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邵蓉＊，謝金平.變革中持續(xù)探索　探索中立足國情——再談我國藥品上市許可持有人制度[J].中國食品藥品監(jiān)管.2021.06（209）：78-85.

邵蓉＊

中國藥科大學(xué)藥品監(jiān)管科學(xué)研究院

SHAO Rong*

Institute of Regulatory Science for Medical Products,China Pharmaceutical University

謝金平

中國藥科大學(xué)藥品監(jiān)管科學(xué)研究院

XIE Jin-ping

Institute of Regulatory Science for Medical Products,China Pharmaceutical University

2019 年新修訂《藥品管理法》將藥品上市許可持有人（MAH）制度正式從法律層面確定，此后新修訂《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南》等規(guī)章、指南對(duì)MAH 制度具體細(xì)化，構(gòu)建了符合中國國情的MAH 制度。MAH 制度是貫穿整部《藥品管理法》的主線，也是一項(xiàng)顛覆性變革，對(duì)監(jiān)管理念和傳統(tǒng)認(rèn)知都帶來了挑戰(zhàn)。隨著MAH 制度的推行，為更好地落實(shí)MAH 及相關(guān)主體責(zé)任，科學(xué)地做好變更管理，更好地設(shè)計(jì)跨境持有與生產(chǎn)等管理模式，應(yīng)對(duì)跨省監(jiān)管帶來的挑戰(zhàn)等，需要結(jié)合我國國情在實(shí)踐中持續(xù)探索、不斷完善，以實(shí)現(xiàn)釋放創(chuàng)新活力，優(yōu)化產(chǎn)業(yè)和行政監(jiān)管資源配置，促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，同時(shí)滿足公眾用藥需求的目標(biāo)。

The newly-revised Drug Administration Law of 2019 formally established the Marketing Authorization Holder (MAH) system by law. Since then, the newly-revised Provisions for Drug Registration, Provisions for the Supervision and Administration of Drug Manufacturing, the Quality Agreements Guidelines for Drug Contract Manufacturing, and other regulatory documents have specified the details of the MAH system, and a MAH system tailored for China’s national conditions is taking shape. The MAH system is a central theme of the Drug Administration Law, and it is a fundamental change that challenges the regulatory concept and tradition. With the implementation of the MAH system, it is important to better implement the responsibilities of the MAH and related subjects, better manage changes, better design management of cross-border holding and manufacturing, meet the challenge of cross-provincial supervision and so on. We need to continue to explore and improve the MAH system in practice based on China’s national conditions in order to achieve the goals of facilitating innovation, optimizing the allocation of industry and regulatory resources, promoting the development of pharmaceutical industry and meeting public needs for drug use.

MAH ；MAH 制度；資質(zhì)要求；主體責(zé)任；跨境持有與生產(chǎn)

MAH; MAH system; qualification requirement; primary responsibility; cross-border holding and manufacturing

2019 年8 月26 日，伴隨著新修訂《中華人民共和國藥品管理法》^[1] 審議通過，在京津冀、江浙滬等十個(gè)?。ㄊ校v經(jīng)四年試點(diǎn)的藥品上市許可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）制度正式從法律層面明確，成為一項(xiàng)全國范圍內(nèi)通行的法律制度。作為新修訂《藥品管理法》確定的基本制度、核心制度，MAH 制度是貫穿全法始終的一條主線，法中共72 處提到MAH，并設(shè)有專門章節(jié)，集中規(guī)范MAH 的權(quán)利、義務(wù)和責(zé)任，充分體現(xiàn)了MAH 制度的重要性。2020 年，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布新修訂《藥品注冊(cè)管理辦法》^[2]《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》^[3]《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南（2020 年版）》^[4]，2021 年發(fā)布《藥品上市后變更管理辦法（試行）》^[5] 等規(guī)章文件，對(duì)MAH 制度具體細(xì)化，構(gòu)建符合中國國情的MAH 制度。MAH 制度實(shí)施對(duì)于激發(fā)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新活力、促進(jìn)專業(yè)化分工、優(yōu)化資源配置、減少重復(fù)建設(shè)、提升監(jiān)管效能等都具有非常重要的意義。但不可否認(rèn)的是，作為一個(gè)創(chuàng)新制度，也給監(jiān)管理念和傳統(tǒng)認(rèn)知、習(xí)慣帶來了極大挑戰(zhàn)。

對(duì)于MAH 制度試點(diǎn)前， 我國究竟有沒有MAH ？回答是肯定的，“有”。

試點(diǎn)前，MAH 只能是藥品生產(chǎn)企業(yè)，采取的是藥品上市許可與生產(chǎn)許可“捆綁式”（也稱合并式）管理制度，毫無疑問，這種制度設(shè)計(jì)是符合當(dāng)時(shí)國情和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)實(shí)際的；而十省試點(diǎn)和新法確定的MAH 制度，一定程度上是與國際通行做法更加契合的制度。

1.1 拓展了主體范圍

MAH 從只能是藥品生產(chǎn)企業(yè)，歷經(jīng)試點(diǎn)時(shí)的“藥品生產(chǎn)企業(yè)、研發(fā)機(jī)構(gòu)和個(gè)人”，發(fā)展到新修訂《藥品管理法》確定的“企業(yè)或者研制機(jī)構(gòu)等”。我國約有5000 家藥品生產(chǎn)企業(yè)，MAH 制度實(shí)施前，這些企業(yè)實(shí)際就是MAH，但是按照MAH 制度的設(shè)計(jì)，對(duì)持有人是有能力、資格要求的，這些要求使得原本是持有人的這些企業(yè)未必都能成為合格的持有人，那些沒有產(chǎn)品研發(fā)能力的藥品生產(chǎn)企業(yè)，隨著產(chǎn)品的更新迭代或轉(zhuǎn)為專注于藥品生產(chǎn)質(zhì)量的“代工企業(yè)”，或面臨關(guān)停并轉(zhuǎn)。根據(jù)新修訂《藥品管理法》第三十條，“藥品上市許可持有人是指取得藥品注冊(cè)證書的企業(yè)或者藥品研制機(jī)構(gòu)等”^[1]，實(shí)際上并未對(duì)“企業(yè)”的類型或性質(zhì)進(jìn)行限定，不禁引人思考，是否法律為藥品批發(fā)企業(yè)等其他企業(yè)成為MAH 預(yù)留出一定的空間？新修訂《生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》規(guī)定的B 類許可證頒發(fā)，一定程度上為現(xiàn)階段對(duì)上述三十條的解讀做了備注。

對(duì)于研發(fā)人員是否可以作為MAH，無論法律層面上如何規(guī)定，對(duì)現(xiàn)實(shí)都無大礙。若規(guī)定個(gè)人“可以”，大多也只是停留在政策層面，因?yàn)閭€(gè)人作為MAH 是要承擔(dān)無限責(zé)任的，實(shí)踐中很少有人愿意并勇于擔(dān)當(dāng)這種無限責(zé)任。加之個(gè)人成為MAH 同樣要具備質(zhì)量管理、風(fēng)險(xiǎn)防控和責(zé)任賠償?shù)饶芰Γc其由個(gè)人承擔(dān)無限責(zé)任，不如去注冊(cè)公司由公司承擔(dān)有限責(zé)任，這是法治社會(huì)必然具備的法律意識(shí)和選擇。MAH 制度四年試點(diǎn)期間沒有科研人員成為MAH，歐美日等發(fā)達(dá)國家和地區(qū)也鮮有自然人成為MAH 的情形，就是很好的例證。現(xiàn)行法將自然人（科研人員）排除在MAH 主體之外，以防范一些法盲“無知者無畏”的現(xiàn)象，也是基于國情的考慮。

MAH 擴(kuò)大到藥品研制機(jī)構(gòu)，使得MAH 制度在鼓勵(lì)創(chuàng)新方面獨(dú)具了中國意義。MAH 制度試點(diǎn)和推行前，藥品研制機(jī)構(gòu)即使自己擁有非常雄厚的物質(zhì)條件，獨(dú)立完成了臨床研究并取得新藥證書，同時(shí)對(duì)產(chǎn)品上市后的市場(chǎng)前景充滿信心，也不得不面臨如下選擇：①轉(zhuǎn)讓技術(shù)給藥品生產(chǎn)者，由藥品生產(chǎn)企業(yè)注冊(cè)藥品上市，取得藥品注冊(cè)證書；②自己投資建廠，建設(shè)生產(chǎn)車間、生產(chǎn)線，其投資成本、周期和風(fēng)險(xiǎn)都很大；③成為隱形持有人，表面上由藥品生產(chǎn)企業(yè)持有藥品，實(shí)際上與生產(chǎn)企業(yè)是代工關(guān)系，二者通謀以規(guī)避法律，此時(shí)不僅產(chǎn)權(quán)糾紛隱患高、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)大，而且監(jiān)管成本高，監(jiān)管效能也低。而MAH 制度下，藥品研制機(jī)構(gòu)可以選擇與藥品生產(chǎn)企業(yè)合作將產(chǎn)品合法推向市場(chǎng)。近幾年來，在全國各大生物醫(yī)藥創(chuàng)新園區(qū)，很多創(chuàng)新藥品的研究已進(jìn)入或即將進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化階段，研制者可以選擇合同生產(chǎn)來持有產(chǎn)品并將產(chǎn)品推向市場(chǎng)，體現(xiàn)了MAH的輕資產(chǎn)化特征。因此，MAH 制度在鼓勵(lì)創(chuàng)新方面具有十分重要的現(xiàn)實(shí)意義。

1.2 MAH 資質(zhì)要求及審核

新修訂《藥品管理法》第二十五條第一款規(guī)定，“對(duì)申請(qǐng)注冊(cè)的藥品，國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)組織藥學(xué)、醫(yī)學(xué)和其他技術(shù)人員進(jìn)行審評(píng)，對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性以及申請(qǐng)人的質(zhì)量管理、風(fēng)險(xiǎn)防控和責(zé)任賠償?shù)饶芰M(jìn)行審查；符合條件的，頒發(fā)藥品注冊(cè)證書?！钡谒氖畻l規(guī)定，“經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，藥品上市許可持有人可以轉(zhuǎn)讓藥品上市許可。受讓方應(yīng)當(dāng)具備保障藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的質(zhì)量管理、風(fēng)險(xiǎn)防控和責(zé)任賠償?shù)饶芰?，履行藥品上市許可持有人義務(wù)?！庇缮鲜鲆?guī)定可知，我國MAH 應(yīng)當(dāng)具備三大責(zé)任能力，即質(zhì)量管理、風(fēng)險(xiǎn)防控和責(zé)任承擔(dān)能力。

1.2.1 MAH 資質(zhì)要求

《藥品管理法》要求MAH 具備三大責(zé)任能力。其中，質(zhì)量管理和風(fēng)險(xiǎn)防控能力屬于管理能力。具備這兩大能力，一則要求MAH 具有完備的質(zhì)量管理和風(fēng)險(xiǎn)防控體系，二則要求MAH 擁有質(zhì)量保證人才、藥物警戒人才、藥品管理政策與法律人才^[6]，某種程度上類似于日本MAH 制度中的“三個(gè)人”，即總制造銷售主管、質(zhì)量保證主管、上市后安全控制主管。而責(zé)任承擔(dān)能力屬于賠償能力范疇。由于研發(fā)機(jī)構(gòu)作為MAH 具有“輕資產(chǎn)化”特點(diǎn)，難免讓人擔(dān)憂研發(fā)機(jī)構(gòu)是否有責(zé)任賠償能力，因此無論在MAH 制度最初被提出時(shí)，還是試點(diǎn)期間，MAH 對(duì)損害的賠償能力都是社會(huì)各界關(guān)注的熱點(diǎn)和擔(dān)憂點(diǎn)。在試點(diǎn)期間，試點(diǎn)方案要求MAH 購買保險(xiǎn)或者提供擔(dān)保，同時(shí)市場(chǎng)上也開發(fā)了一些保險(xiǎn)險(xiǎn)種，比如藥品質(zhì)量綜合責(zé)任保險(xiǎn)、召回險(xiǎn)等。但是，目前市面上保險(xiǎn)或者擔(dān)保條款設(shè)置的合理性、損害賠償?shù)姆秶?，以及能否真正發(fā)揮賠付作用仍有待進(jìn)一步觀察和探索。

1.2.2 MAH 資質(zhì)審核

《藥品管理法》第二十五條第一款規(guī)定，藥品上市申請(qǐng)人的“三大責(zé)任能力”和藥品的“三性”（安全性、有效性和質(zhì)量可控性）都具備了，才能獲得藥品注冊(cè)證書，成為MAH。在藥品注冊(cè)過程中，國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心負(fù)責(zé)審查藥品“三性”；國家藥監(jiān)局食品藥品審核查驗(yàn)中心（以下簡(jiǎn)稱國家局核查中心）及省級(jí)藥監(jiān)部門負(fù)責(zé)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查（研制、臨床和生產(chǎn)），但其難以做到覆蓋對(duì)“三大責(zé)任能力”全面審查。在簡(jiǎn)政放權(quán)、深化“放管服”改革的背景下，新設(shè)行政許可項(xiàng)目對(duì)MAH資格進(jìn)行準(zhǔn)入也不現(xiàn)實(shí)。如何解決現(xiàn)實(shí)中的資質(zhì)審核問題呢？新修訂《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第七條從適應(yīng)當(dāng)前藥品監(jiān)管實(shí)踐的角度，要求委托生產(chǎn)的MAH 也應(yīng)當(dāng)在具備第六條第一款第一項(xiàng)、第三項(xiàng)、第五項(xiàng)規(guī)定的條件時(shí)，取得《藥品生產(chǎn)許可證》（B 類）。也就是說，對(duì)于不具備藥品生產(chǎn)能力的MAH，可以借助于受托方的藥品生產(chǎn)條件，申請(qǐng)《藥品生產(chǎn)許可證》。省級(jí)藥監(jiān)部門在審核發(fā)放B 類許可證時(shí)，應(yīng)該更加關(guān)注這類MAH 的質(zhì)量管理和風(fēng)險(xiǎn)防控能力，確保MAH“有人”“有制度”“有體系”?？梢哉f，目前是通過省級(jí)藥監(jiān)部門發(fā)放《藥品生產(chǎn)許可證》的方式，對(duì)藥品MAH 的資質(zhì)進(jìn)行把關(guān)的。從各省份已出臺(tái)的文件看，比如山東、海南、江西、湖南等省份，針對(duì)科研機(jī)構(gòu)成為MAH 申請(qǐng)《藥品生產(chǎn)許可證》的檢查標(biāo)準(zhǔn)、是否需要現(xiàn)場(chǎng)檢查等規(guī)定存在差異，有些省份在檢查標(biāo)準(zhǔn)中未提及責(zé)任賠償能力，有些省份則要求購買商業(yè)保險(xiǎn)或者商業(yè)擔(dān)保^[7-10]。省級(jí)藥監(jiān)部門發(fā)放許可證時(shí)如何對(duì)責(zé)任賠償能力進(jìn)行審核，如何針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)品種對(duì)責(zé)任賠償能力要求差異化等，是現(xiàn)階段有待研究、統(tǒng)一和解決的問題。事實(shí)上，MAH 的責(zé)任承擔(dān)能力不是一成不變的，而是不斷變化的，如何確定MAH 的能力是實(shí)踐中面臨的難題，也是對(duì)傳統(tǒng)監(jiān)管思維的挑戰(zhàn)。

可以肯定的是，《藥品生產(chǎn)許可證》（B 類）的設(shè)置，明確了省級(jí)藥監(jiān)部門對(duì)MAH 的監(jiān)管職責(zé)。同時(shí)，新修訂《藥品管理法》第一百四十四條第二款規(guī)定，“因藥品質(zhì)量問題受到損害的，受害人可以向藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)請(qǐng)求賠償損失，也可以向藥品經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)請(qǐng)求賠償損失。接到受害人賠償請(qǐng)求的，應(yīng)當(dāng)實(shí)行首負(fù)責(zé)任制，先行賠付；先行賠付后，可以依法追償”?！笆棕?fù)責(zé)任制”的設(shè)立對(duì)產(chǎn)品損害的民事賠償責(zé)任設(shè)置了制度兜底，既防止出現(xiàn)“因藥品質(zhì)量問題受到損害”無人擔(dān)責(zé)的情形，客觀上也傳達(dá)了對(duì)相關(guān)主體建立藥品供應(yīng)鏈關(guān)系時(shí)應(yīng)當(dāng)具備供應(yīng)商審核能力的潛在要求，夯實(shí)了主體責(zé)任?，F(xiàn)階段國情下，上述探索與實(shí)踐無疑具有非常重要的現(xiàn)實(shí)意義。

MAH 制度試點(diǎn)前，按照法律法規(guī)規(guī)定，藥品注冊(cè)申請(qǐng)人必須自己擁有其所申報(bào)藥品的生產(chǎn)能力，即在注冊(cè)環(huán)節(jié)中不存在藥品委托加工問題，申請(qǐng)人必須做到自行生產(chǎn)。這種規(guī)定造就了當(dāng)時(shí)“冰火兩重天”的局面——一邊是申請(qǐng)人火熱的建設(shè)場(chǎng)面，另一邊則是閑置的產(chǎn)能。對(duì)申請(qǐng)人來說，臨床研究的時(shí)間長、風(fēng)險(xiǎn)高，具有高度不確定性，投資建設(shè)不能短期獲得回報(bào)，無形中增大了申請(qǐng)人的財(cái)務(wù)負(fù)擔(dān)。藥品注冊(cè)上市后，當(dāng)出現(xiàn)市場(chǎng)供不應(yīng)求情況時(shí)，藥品生產(chǎn)企業(yè)才可以選擇委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)加工藥品（委托生產(chǎn)）。

而在MAH 制度下，在藥品注冊(cè)階段申請(qǐng)人就可以選擇自行生產(chǎn)或是合同（委托）生產(chǎn)，即可以選擇投資建廠、建生產(chǎn)車間、建生產(chǎn)線自行生產(chǎn)，或選擇與藥品生產(chǎn)企業(yè)合作將產(chǎn)品推向市場(chǎng)。當(dāng)政策給予MAH 一定的選擇空間而非一刀切時(shí)，政策的科學(xué)性大大提升。

影響藥品質(zhì)量的因素很多，可以發(fā)生在藥品全生命周期的任何一個(gè)環(huán)節(jié)，藥品的研發(fā)者（設(shè)計(jì)者）、生產(chǎn)者、銷售者和使用者（醫(yī)療機(jī)構(gòu)）等主體分別應(yīng)當(dāng)承擔(dān)相應(yīng)環(huán)節(jié)的責(zé)任。但是藥品安全事件的結(jié)果往往很難確證因果關(guān)系，也經(jīng)常因?yàn)槎唷耙颉睂?dǎo)致一“果”難以確證責(zé)任主體，出現(xiàn)各主體之間推諉扯皮不擔(dān)責(zé)的現(xiàn)象。MAH 制度實(shí)施前，我國消費(fèi)者（患者）對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量問題的傳統(tǒng)認(rèn)知習(xí)慣是大多歸結(jié)或溯源到生產(chǎn)企業(yè)身上的；而MAH 制度下，MAH 對(duì)其持有的藥品有不可推卸的責(zé)任，對(duì)外( 消費(fèi)者/ 患者）理應(yīng)承擔(dān)“全責(zé)”，對(duì)內(nèi)（供應(yīng)鏈上各主體）依合同向過錯(cuò)方追償。

3.1 MAH 的責(zé)任

新修訂《藥品管理法》第六條規(guī)定，“國家對(duì)藥品管理實(shí)行藥品上市許可持有人制度。藥品上市許可持有人依法對(duì)藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用全過程中藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性負(fù)責(zé)?！盡AH 制度下，對(duì)責(zé)任的追溯應(yīng)當(dāng)逐步從以“環(huán)節(jié)”來劃分變?yōu)橐浴爱a(chǎn)品”為主線，明確由MAH承擔(dān)產(chǎn)品質(zhì)量的責(zé)任，以保護(hù)患者權(quán)益；MAH 有權(quán)依據(jù)合同向藥品供應(yīng)鏈的責(zé)任方追償。因此，MAH 應(yīng)當(dāng)具備審核藥品供應(yīng)鏈上各主體資質(zhì)的能力，以及各環(huán)節(jié)的合規(guī)和履約管理和監(jiān)督能力。

首先，MAH 作為事實(shí)意義上的“生產(chǎn)者”，應(yīng)當(dāng)基于《民法典》^[11]《產(chǎn)品質(zhì)量法》^[12] 對(duì)產(chǎn)品缺陷致人損害承擔(dān)無過錯(cuò)責(zé)任（屬于民事責(zé)任），當(dāng)然《產(chǎn)品質(zhì)量法》規(guī)定的法定免責(zé)抗辯事由（比如狹義的藥品不良反應(yīng)屬于“產(chǎn)品投入流通時(shí)的科學(xué)技術(shù)水平尚不能發(fā)現(xiàn)缺陷的存在的”）理應(yīng)除外。同時(shí)《藥品管理法》規(guī)定因藥品質(zhì)量致人損害實(shí)行首負(fù)責(zé)任制，即MAH、藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)都應(yīng)當(dāng)承擔(dān)損害賠償責(zé)任，并且由首先接到賠償請(qǐng)求的一方承擔(dān)先行賠付義務(wù)。先行賠付的一方再基于《民法典》《產(chǎn)品質(zhì)量法》等法律規(guī)定進(jìn)行追償。

其次，MAH 及藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)都應(yīng)當(dāng)基于《藥品管理法》《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等藥事法律規(guī)章中規(guī)定的責(zé)任義務(wù)承擔(dān)相應(yīng)的行政責(zé)任和刑事責(zé)任。

3.2 委托責(zé)任

根據(jù)新修訂《藥品管理法》及相關(guān)規(guī)定，MAH 可以委托生產(chǎn)、銷售、儲(chǔ)存和運(yùn)輸，以及藥物警戒工作等，MAH 也應(yīng)當(dāng)履行對(duì)與之關(guān)聯(lián)的藥品受托生產(chǎn)、經(jīng)營、儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)戎黧w的“監(jiān)管”義務(wù)。MAH 作為委托方與受托方藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、儲(chǔ)存和運(yùn)輸企業(yè)等之間構(gòu)成委托關(guān)系，屬于民事法律關(guān)系范疇。當(dāng)受托方在委托方的授權(quán)范圍內(nèi)處理委托方事務(wù)時(shí)，其行為產(chǎn)生的后果，直接對(duì)委托方發(fā)生效力，即委托行為并不能通過合同約定實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)嫁責(zé)任的目的。對(duì)外，委托人要承擔(dān)委托行為的后果；對(duì)內(nèi)，委托方則依據(jù)與受托方的約定處理。

3.3 境外MAH 與境內(nèi)代理人的責(zé)任

新修訂《藥品管理法》第三十八條規(guī)定，“藥品上市許可持有人為境外企業(yè)的，應(yīng)當(dāng)由其指定的在中國境內(nèi)的企業(yè)法人履行藥品上市許可持有人義務(wù)，與藥品上市許可持有人承擔(dān)連帶責(zé)任”。理論上，境外MAH 與境內(nèi)代理人同樣構(gòu)成委托代理關(guān)系，屬于民事法律關(guān)系范疇，連帶責(zé)任也應(yīng)當(dāng)指民事?lián)p害賠償?shù)倪B帶。但是《藥品管理法》法律責(zé)任部分第一百三十六條規(guī)定，“藥品上市許可持有人為境外企業(yè)的，其指定的在中國境內(nèi)的企業(yè)法人未依照本法規(guī)定履行相關(guān)義務(wù)的，適用本法有關(guān)藥品上市許可持有人法律責(zé)任的規(guī)定”。同時(shí)，2020 年8 月，國家藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于境外藥品上市許可持有人境內(nèi)代理人管理暫行規(guī)定（試行）（征求意見稿）》^[13]，其中要求代理人建立藥品質(zhì)量保證體系，實(shí)施追溯制度、年度報(bào)告制度，建立藥物警戒體系等。這表明境內(nèi)代理人實(shí)際上直接受到《藥品管理法》等藥事法律規(guī)范的約束，需要承擔(dān)類似于境內(nèi)MAH 對(duì)應(yīng)的行政責(zé)任和刑事責(zé)任。

4.1 境內(nèi)外MAH 與境內(nèi)外生產(chǎn)的幾種情形

MAH 制度實(shí)施過程中，基于MAH 和生產(chǎn)場(chǎng)地的差異，可能存在六種情形：①境內(nèi)MAH，境內(nèi)生產(chǎn)；②境內(nèi)MAH，境外生產(chǎn)；③境外MAH，境外生產(chǎn)；④ 境外MAH， 境內(nèi)生產(chǎn)；⑤ 境內(nèi)MAH，境內(nèi)外生產(chǎn)；⑥境外MAH，境內(nèi)外生產(chǎn)。其中第①和第③種情形分別對(duì)應(yīng)我國以往的國產(chǎn)藥和進(jìn)口藥的分類。MAH 制度落地實(shí)施后，第②和第④種情形也應(yīng)該可以實(shí)現(xiàn)，但是限于以往的實(shí)踐和監(jiān)管理念尚未轉(zhuǎn)變到位，這兩種情形目前尚無注冊(cè)申報(bào)路徑。要建立第②種情形的政策通道，有賴于MAH 的自身能力建設(shè)，以及我國藥品國際檢查資源和檢查能力的提升；而建立第④種情形的政策通道，關(guān)鍵在于境外轉(zhuǎn)境內(nèi)生產(chǎn)的藥品質(zhì)量、管理和標(biāo)準(zhǔn)體系能否達(dá)到一致。2020 年，國家市場(chǎng)監(jiān)管總局、國家藥監(jiān)局等多部門聯(lián)合印發(fā)的《粵港澳大灣區(qū)藥品醫(yī)療器械監(jiān)管創(chuàng)新發(fā)展工作方案》^[14]中提及,“ 支持港澳藥品上市許可持有人、醫(yī)療器械注冊(cè)人將持有的藥品醫(yī)療器械在粵港澳大灣區(qū)內(nèi)陸9 市符合條件的企業(yè)生產(chǎn)”，這不失為對(duì)第④種情形的政策探索和突破。第⑤和第⑥種情形則更加復(fù)雜，需等待第②和第④種情形的政策通道順暢實(shí)施后才有可能解決。

4.2 境內(nèi)外MAH 與境內(nèi)外生產(chǎn)的管理分析

從制度的設(shè)計(jì)和國際實(shí)踐來看，MAH 制度淡化了進(jìn)口藥品和國產(chǎn)藥品的區(qū)分，MAH（境外MAH 和境內(nèi)MAH）可以境外生產(chǎn)也可以境內(nèi)生產(chǎn)，可以單點(diǎn)生產(chǎn)也可以多點(diǎn)生產(chǎn)。對(duì)我國來說，做到這一點(diǎn)，無論在認(rèn)知上還是實(shí)操層面上都是巨大的挑戰(zhàn)和考驗(yàn)，應(yīng)該結(jié)合國情逐步探索和開展，穩(wěn)妥推進(jìn)。

2020 年《藥品注冊(cè)管理辦法》不再區(qū)分國產(chǎn)藥品、進(jìn)口藥品，而統(tǒng)一稱為中國境內(nèi)上市藥品，在管理上也強(qiáng)調(diào)境內(nèi)生產(chǎn)藥品與境外生產(chǎn)藥品趨同。但是，境內(nèi)持有、境內(nèi)生產(chǎn)與境外持有、境外生產(chǎn)在監(jiān)管模式上尚存在一些差異，具體表現(xiàn)在對(duì)MAH 的要求、品種注冊(cè)檢驗(yàn)、實(shí)施備案類變更、再注冊(cè)、生產(chǎn)環(huán)節(jié)的檢查、生產(chǎn)場(chǎng)地變更等方面。境內(nèi)MAH 和境外MAH 還不能直接轉(zhuǎn)化變更。境外MAH 如果希望將產(chǎn)品在境內(nèi)生產(chǎn)，只能由境內(nèi)申請(qǐng)人按照藥品上市注冊(cè)申請(qǐng)的要求和程序提出申請(qǐng)，即仿制藥上市申請(qǐng)，同時(shí)符合條件的可以申請(qǐng)參比制劑身份。

目前我國以境內(nèi)和境外劃分MAH 類型及生產(chǎn)場(chǎng)地要求的做法，在全球范圍內(nèi)可謂“獨(dú)創(chuàng)”，也因此造成了一些壁壘。譬如境內(nèi)企業(yè)引進(jìn)（license-in）境外產(chǎn)品或者在境外開展研發(fā)、生產(chǎn)時(shí)，即使境內(nèi)企業(yè)實(shí)質(zhì)上享有產(chǎn)品的上市和銷售權(quán)益，但是因?yàn)樯a(chǎn)場(chǎng)地在境外則只能作為代理人，而不是MAH ；另一方面，跨國企業(yè)生產(chǎn)全球布局，不同場(chǎng)地在制造過程中具有不同的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)，但是對(duì)于境外生產(chǎn)的產(chǎn)品，其中國境內(nèi)子公司不能持有而只能做代理人。事實(shí)上，對(duì)于第②種情形——境內(nèi)MAH、境外生產(chǎn)，因其MAH 在境內(nèi)，可對(duì)MAH“本人”實(shí)施有效監(jiān)管，此時(shí)最大的挑戰(zhàn)是我國境外檢查力量能否與境外檢查任務(wù)相匹配。雖然國家局核查中心從2011 年就開始實(shí)施境外藥品生產(chǎn)檢查試點(diǎn)工作，但以年度計(jì)劃為主，檢查頻次遠(yuǎn)低于發(fā)達(dá)國家和地區(qū)在我國境內(nèi)的檢查頻次，檢查區(qū)域多限歐洲地區(qū)和亞洲國家，基于此，期望近期擴(kuò)大境外藥品注冊(cè)核查和上市后檢查還是不現(xiàn)實(shí)的。對(duì)于第④種情形——境外MAH、境內(nèi)生產(chǎn)，由于藥品生產(chǎn)活動(dòng)發(fā)生在境內(nèi)，監(jiān)管部門能夠更好地對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地和活動(dòng)進(jìn)行監(jiān)管，對(duì)MAH 的管理則主要在于落實(shí)其代理人的職責(zé)。以上兩種情形，理論上比第③種情形——境外MAH、境外生產(chǎn)監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)低。

在全球制藥產(chǎn)業(yè)鏈一體化的大環(huán)境下，為充分利用全球生產(chǎn)制造能力，充分發(fā)揮MAH 制度優(yōu)勢(shì)，應(yīng)當(dāng)通過加快境外檢查員隊(duì)伍建設(shè)、實(shí)施基于風(fēng)險(xiǎn)的核查，或者與ICH 成員國簽訂互認(rèn)協(xié)議等方式，探索打通“境內(nèi)MAH、境外生產(chǎn)”“境外MAH、境內(nèi)生產(chǎn)”注冊(cè)申報(bào)路徑，以加快資源整合，提高資源配置效率。

盡管我國MAH 制度的推行在鼓勵(lì)創(chuàng)新方面具有十分重要的意義，但它卻不是制度本身的精髓。MAH 制度的精髓在于通過專業(yè)化分工和協(xié)作實(shí)現(xiàn)資源優(yōu)化配置，包括醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)資源和行政監(jiān)管資源的優(yōu)化配置。專業(yè)化分工協(xié)作離不開各主體的契約精神和契約能力的建設(shè)和提升，離不開誠信體系的建立和完善。但是必須看到，目前我國的誠信體系正在建立、尚待完善，MAH 與藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)等主體存在著契約精神不足、契約能力低下的現(xiàn)象，因此新修訂《藥品管理法》第三十二條第三款規(guī)定“國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門制定藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南，指導(dǎo)、監(jiān)督藥品上市許可持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)履行藥品質(zhì)量保證義務(wù)”?？梢钥闯?，法律強(qiáng)制性要求藥監(jiān)部門加強(qiáng)行政指導(dǎo)，通過協(xié)議指南和模板來提升協(xié)議雙方的契約能力，通過法律責(zé)任的追究來強(qiáng)化對(duì)契約的敬畏和契約精神的養(yǎng)成。

綜上，MAH 制度是貫穿整部《藥品管理法》的主線，也是一項(xiàng)顛覆性變革，對(duì)監(jiān)管理念和傳統(tǒng)認(rèn)知都帶來了挑戰(zhàn)。伴隨著MAH 制度的全面實(shí)施，藥事主體之間責(zé)權(quán)利劃分、藥品全生命周期各項(xiàng)管理制度、監(jiān)督管理等方方面面均面臨著調(diào)整和重塑。為更好地落實(shí)MAH 及相關(guān)主體的責(zé)任，科學(xué)做好各類變更管理，更好地設(shè)計(jì)跨境持有與生產(chǎn)等管理模式，應(yīng)對(duì)跨省監(jiān)管帶來的挑戰(zhàn)等，MAH 制度應(yīng)當(dāng)在實(shí)踐中立足國情、不斷探索和完善，著力解決當(dāng)前存在的困惑、難點(diǎn)和政策堵點(diǎn)。遠(yuǎn)期看，總體目標(biāo)是體現(xiàn)MAH 制度的精髓，不斷釋放創(chuàng)新活力，優(yōu)化產(chǎn)業(yè)和行政監(jiān)管資源配置，促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，同時(shí)滿足公眾用藥需求。

邵蓉，博士，教授，中國藥科大學(xué)藥品監(jiān)管科學(xué)研究院負(fù)責(zé)人。專業(yè)方向：醫(yī)藥政策與法規(guī)