▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯
“一分預(yù)防，勝過十分治療?！保╝n ounce of prevention is worth a pound of cure．）——本杰明·富蘭克林（Benjamin Franklin）目前全球有5.37億20-79歲成人患有糖尿病，占全世界該年齡段人口的10.5%。其中2型糖尿病占絕大多數(shù)（超過90%）。而且，隨著人口老齡化，以及久坐不動的習(xí)慣越來越常見，糖尿病患病率仍在不斷攀升。預(yù)防糖尿病有助于降低疾病負(fù)擔(dān)、減少糖尿病并發(fā)癥，比如糖尿病視網(wǎng)膜病變、腎病和神經(jīng)病變。然而，生活方式干預(yù)往往難以堅(jiān)持，減肥手術(shù)也有著極為嚴(yán)格的適應(yīng)癥。因此，我們同樣需要有效且安全的藥物治療方法來預(yù)防糖尿病及其并發(fā)癥。SGLT2抑制劑類藥物最初作為降糖藥面世，且耐受性良好。此后大量研究又證實(shí)這類藥物還能為患者帶來心腎獲益，而且這種心腎益處獨(dú)立于血糖改善。此前，SGLT2抑制劑達(dá)格列凈在心衰試驗(yàn)的數(shù)據(jù)還提示，在心衰患者中，達(dá)格列凈也“反過來”預(yù)防了新發(fā)糖尿病。近日，《柳葉刀-糖尿病與內(nèi)分泌學(xué)》（The Lancet Diabetes & Endocrinology）發(fā)表達(dá)格列凈兩項(xiàng)關(guān)鍵試驗(yàn)數(shù)據(jù)的匯總分析，進(jìn)一步評估了達(dá)格列凈對新發(fā)2型糖尿病的影響。結(jié)果顯示，達(dá)格列凈治療將慢性腎病和心衰患者的新發(fā)2型糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大幅降低33%。《柳葉刀-糖尿病與內(nèi)分泌學(xué)》同期評論文章中，多倫多大學(xué)（University of Toronto）Alice Y Y Cheng教授指出，當(dāng)前，比起討論是否有必要在臨床實(shí)踐中將達(dá)格列凈用于糖尿病預(yù)防，更應(yīng)當(dāng)關(guān)注的是兩個信息是，有必要在腎臟或心臟病患者中篩查血糖異常；同時(shí)，我們現(xiàn)在有足夠令人信服的理由在慢性腎病和心衰患者中使用 SGLT2 抑制劑來減少心血管和腎臟風(fēng)險(xiǎn)，而減少2型糖尿病發(fā)展可謂“錦上添花”。截圖來源：The Lancet Diabetes & Endocrinology
這項(xiàng)研究是對DAPA-CKD試驗(yàn)和DAPA-HF試驗(yàn)數(shù)據(jù)的匯總分析。兩項(xiàng)試驗(yàn)都是3期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心的臨床試驗(yàn)，分別證實(shí)了達(dá)格列凈可預(yù)防慢性腎病不良結(jié)局、降低心血管死亡和心衰加重風(fēng)險(xiǎn)。此次分析從中納入了沒有糖尿病病史且基線時(shí)HbA1c＜6.5%（糖尿病診斷閾值）的4003名參與者：其中1398名（34.9%）來自DADA-CKD試驗(yàn)，2605名（65.1%）來自DAPA-HF試驗(yàn)；1995人（49.8%）接受了達(dá)格列凈，2008人（50.2%）接受了安慰劑。在試驗(yàn)的HbA1c連續(xù)測定中，如有兩個連續(xù)值≥6.5%，或在試驗(yàn)訪視間隔期被臨床診斷為糖尿病，則判定為新發(fā)2型糖尿病。經(jīng)過中位時(shí)間為21.2個月的隨訪，安慰劑組6.3%（126/2008，事件發(fā)生率為3.9/100患者-年）和達(dá)格列凈組4.3%（85/1995，事件發(fā)生率為2.6/100患者-年）的患者發(fā)展為2型糖尿病，達(dá)格列凈組新發(fā)2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)顯著低33%（HR 0.67[95% CI 0.51 ~ 0.88]；p=0.0040）。兩組的差距從4個月開始顯現(xiàn)。▲達(dá)格列凈組（藍(lán)線）新發(fā)2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（圖片來源：參考資料[1]）研究之間沒有異質(zhì)性。達(dá)格列凈的作用在預(yù)先指定的關(guān)鍵亞組中都是相似的，這些亞組包括不同的性別、年齡、血糖狀態(tài)、BMI、腎小球?yàn)V過率、收縮壓和基線心血管藥物使用情況。研究中出現(xiàn)新發(fā)2型糖尿病的患者，超過90%在研究開始時(shí)就已經(jīng)處于糖尿病前期（HbA1c 5.7% ~ 6.4%）。同期評論文章強(qiáng)調(diào)，這反映了兩個重要信息：（1）糖尿病前期患者發(fā)生 2 型糖尿病的直接風(fēng)險(xiǎn)很高。（2）血糖異常在腎臟疾病或心臟病患者中很常見，對這些患者進(jìn)行代謝篩查很重要。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，隨訪期間，兩組患者平均HbA1c的組間差異都幾乎沒有變化。都12個月時(shí)，達(dá)格列凈組較安慰劑組的組間差異從為-0.01%（95% CI -0.03 ~ 0.01）。無論研究開始時(shí)是否已處于糖尿病前期，兩組患者平均HbA1c也基本相似。▲無論研究開始時(shí)是否已處于糖尿病前期，兩組患者平均HbA1c的基本相似（圖片來源：參考資料[1]）論文討論部分指出，這一結(jié)果提示，達(dá)格列凈預(yù)防糖尿病的益處不僅僅是血糖生化指標(biāo)降低的結(jié)果，從糖尿病前期到糖尿病進(jìn)展過程的不可或缺的潛在病理生理過程中，達(dá)格列凈具有間接益處，包括改善胰島素抵抗，通過減輕血糖毒性來改善β細(xì)胞功能。同期評論文章也指出，此項(xiàng)分析中只有約 30%患者在基線時(shí)的估計(jì)腎小球?yàn)V過率超過 45 mL/min/1.73 m2，腎功能低于該閾值，SGLT2 抑制劑的血糖功效將受到限制。這支持達(dá)格列凈對新發(fā)糖尿病的影響不僅僅是“掩蓋”了疾病進(jìn)展，而確實(shí)起到預(yù)防作用。當(dāng)然，這仍有待隨機(jī)對照的糖尿病預(yù)防試驗(yàn)來證明。
在研究開始時(shí)沒有 2 型糖尿病的患者中，達(dá)格列凈耐受性普遍良好。與安慰劑組（32?3%[648/2004]）相比，達(dá)格列凈組更少患者（30?0% [598/1991]）報(bào)告嚴(yán)重不良事件。不過達(dá)格列凈組中止研究藥物的頻率更高（5?2% vs 4?4%），停藥最常見的原因是心臟或腎臟疾病或感染。總結(jié)而言，論文指出，除了減少腎臟疾病和心衰進(jìn)展的臨床益處外，達(dá)格列凈在慢性腎病和心衰患者中可能顯著減少新發(fā)糖尿病。這對于處于發(fā)展為糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)的患者尤其重要，包括糖尿病前期患者。
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