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作者

范欣榮

作者單位

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科 100730

1.多西他賽改變mCRPC治療模式：對(duì)于大多數(shù)晚期腫瘤的治療目標(biāo)是延長(zhǎng)生存、改善生活質(zhì)量。20多年前，化療僅是mCRPC患者改善癥狀的姑息療法，而不能延長(zhǎng)生存時(shí)間。1996年，米托蒽醌是第1個(gè)獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌的化療藥物。米托蒽醌聯(lián)合潑尼松的化療方案可明顯改善患者癥狀，但卻無法達(dá)到延長(zhǎng)患者生存的作用^[5]。2004年，兩項(xiàng)探討多西他賽聯(lián)合小劑量潑尼松治療mCRPC的隨機(jī)Ⅲ期研究（TAX327研究^[4]和SWOG9916研究^[6]）結(jié)果的發(fā)布改變了這一窘境。

在TAX327研究^[4]中，1 006例mCRPC患者隨機(jī)分為MP組（米托蒽醌12 mg/m²，第1天，每3周1次 潑尼松10 mg/d，3周方案；共10個(gè)周期）、D1P組（多西他賽30 mg/m²，第1天，每周1次 潑尼松10 mg/d，每周方案；給藥5周歇1周為1個(gè)周期，共5個(gè)周期）和D3P組（多西他賽75 mg/m²，第1天，每3周1次 潑尼松10 mg/d，3周方案；共10個(gè)周期）。最終隨訪結(jié)果顯示，與MP組相比，D3P組患者的OS延長(zhǎng)了2.9個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降21%，且疼痛緩解率（35%與22%，P=0.010）、PSA緩解率（45%與32%，P＜0.001）和生活質(zhì)量（22%與13%，P=0.009）得到顯著提高^[4]。

SWOG9916研究^[6]比較了多西他賽聯(lián)合雌二醇氮芥與米托蒽醌聯(lián)合潑尼松在mCRPC患者中的療效。結(jié)果顯示，多西他賽組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）和OS均優(yōu)于米托蒽醌組（PFS：6.3個(gè)月與3.2個(gè)月，P＜0.001；OS：17.5個(gè)月與15.6個(gè)月，P=0.020）。

多西他賽因此成為第1個(gè)使mCRPC患者有顯著生存獲益的化療藥物，多西他賽聯(lián)合潑尼松化療方案成為mCRPC一線治療的標(biāo)準(zhǔn)推薦方案。指南指出，在考慮療效和不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上，mCRPC患者使用多西他賽聯(lián)合潑尼松3周方案可達(dá)10個(gè)周期^[7-9]。

2.多西他賽在中國(guó)mCRPC患者中同樣有顯著療效：2015年發(fā)表的中國(guó)注冊(cè)臨床研究結(jié)果顯示，與米托蒽醌相比，多西他賽3周方案使中國(guó)mCRPC患者的OS顯著延長(zhǎng)達(dá)8.21個(gè)月（21.88個(gè)月與13.67個(gè)月，P=0.0011），PSA反應(yīng)率明顯增高（35.11%與19.39%，P=0.0155），疼痛緩解率提升更為顯著（61.11%與23.08%，P=0.0011）^[10]。

我國(guó)的一項(xiàng)真實(shí)世界研究結(jié)果^[11]也印證了隨機(jī)臨床研究的結(jié)果，403例內(nèi)分泌治療失敗的mCRPC患者接受多西他賽 潑尼松治療，隨訪2年，多西他賽治療的中位OS為22.4個(gè)月，PSA反應(yīng)率高達(dá)70.9%，且患者對(duì)治療的依從性達(dá)94.0%，進(jìn)一步證明了多西他賽化療在中國(guó)人群中的獲益可能更優(yōu)于西方人群。

因此，中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南（2014年版）及中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）前列腺癌診療指南（2020年版）將多西他賽作為mCRPC一線治療的Ⅰ級(jí)推薦^[12]。

3.mCRPC的多西他賽再治療與聯(lián)合化療：對(duì)于既往經(jīng)多西他賽治療有效的患者，疾病進(jìn)展后仍可再次應(yīng)用多西他賽治療。有研究結(jié)果顯示，經(jīng)一線多西他賽治療有效的mCRPC患者在進(jìn)展后進(jìn)行多西他賽再治療依然具有較好的抗腫瘤效應(yīng)，與二線接受其他療法的患者相比，多西他賽再治療組的PSA反應(yīng)率更高（40.4%與10.6%，P＜0.001），疾病穩(wěn)定的患者比例也更高（66%與49%）^[13]。NCCN/EAU指南及我國(guó)轉(zhuǎn)移性前列腺癌化療共識(shí)均建議，既往接受過多西他賽治療且有效的mCRPC患者可考慮進(jìn)行多西他賽再治療^[7-9]。

而對(duì)于合并神經(jīng)內(nèi)分泌分化的mCRPC患者，在多西他賽化療基礎(chǔ)上加用鉑類藥物可以增強(qiáng)療效。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，多西他賽聯(lián)合順鉑治療神經(jīng)內(nèi)分泌分化mCRPC的PSA反應(yīng)率為48%，PFS達(dá)8個(gè)月^[14]。

4.卡巴他賽在mCRPC中的治療進(jìn)展：除多西他賽外，卡巴他賽在mCRPC患者中的應(yīng)用也得到了研究。一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)研究（TROPIC）結(jié)果顯示，mCRPC患者經(jīng)多西他賽治療進(jìn)展后，應(yīng)用卡巴他賽25 mg/m²相比米托蒽醌可顯著延長(zhǎng)OS（中位15.1個(gè)月與12.7個(gè)月，P＜0.0001）和PFS（中位2.8個(gè)月與1.4個(gè)月，P＜0.0001）^[15]。而FIRSTANA研究^[16]結(jié)果顯示，卡巴他賽在未經(jīng)化療的mCRPC患者中也具有臨床活性。在我國(guó)及NCCN指南中，卡巴他賽是一線多西他賽治療后的二線及后線治療選擇^[8，12]。但是，由于卡巴他賽在我國(guó)未上市，因此臨床應(yīng)用受到限制。

近年來對(duì)多西他賽提前應(yīng)用的探索進(jìn)一步拓展了化療在前列腺癌中的應(yīng)用。2015年報(bào)道的CHAARTED研究^[17]結(jié)果顯示，與單純雄激素剝奪治療（ADT）相比，新診斷mHSPC患者應(yīng)用ADT聯(lián)合多西他賽（75 mg/m²，每3周1次，6個(gè)周期）使中位OS延長(zhǎng)了13.6個(gè)月（57.6個(gè)月與44.0個(gè)月，P=0.0018），且至臨床進(jìn)展的中位時(shí)間更長(zhǎng)（33.0個(gè)月與19.8個(gè)月，P＜0.001），12個(gè)月時(shí)PSA低于0.2 ng/ml的患者比例更高（27.7%與16.8%，P＜0.001）。長(zhǎng)期隨訪（中位隨訪53.7個(gè)月）結(jié)果顯示聯(lián)合治療使OS延長(zhǎng)10.4個(gè)月，且在高腫瘤負(fù)荷（內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和/或骨轉(zhuǎn)移、至少4處骨轉(zhuǎn)移病灶、其中1處必須位于脊柱或骨盆外）患者中效果更為明顯，OS延長(zhǎng)了16.8個(gè)月^[18]。該研究結(jié)果證實(shí)，在早期內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上聯(lián)合6個(gè)周期的多西他賽化療可使廣泛轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者顯著獲益。

2016年報(bào)道的STAMPEDE研究^[19]結(jié)果同樣顯示，在ADT基礎(chǔ)上加用多西他賽治療可顯著改善mHSPC患者的生存結(jié)局。該研究中，與接受ADT的患者相比，接受多西他賽 ADT的患者中位OS（81個(gè)月與71個(gè)月，P=0.006）和中位無失敗生存期（FFS）（37個(gè)月與20個(gè)月，P＜0.001）均顯著延長(zhǎng)。2019年發(fā)表的STAMPEDE研究^[20]長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，多西他賽 標(biāo)準(zhǔn)化治療（SOC）較SOC顯著提高5年OS率（49%與37%，P=0.009），且在低瘤負(fù)荷和高瘤負(fù)荷患者中的5年OS率較SOC均有提高（高瘤負(fù)荷：34%與24%；低瘤負(fù)荷：72%與57%）。

以上研究結(jié)果充分顯示了ADT 多西他賽在mHSPC中的治療價(jià)值，指南因此推薦ADT 多西他賽作為適合化療的mHSPC患者的一線治療方案^{[8，12]}。

1.術(shù)前新輔助化療：一項(xiàng)Ⅱ期研究納入60例高危前列腺癌患者，根治性前列腺切除術(shù)前應(yīng)用ADT 多西他賽（30 mg/m²，6個(gè)周期） 磷酸雌二醇氮芥進(jìn)行新輔助治療，并使用傾向評(píng)分法匹配349例高危前列腺癌患者作為對(duì)照組。結(jié)果顯示，新輔助治療組術(shù)后10%的患者得到病理完全緩解，僅3.3%的患者切緣陽性，2年和5年無生化復(fù)發(fā)（BCR）率分別為69.2%和60.1%。在僅有單一高危因素的患者中，新輔助化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療組的BCR率顯著低于對(duì)照組（P=0.021）^[21]。

我國(guó)一項(xiàng)回顧性研究納入177例新診斷局部極高危前列腺癌患者，根據(jù)術(shù)前新輔助方法的不同分為3組：多西他賽（75 mg/m²，每3周1次）聯(lián)合最大雄激素阻斷（NCHT）組（60例），內(nèi)分泌治療（NHT）組（73例），未接受新輔助治療（No-NT）組（44例）。結(jié)果顯示，在PSA水平、Gleason評(píng)分及臨床分期等預(yù)后因素更差的情況下，NCHT組的病理降期率最高（61.5%），生化復(fù)發(fā)率較NHT組和No-NT組顯著更低（14%與47%與81%，P＜0.001），無生化進(jìn)展生存期（bPFS）較NHT及No-NT組顯著延長(zhǎng)（19個(gè)月與13個(gè)月與9個(gè)月，P＜0.001）^[22]。

以上證據(jù)提示，對(duì)于局部高危前列腺癌患者，多西他賽聯(lián)合內(nèi)分泌新輔助治療可減少切緣陽性率，改善生存獲益，值得進(jìn)一步研究。

2.術(shù)后輔助化療：一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)研究（VA CSP ＃553研究）^[23]比較了局部高危前列腺癌患者術(shù)后應(yīng)用多西他賽輔助治療與單純定期觀察的療效。共納入298例患者，其中多西他賽組141例，觀察組（SOC組）157例。盡管整個(gè)人群中兩組的PFS無顯著差異，但亞組分析結(jié)果表明，≥T_3b期患者中，多西他賽組的中位PFS較SOC組顯著延長(zhǎng)（47.2個(gè)月與29.2個(gè)月，HR=0.54，95%CI 0.32～0.92）；Gleason評(píng)分≤7分患者中多西他賽組的PFS也顯著長(zhǎng)于SOC組（81.8個(gè)月與36.8個(gè)月，HR=0.65，95%CI 0.43～0.99），說明在經(jīng)過選擇的局部高危前列腺癌患者中，輔助化療可進(jìn)一步獲益。

SCPG14研究^[24]納入根治治療后PSA復(fù)發(fā)或不適合進(jìn)行根治治療的局限性前列腺癌患者，隨機(jī)接受多西他賽（75 mg/m²，每3周1次，最多10個(gè)周期） 比卡魯胺（n=171）或僅比卡魯胺治療（n=174）。結(jié)果顯示，輔助化療聯(lián)合比卡魯胺顯著降低2年P(guān)FS率（13%與27%，P=0.031）和2年病死例數(shù)（14例與21例，P=0.036），提示術(shù)后輔助化療在高?；颊咧杏虚L(zhǎng)期獲益趨勢(shì)。

3.放療聯(lián)合化療：研究證據(jù)顯示，局部高危前列腺癌患者在放療前后增加多西他賽化療可進(jìn)一步改善治療效果。

GETUG-12研究^[25-26]對(duì)局部高危前列腺癌患者在局部治療（87%接受放療）前應(yīng)用新輔助化療的療效進(jìn)行了探討。413例患者在局部治療前隨機(jī)接受ADT聯(lián)合多西他賽 雌二醇氮芥化療或僅ADT治療。結(jié)果顯示，加用化療延長(zhǎng)了患者的無復(fù)發(fā)生存期（中位RFS 11.6個(gè)月與8.1個(gè)月，HR=0.71，P=0.0109）。

在RTOG 0521研究^[27]中，局部高危前列腺癌患者在進(jìn)行ADT聯(lián)合放療時(shí)加用多西他賽化療較不加用化療提高了4年OS率（93.3%與88.7%）和6年無病生存率（DFS）（65.4%與54.9%），減少了病灶轉(zhuǎn)移率（6年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為9.1%和14.0%），整體耐受性良好。

多西他賽化療在局部高危前列腺癌中的應(yīng)用因此被納入CSCO前列腺癌診療指南，建議合適的極高?；颊呖煽紤]在外放射治療完成后行6個(gè)周期的多西他賽聯(lián)合類固醇化療，同時(shí)繼續(xù)ADT治療^[12]。

1.雄激素受體剪接變異體7（AR-V7）狀態(tài)對(duì)治療效果的影響：阿比特龍和恩扎盧胺等新型內(nèi)分泌治療藥物是mCRPC患者常用的另一類藥物，但20%～40%的mCRPC患者對(duì)這些藥物不產(chǎn)生PSA反應(yīng)（即它們具有原發(fā)耐藥性）^[28]。AR-V7是近年來探討這類藥物適宜人群的研究靶點(diǎn)之一。AR-V7是雄激素受體變異體的一種，其配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域缺失，但仍具有轉(zhuǎn)錄活性，而配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域是恩扎盧胺和阿比特龍的作用靶點(diǎn)。2014年有研究結(jié)果顯示，AR-V7與恩扎盧胺和阿比特龍耐藥相關(guān)^[28]。

隨后，AR-V7與恩扎盧胺和阿比特龍耐藥的相關(guān)性得到了進(jìn)一步研究。PROPHECY研究^[29]是一項(xiàng)多中心、前瞻性盲法研究，研究者分別應(yīng)用兩種方法對(duì)118例接受阿比特龍或恩扎盧胺治療的mCRPC患者進(jìn)行AR-V7檢測(cè)。2019年報(bào)道的前期結(jié)果顯示，兩種方法檢出的AR-V7陽性均與更短的PFS（HR=1.9，95%CI 1.1～3.3與HR=2.4，95%CI 1.1～5.1）和OS（HR=4.2，95%CI 2.1～8.5與HR=3.5，95%CI 1.6～8.1）獨(dú)立相關(guān)，且AR-V7陽性患者的PSA反應(yīng)率（0～11%與26%～28%）或軟組織反應(yīng)率（0～6%與21%～25%）更低。該研究結(jié)果提示，AR-V7陽性對(duì)新型內(nèi)分泌治療療效產(chǎn)生不良影響。

AR-V7與化療療效的相關(guān)性在其他研究中也進(jìn)行了探討。一項(xiàng)研究中，37例接受紫杉類（多西他賽或卡巴他賽）治療的mCRPC患者中，46%為AR-V7陽性。AR-V7陽性和陰性患者對(duì)紫杉類治療的PSA反應(yīng)率無顯著差異（41%與65%，P=0.19），且PSA-PFS（HR=1.7，95%CI 0.6～5.0，P=0.32）及PFS（HR=2.7，95%CI 0.8～8.8，P=0.11）均無顯著差異^[30]，提示紫杉類的療效不受AR-V7影響。

另一項(xiàng)納入161例mCRPC患者的研究結(jié)果也證明，在AR-V7陽性患者中，接受紫杉烷類治療的患者的OS優(yōu)于接受雄激素受體信號(hào)通路抑制劑治療的患者（HR=0.24，95%CI 0.10～0.57；P=0.035）^[31]。以上結(jié)果提示，對(duì)于AR-V7陽性的患者，化療或許是一個(gè)更好的選擇。

2.DNA損傷修復(fù)（DDR）基因突變患者的化療探索：DNA損傷修復(fù)功能異常是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要特點(diǎn)之一。BRCA2是前列腺癌中最常見的DDR突變基因。有證據(jù)顯示，BRCA2突變與mCRPC預(yù)后不良有關(guān)^[32]。一些回顧性研究結(jié)果顯示BRCA2突變患者可從多西他賽聯(lián)合鉑類化療中獲益。Pomerantz等^[33]的研究中，8例BRCA2突變的mCRPC患者中6例在多西他賽聯(lián)合卡鉑化療的前12周內(nèi)PSA比基線下降了50%以上。另有研究報(bào)道了3例BRCA2雙等位基因失活的mCRPC患者，在既往標(biāo)準(zhǔn)治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展后接受多西他賽聯(lián)合卡鉑治療，獲得良好的效果，其中1例接受多西他賽聯(lián)合卡鉑治療后，幾乎獲得影像學(xué)和PSA完全緩解，后接受卡鉑“維持治療”，無進(jìn)展生存期＞2年^[34]。因此，對(duì)于BRCA2突變的mCRPC患者，可考慮多西他賽聯(lián)合鉑類化療。

3.化療聯(lián)合免疫治療：化療與其他療法的聯(lián)合應(yīng)用是晚期前列腺癌的另一個(gè)研究熱點(diǎn)。KEYNOTE-365研究^[35]探討了帕博利珠單抗聯(lián)合多西他賽在阿比特龍或恩扎盧胺治療失敗或耐藥的mCRPC患者中的效果，結(jié)果顯示PSA反應(yīng)率為28%，ORR達(dá)到18%，中位PFS為8.3個(gè)月。2019的CheckMate 9KD研究^[36]結(jié)果顯示，在未經(jīng)化療（允許既往最多2次新型內(nèi)分泌治療）的mCRPC患者中，納武利尤單抗聯(lián)合多西他賽治療的ORR達(dá)到36.8%，PSA反應(yīng)率達(dá)46.3%，中位影像學(xué)PFS為 8.2個(gè)月。

以上研究結(jié)果初步顯示免疫治療聯(lián)合多西他賽在mCRPC治療中具有積極臨床療效，但仍有待大樣本研究進(jìn)一步探究。

盡管近年來可用于治療mCRPC的藥物/方法越來越多，但由于療效確切、安全性高、可及性和成本效益良好，以多西他賽為基礎(chǔ)的化療方案依然是mCRPC的重要治療手段。此外，多西他賽已成為mHSPC的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療方式之一，在局部高危前列腺癌的治療中發(fā)揮的作用也越來越令人矚目?？傊?，化療已成為貫穿整個(gè)晚期前列腺癌的基礎(chǔ)治療手段。

在管理化療患者的過程中，應(yīng)注意療效及安全性的評(píng)估與監(jiān)測(cè)，以便根據(jù)患者的治療反應(yīng)調(diào)整方案。建議接受多西他賽治療的患者每個(gè)周期檢測(cè)1次PSA，每2～4個(gè)月進(jìn)行胸腔、腹腔、盆腔CT掃描及全身骨掃描檢查，以對(duì)患者的PSA、影像學(xué)及臨床療效進(jìn)行綜合評(píng)估^[7]。PSA進(jìn)展、影像學(xué)進(jìn)展、臨床癥狀進(jìn)展這3項(xiàng)中至少發(fā)生2項(xiàng)，才確定為疾病進(jìn)展，可停止化療。需要注意的是，在確定PSA緩解時(shí)應(yīng)忽略最初12周內(nèi)的PSA增加（PSA閃爍）。多項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)，PSA閃爍對(duì)生存無不利影響^[37-41]。

化療前進(jìn)行適當(dāng)預(yù)處理可減少不良反應(yīng)的發(fā)生。一旦發(fā)生不良反應(yīng)，及時(shí)進(jìn)行相應(yīng)處理。中性粒細(xì)胞減少癥是多西他賽治療過程中較常見的不良反應(yīng)，當(dāng)外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（ANC）＜1.5×10⁹個(gè)/L時(shí)，停止化療，可使用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）進(jìn)行治療或預(yù)防?；颊卟荒褪芑煏r(shí)可調(diào)整化療方案（如多西他賽60 mg/m²，每3周1次；或50 mg/m²，每2周1次）^[9]。整體而言，多西他賽安全性和耐受性良好，其不良反應(yīng)通?？梢灶A(yù)測(cè)，在大部分情況下可以有效預(yù)防和治療。

化療在前列腺癌全程管理中發(fā)揮著越來越重要的作用。從mCRPC后線管理戰(zhàn)場(chǎng)到mHSPC及局部高危等更早期前線戰(zhàn)場(chǎng)，化療的戰(zhàn)線不斷延伸，而化療的精準(zhǔn)及聯(lián)合應(yīng)用將為前列腺癌患者帶來更大獲益。