略 

所謂“雙反應(yīng)”策略，是指在相同的反應(yīng)條件下，同一反應(yīng)物的兩個(gè)活性位點(diǎn)分別發(fā)生反應(yīng)。

實(shí)例2：沙丁胺醇中間體合成

原料中的兩個(gè)羰基同時(shí)被還原，一個(gè)變成亞甲基，一個(gè)變成醇。

實(shí)例3：苯并氮雜環(huán)庚烯類(lèi)化合物的合成

該路線三次巧妙使用了“雙反應(yīng)”策略。第一步反應(yīng)中，噁唑啉的開(kāi)環(huán)與氰基的醇解反應(yīng)一次完成；第三步反應(yīng)中，酰胺和酯同時(shí)被NaBH₄還原，形成對(duì)對(duì)應(yīng)的仲胺和伯醇；最后一步反應(yīng)中，分子內(nèi)傅克烷基化關(guān)環(huán)反應(yīng)與苯甲醚的去甲基化反應(yīng)同時(shí)完成。

 (3) 串聯(lián)反應(yīng)

串聯(lián)反應(yīng)指的是在同一個(gè)反應(yīng)環(huán)境并不進(jìn)行新操作時(shí)，反應(yīng)物連續(xù)進(jìn)行兩步或兩步以上的反應(yīng)。串聯(lián)化學(xué)反應(yīng)具有操作簡(jiǎn)單、資源利用率高和高原子經(jīng)濟(jì)性等特點(diǎn)，是一類(lèi)重要的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)，在新藥設(shè)計(jì)與合成、組合化學(xué)和天然產(chǎn)物合成中具有廣泛的應(yīng)用。 

實(shí)例4：異喹啉鹽與鄰巰基苯甲醛的縮合環(huán)化反應(yīng)

  異喹啉鹽與鄰巰基苯甲醛在堿的作用下發(fā)生縮合，經(jīng)連續(xù)兩次親核環(huán)化及質(zhì)子遷移，形成五元環(huán)。在第一步Knoevenagel縮合反應(yīng)啟動(dòng)以后，后續(xù)四步反應(yīng)連續(xù)自動(dòng)進(jìn)行，猶如多米諾骨牌一樣。

實(shí)例5：喹啉-2,4-二羧酸酯類(lèi)化合物合成

對(duì)甲氧基苯胺與乙醛酸酯先發(fā)生縮合形成亞胺中間體，2-羰基丙酸酯的羰基alfa位碳原子親核進(jìn)攻亞胺碳原子得到Mannich堿（Mannich反應(yīng)），最后經(jīng)分子內(nèi)的芳環(huán)親電取代反應(yīng)脫水形成化合物，再經(jīng)空氣氧化芳香化制得喹啉-2,4-二羧酸酯類(lèi)化合物。

2 原輔料來(lái)源穩(wěn)定

在評(píng)價(jià)合成路線時(shí)，應(yīng)首先了解每一條合成路線所用的各種原輔材料的來(lái)源、規(guī)格和供應(yīng)情況，還要考慮原輔材料的存儲(chǔ)和運(yùn)輸?shù)葐?wèn)題。保證原輔料的穩(wěn)定供應(yīng)，是所有藥物合成工藝路線的必要條件之一。

實(shí)例6：奧美拉唑的合成

  如合成奧美拉唑的路線2中的反應(yīng)原料合成難度大、成本高、來(lái)源困難，導(dǎo)致該路線無(wú)法實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。

在保證原輔料穩(wěn)定供應(yīng)的前提下，再考慮原輔料成本、安全、毒性、腐蝕性、以及其對(duì)于最終產(chǎn)物收率的影響，最終確定最佳原輔料。

原輔料的成本應(yīng)為價(jià)格、存儲(chǔ)和運(yùn)輸成本的總和。產(chǎn)品的成本應(yīng)為所有原輔料成本的總和。

實(shí)例7

在保證產(chǎn)品收率的情況下，一般優(yōu)先選用成本低的原輔料。如奈福泮中間體的羰基還原反應(yīng)中還原劑的選擇。LiAlH₄效果好，但價(jià)格高且安全性差。NaBH₄價(jià)格便宜但產(chǎn)率低。研究者發(fā)現(xiàn)將AlCl₃和硼氫化鹽一起使用可以達(dá)到較好的反應(yīng)效果，因此最后反應(yīng)過(guò)程選用的是AlCl₃/KBH₄還原體系（KBH₄比NaBH₄更廉價(jià)更穩(wěn)定）。 

實(shí)例8

以下是葛根大豆苷元的兩條合成路線，第一條路線雖然原輔料價(jià)格便宜，但該路線總收率低，且三廢較多。而第二條路線雖然原輔料價(jià)格貴一些，但總收率更高。因此第二條路線更適合工業(yè)生產(chǎn)。原輔料的選擇有時(shí)要兼顧成本、總收率和三廢。如果合成路線本身具有較大的優(yōu)勢(shì)，那原料成本相對(duì)貴一些也可以接受。