中國研究型醫(yī)院學會糖尿病學專業(yè)委員會聯(lián)合醫(yī)咖會推出：研醫(yī)論道。針對糖尿病領(lǐng)域的指南、最新文獻、會議資訊，學會專家深度解讀，全方位剖析領(lǐng)域熱點！第20期由陸軍總醫(yī)院的呂肖鋒教授帶來『持續(xù)血糖監(jiān)測（CGM）』的進展總結(jié)。本欄目將持續(xù)更新，敬請關(guān)注！
眾所周知，新技術(shù)、新思路的出現(xiàn)能夠改變糖尿病管理的理念。隨著持續(xù)血糖監(jiān)測（CGM）設(shè)備可靠性的提高，我們有理由相信它能夠改變糖尿病傳統(tǒng)管理方式，并改善1型糖尿病和2型糖尿病患者個體化治療方式。通過該類設(shè)備，我們可以獲得針對某一患者24h完整的血糖監(jiān)測曲線圖，它比HbA1C和末梢指血血糖自我監(jiān)測提供了更多的臨床信息，可以指導我們?nèi)绾胃玫乜刂苹颊叩难撬健?/p>
為了更深入揭示CGM的價值，我們總結(jié)了發(fā)表在Diabetes Care雜志的幾篇有關(guān)CGM近期進展的文章。
首先值得關(guān)注的是美國糖尿病協(xié)會（ADA）和歐洲糖尿病研究協(xié)會聯(lián)合制定的共識，其標題為“關(guān)于改善CGM系統(tǒng)的臨床價值和效用的相關(guān)問題和建議”[1]。這篇聯(lián)合共識回顧了已有的臨床數(shù)據(jù)，進而總結(jié)了現(xiàn)有CGM系統(tǒng)的優(yōu)缺點，同時還為此類設(shè)備的用戶們提供了更全面的使用指導，并強調(diào)了操作時的安全性問題。
此外，Diabetes Care雜志還發(fā)表了另外兩篇與之相關(guān)的文章。其中一篇總結(jié)了來自不同研究組的專家學者們對現(xiàn)有監(jiān)測1型糖尿病患者血糖水平方法（不包括HbA1C）的不同看法，根據(jù)CGM血糖曲線圖對低血糖事件的分類和血糖達標比例進行了探討，并對1型糖尿病患者使用自我監(jiān)測設(shè)備的優(yōu)缺點進行了分析[2]。
在另外一篇文章中，學者們回顧了來自世界范圍內(nèi)多份CGM數(shù)據(jù)，認為應用此類設(shè)備可以有效改善患者血糖控制，并討論了來自不同CGM設(shè)備的數(shù)據(jù)進行標準格式化的必要性[3]。盡管我們可以看到兩篇文章中有一些重復的標題和觀點，但每一篇強調(diào)的重點是不同的。
CGM潛在價值引起來國內(nèi)外學者熱情的討論，而當我們總結(jié)此上三篇文章時[1-3]，發(fā)現(xiàn)它們都贊同了以下兩個觀點：
1. 標準化定義CGM相關(guān)術(shù)語和規(guī)范化監(jiān)測結(jié)果的報告方式。
2. 重新修正低血糖癥的分類，主要分為以下三種程度：① 需要搶救的嚴重低血糖；② 臨床顯著低血糖（血糖<54mg/dL，即3.0mmol/L）；③ 低血糖警戒值（血糖介于54-70mg/dL，即3.0-3.9mmol/L）。
此分類將會簡化低血糖癥的治療方法，明確不同分類下如何選擇不同藥物進行治療。我們相信標準化CGM數(shù)據(jù)的收集和報告可以推動糖尿病治療評價方式的進一步完善，提供新的思路，而其中低血糖癥的分類或許可以作為一種可靠的評價指標。
總結(jié)了以上三篇文章，我們認為有一些值得關(guān)注的重要問題仍未得到解決。例如，臨床上哪一類型患者適用CGM來監(jiān)測血糖水平？怎樣更有效地指導患者了解并操作CGM設(shè)備？如何定義不同類型患者的血糖目標值？以及如何個體化每一個患者安全耐受的低血糖水平和頻次等等。
以上這些未解答的問題反映出我們對于日常血糖監(jiān)測模式對糖尿病并發(fā)癥的影響，以及對于降血糖治療風險評估等問題考慮的并不周全。值得慶幸的是，CGM現(xiàn)在可以作為有效的觀察手段來解答以上未明確的問題，同樣也可以為臨床指導和臨床型研究提供可靠的數(shù)據(jù)。
現(xiàn)有的一些研究結(jié)果已經(jīng)解答了一部分有關(guān)個體化治療的相關(guān)問題。例如，有研究小組收集的CGM數(shù)據(jù)驗證了高加索人和非裔美國人在HbA1C對應血糖水平的關(guān)系上存在差異的假說[4]。并且眾所周知，同一種族內(nèi)個體的差異性也是顯著的[5]，而利用CGM的數(shù)據(jù)結(jié)果或許可以確定某一患者HbA1C和血糖均值的關(guān)系，進而建立一個HbA1C目標值，完善個體化治療方案。
血糖變異性是另一個在血糖調(diào)節(jié)方面沒有足夠的臨床相關(guān)性證據(jù)的觀察指標。然而現(xiàn)在能夠通過分析CGM結(jié)果，從而在一系列風險因素中明確血糖變異性對微血管并發(fā)癥或動脈粥樣硬化的影響[6]，并證實了其影響程度超過了HbA1C。
此外，CGM提供的數(shù)據(jù)還能夠幫助我們系統(tǒng)性地分析低血糖癥和心血管事件、死亡率的關(guān)系。例如，眾所周知，在1型糖尿病中低血糖癥能夠引發(fā)心律不齊[7]，但目前仍缺乏有效數(shù)據(jù)來明確此類事件的發(fā)生率以及其與猝死之間的關(guān)系。在2型糖尿病中，嚴重的低血糖可以增加患者的死亡風險率，但是低血糖還不是療效評估中明確的危險指標[8,9]。針對以上問題，我們相信通過分析一系列以應用CGM為前提、以心血管事件為終點的試驗數(shù)據(jù)可以得到解答。
令人興奮的是，現(xiàn)階段臨床試驗中可以將CGM數(shù)據(jù)作為結(jié)果測量指標之一。到目前為止，臨床試驗中不同低血糖分類的風險評估被一些客觀事實所限制，如很多無癥狀的低血糖事件未被病人察覺，因此病人沒有反饋給研究人員。在此前研究中，我們依賴頻繁的、定時的血糖測定來記錄無癥狀的低血糖事件，考慮到該種方法的不全面性以及各隨機區(qū)組間的差異性，因而會導致我們在評估實際發(fā)病率時出現(xiàn)偏差。
那么如何使用六次、七次或八次血糖自我測定曲線來評價餐前、餐后、夜間血糖和低血糖事件發(fā)生率之間的關(guān)系呢？考慮到人們不能完全控制自己在每天相同的時間點進餐，所以這些固定時間點的數(shù)據(jù)不能完全反映病人實際的日常血糖曲線。
而持續(xù)血糖監(jiān)測解決了這個問題，它在顯示出患者日內(nèi)血糖變化曲線的同時也體現(xiàn)了日間的不同。因此有效利用CGM提供的大量數(shù)據(jù)，能夠更好地解答這些問題，同時方便了醫(yī)生對新治療方案的管理評估，為血糖管理方針提出建設(shè)性意見。
CGM在臨床應用中有多種可能性。其中一個即是在“閉環(huán)”系統(tǒng)中，應用CGM直接將患者目前血糖趨勢和胰島素輸注系統(tǒng)連接起來。關(guān)于CGM這類應用，Breton等人[10]在Diabetes Care雜志上報道了他們在小群體1型糖尿病年輕患者劇烈運動時試驗性應用了“閉環(huán)”系統(tǒng)，其結(jié)果是成功的，這讓我們看到了“閉環(huán)”的應用前景。
然而，時至今日，盡管我們逐步改善了血糖感受器的精準性和耐久性，有了性能更好的胰島素泵和更精化的胰島素劑量算法，閉環(huán)系統(tǒng)仍然是試驗性質(zhì)的，不能作為糖尿病常規(guī)治療的一部分。此外，實時CGM也可應用于通過早期警告來減少或避免嚴重低血糖的發(fā)生。在此之前已有可靠證據(jù)說明高風險嚴重低血糖癥的患者應用CGM是可以獲益的[11]，也正因如此，實時CGM設(shè)備有被大力推廣的趨勢。
然而我們知道，高風險嚴重低血糖癥的患者的比例不大，并且主要集中于1型糖尿病。關(guān)于這個問題，Zhong等人[12]報道了有關(guān)英國住院病人低血糖癥發(fā)生率和趨勢的回顧性研究。他們發(fā)現(xiàn)，在1998年至2013年間，23000名1型糖尿病患者共發(fā)生1591次低血糖事件，240000名2型糖尿病共發(fā)生3738次低血糖事件，2型糖尿病患者低血糖事件發(fā)生率遠低于1型糖尿病患者，且大部分患者在超過15年的觀察期中從未發(fā)生類似低血糖事件。
同樣關(guān)于低血糖發(fā)生率這個問題，Lee等人[13]報道了一項15年期前瞻性隨訪，觀察了1206名患者（大部分為2型糖尿?。┬枰委煹脱前Y的頻率。文章一共統(tǒng)計了185次此類事件，再次證明了多數(shù)患者低血糖癥發(fā)生率很低。
盡管如此，我們也要知道很多患者仍在使用CGM中獲益，例如在安全改善血糖為目標的前提下了方便了醫(yī)生來調(diào)整胰島素劑量。有研究總結(jié)了嚴重低血糖事件的危險因素，包括高齡、高血糖變異性、合并腎臟或認知功能損害等。我們相信CGM的使用能夠?qū)崟r保護這些高?；颊叩脱堑陌l(fā)生，對于低風險的患者使用CGM也可以改善血糖控制。
到目前為止，我們還不能具體地將CGM潛在的優(yōu)點轉(zhuǎn)化為其臨床應用。一些研究者認為，制定個體化的HbA1C目標值和評估低血糖耐受程度，不能直接反應映患者低血糖嚴重程度并且有效地預防低血糖事件發(fā)生。
Philip E. Cryer在Diabetes Care上發(fā)表了關(guān)于這個問題的想法，強調(diào)了以上觀點，其主張的嚴重低血糖事件的定義與之前提到的共識中的建議稍有不同。由于低血糖高風險患者可能存在無意識低血糖，Cryer建議所有血糖測量結(jié)果<50mg/dL(2.8mmol/L)應被視為嚴重低血糖，與是否出現(xiàn)癥狀或需要搶救無關(guān)，這時也提示醫(yī)生需要調(diào)整治療方案。這個觀點對于一部分病人是有益有效的，但僅有一次測量在此范圍的病人并不全都傾向于高水平的低血糖風險率。
因此，我們需要進一步使用CGM來明確，在不同臨床環(huán)境下一次或多次血糖值低于50mg/dL（或54mg/dL，即3.0mmol/L）患者的低血糖風險率。
應用CGM來調(diào)節(jié)胰島素劑量同樣需要個體化。胰島素強化治療最簡單的部分是調(diào)節(jié)基礎(chǔ)胰島素劑量，其可以通過回顧夜間和空腹血糖進行相應調(diào)整和優(yōu)化。此類臨床經(jīng)驗使得一些人認為強化治療中不需要CGM的幫助。然而我們需要考慮到餐時胰島素的管理是更為復雜的。
餐前大劑量一定是在飲食之前決定的，并且食物很多特性都與其劑量的制定相關(guān)。例如碳水化合物的總攝入量和食物制作方法帶來的額外能量；食物中包植物纖維、蛋白質(zhì)和脂肪量；餐時吃東西的順序；餐前或餐后是否有運動；甚至是進餐時間等等。處理餐前或餐時高血糖時，應予以多少單位胰島素也是沒有固定的算法。
我們知道降低高血糖相比預防血糖升高需要應用更多的胰島素，并且低血糖發(fā)生后12小時內(nèi)，由于激素反應會使組織胰島素敏感性降低等等，諸多因素決定了胰島素劑量的標準化算法有時是不可靠的，因而我們需要思考和證實提供大量數(shù)據(jù)的CGM是否能夠幫助我們做出更完善的方案。
綜上所述，當我們應用CGM數(shù)據(jù)進行個體化治療和調(diào)整治療策略時，應妥善結(jié)合操作指導的建議以及獲得內(nèi)科醫(yī)生和有過胰島素強化治療經(jīng)歷的病人的支持，因為CGM的最佳使用需要越來越多的意見和支持。如何低成本地使用CGM需要我們明確定義哪些病人獲益最多。一定要注重病人應用CGM的具體體驗，通過加強患者教育以及提升滿意度的方法來回饋人們一直以來投入的時間和資源。
以CGM為基礎(chǔ)的研究結(jié)果可以為一系列問題提供指導意見，例如：哪類病人應該使用CGM、如何為病人提供最好的建議和支持、如何個體化制定血糖目標值等。
至此，我們關(guān)注的下一個問題是哪些組織或個人可以提供這些指導意見。發(fā)表在Diabetes Care雜志上有關(guān)這個問題的聲明開了一個好頭，它們在定義上達成高度一致性，并提出了接下來的研究問題。但是這并不是CGM研究過程的終點。
來源于專業(yè)性組織（例如ADA或其他）和政府性組織（包括美國食品藥物管理局）的獨立數(shù)據(jù)分析也將起到非常重要的作用。此外，醫(yī)務人員、醫(yī)療機構(gòu)和消費群體也都應該參與其中。
應用CGM獲得的所有研究數(shù)據(jù)都應是客觀真實的，以此來制定指導意見和規(guī)劃未來治療目標。隨著臨床需要的增加舊的研究方法逐步得到改善，新型科研思維和治療工具得到更新，并在不同臨床環(huán)境下應用這些工具，最終制定出可靠的臨床指導意見。
我們現(xiàn)階段需要解決的遺留問題是，如何應用CGM具備的HbA1C和末梢指血所不能提供的臨床有效信息。CGM的應用和普及需要廣大研究者們提供可靠的臨床研究數(shù)據(jù)，證實其在臨床應用的重要性和獨一無二的作用，明確個體化應用的必要性，從而為糖尿病管理開啟新的篇章。
參考文獻
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