大家好！久未露面的曉睿又和大家見面了。最近很多乳腺癌病友給我留言，說(shuō)醫(yī)生給她們推薦雙靶治療，但什么是雙靶治療呢？她們很想深入了解一下。那今天我就和大家一起聊一聊雙靶治療的來(lái)龍去脈。
HER2陽(yáng)性型乳腺癌的歷史
說(shuō)來(lái)話長(zhǎng)，想了解一下雙靶治療，就不得不提HER2陽(yáng)性型乳腺癌這個(gè)話題。
什么是HER2陽(yáng)性乳腺癌？這要從乳腺癌的分型開始說(shuō)起。被診斷乳腺癌后，病友常問(wèn)醫(yī)生的問(wèn)題就是，“醫(yī)生，我的情況嚴(yán)重嗎？”醫(yī)生的判斷標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)兩類指標(biāo)，一類是傳統(tǒng)的TNM分期（T代表腫瘤大小、N代表有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、M代表有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）、一類是分子分型（目前把乳腺癌分為四個(gè)亞型： Luminal A、Luminal B、HER2陽(yáng)性型和三陰型）。
分子分型又是怎么確定的呢？
這個(gè)需要病理醫(yī)生檢測(cè)腫瘤里的乳腺癌細(xì)胞是否表達(dá)4個(gè)重要分子標(biāo)志物，即ER（雌激素受體），PR（孕激素受體）、HER2（人類表皮生長(zhǎng)因子受體）和Ki67。根據(jù)這4個(gè)標(biāo)志物表達(dá)（陽(yáng)性、陰性或百分率）的不同組合，就可以把乳腺癌分為四個(gè)主要的分子亞型，分別為L(zhǎng)uminal A、Luminal B、HER2陽(yáng)性型和三陰型。其中HER2陽(yáng)性乳腺癌，它最大特點(diǎn)就是癌細(xì)胞表面過(guò)量表達(dá)一種叫HER2的蛋白，經(jīng)常比普通細(xì)胞高幾十倍，甚至幾百倍。這一類型的乳腺癌大約占乳腺癌總體人群的20%-25%。
以前， HER2陽(yáng)性乳腺癌是治療效果最不好的一類乳腺癌，整體生存期比Luminal A、Luminal B甚至三陰性乳腺癌都要差。原因有二，一方面，它通常比激素受體陽(yáng)性乳腺癌生長(zhǎng)更快，更容易轉(zhuǎn)移，另一方面，它對(duì)化療反應(yīng)不佳。
但隨著醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了它的一個(gè)軟肋：HER2陽(yáng)性型乳腺癌，不僅HER2蛋白表達(dá)高，而且生長(zhǎng)極度依賴于HER2這條信號(hào)通路。這個(gè)特性，就給開發(fā)新藥打開了一扇天窗，如果有藥物能在HER2信號(hào)通路上劫路（抑制HER信號(hào)通路），那不就可以精準(zhǔn)地殺死癌細(xì)胞？
這個(gè)腦洞大開的想法經(jīng)過(guò)科學(xué)家的不懈努力，1998年終于成功了，找到了針對(duì)HER2陽(yáng)性型乳腺癌的克星——曲妥珠單抗（雙靶中的第一靶）。（題外話，為了紀(jì)念 Slamon在研制曲妥珠單抗過(guò)程中做出的貢獻(xiàn)，2008年一部名為《Living Proof》的電影在美國(guó)上映。影片講述了在1988年至1996年的8年時(shí)間中，開發(fā)赫賽汀的故事。大家有興趣可以去看看。）
第一靶曲妥珠單抗：十年磨劍,今朝試鋒
第一代HER2靶向藥曲妥珠單抗（商品名：赫賽?。┏晒ι鲜校彩菤v史上第一個(gè)上市的抗癌靶向藥物。它就像射向敵人心臟的利劍一樣，精準(zhǔn)結(jié)合在癌細(xì)胞表面的HER2蛋白上，從而阻斷HER2信號(hào)通路，殺死腫瘤細(xì)胞。曲妥珠單抗革命性地改變了HER2陽(yáng)性乳腺癌的治療方式和效果。
HER2陽(yáng)性乳腺癌患者手術(shù)后使用曲妥珠單抗 化療的輔助治療，能顯著降低復(fù)發(fā)概率，根據(jù)HER2陽(yáng)性型乳腺癌的大型臨床試驗(yàn)，75%的患者都能得到臨床治愈（來(lái)源BCIRG006試驗(yàn)10年隨訪數(shù)據(jù)）。因此，目前只要是HER2陽(yáng)性型乳腺癌，醫(yī)生都會(huì)推薦含曲妥珠單抗靶向治療的輔助治療方案，其也成為指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案一部分。
第二靶帕妥珠單抗：二人同心，其利斷金
曲妥珠單抗的抗腫瘤效果毋庸置疑，但并不是所有HER陽(yáng)性患者都能取得臨床治愈。對(duì)于早期HER2陽(yáng)性患者而言，高?；颊撸缌馨徒Y(jié)陽(yáng)性或伴有其他危險(xiǎn)因素（腫瘤較大、激素受體陰性、組織學(xué)分級(jí)高、脈管癌栓等的綜合判斷），會(huì)有較高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。
原因何在？
經(jīng)過(guò)研究，發(fā)現(xiàn)主要是因?yàn)橐恍┗颊叩陌┘?xì)胞在HER2信號(hào)被抑制后，狡猾的癌細(xì)胞能啟動(dòng)另一個(gè)備用信號(hào)通路：HER3。
癌細(xì)胞也知道“備胎”的重要性。
HER2和HER3蛋白屬于表親，都來(lái)自一個(gè)蛋白家族，長(zhǎng)得很像。HER2是大哥，HER3是小弟。平時(shí)都是HER2說(shuō)了算，控制著癌細(xì)胞生長(zhǎng)。但當(dāng)HER2被曲妥珠單抗抑制住的時(shí)候，小弟HER3就蠢蠢欲動(dòng)，一部分癌細(xì)胞就啟動(dòng)了平時(shí)不那么重要的HER3，通過(guò)它和剩余HER2配合，來(lái)維持細(xì)胞生長(zhǎng)。典型的“老虎不在家，猴子稱霸王”。
了解這個(gè)原理后，科學(xué)家意識(shí)到，要提高療效，盡量“餓死”癌細(xì)胞，就得同時(shí)抑制HER2和HER3這對(duì)為非作歹的大哥小弟，抑制“異源二聚體”。但由于曲妥珠單抗特異性很強(qiáng)，對(duì)HER2有用，但對(duì)HER3沒(méi)用，因此需要開發(fā)新藥，這樣帕妥珠單抗（雙靶中的第二靶）應(yīng)運(yùn)而生。
帕妥珠單抗，它是能配合曲妥珠單抗發(fā)揮作用，同時(shí)阻斷HER2和HER3信號(hào)的新一代靶向藥物，主要通過(guò)兩個(gè)機(jī)制起效：
1. 帕妥珠單抗能阻止HER2與其他相關(guān)受體（除了HER3，還有HER1或HER4），形成異
源二聚體，從而和曲妥珠單抗形成互補(bǔ)，更好地阻斷HER2信號(hào)傳遞。
2. 帕妥珠單抗能配合曲妥珠單抗，更好地調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)殺傷癌細(xì)胞。作為抗體藥物，
曲妥珠單抗結(jié)合細(xì)胞表面后，不僅能直接抑制信號(hào)通路殺傷癌細(xì)胞，還能介導(dǎo)免疫細(xì)胞，尤其是自然殺傷細(xì)胞，巨噬細(xì)胞等對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行攻擊。專業(yè)上，這叫“抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC ）”。帕妥珠單抗的加入可以強(qiáng)化曲妥珠單抗的ADCC作用，更好地調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞。
原理上如此，實(shí)際效果如何呢？幸運(yùn)的是有研究使用雙靶治療，取得了很好的療效。這就是為什么醫(yī)生會(huì)給一些病人推薦雙靶治療的原因。帕妥珠單抗這次在中國(guó)獲批上市，正是因?yàn)殡p靶使用能降低高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)HER2 陽(yáng)性早期乳腺癌患者的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。這篇APHNINITY研究于2017年發(fā)表在頂尖醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。
其中最重要的數(shù)據(jù)如下圖：
總體人群，3年的隨訪提示雙靶 化療組較單靶 化療組無(wú)侵襲疾病生存顯著延長(zhǎng)（p=0.045），術(shù)后出現(xiàn)浸潤(rùn)性疾病風(fēng)險(xiǎn)降低了19% （HR 0.81）。
亞組：淋巴結(jié)陽(yáng)性亞組患者IDFS風(fēng)險(xiǎn)下降23%。
它們展示了帕妥珠單抗 曲妥珠單抗 化療的新方案，能有效減少HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者手術(shù)后復(fù)發(fā)和死亡概率。尤其是針對(duì)高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者。
除了療效，一個(gè)藥物是否有嚴(yán)重副作用也非常重要。而好消息是，研究發(fā)現(xiàn)帕妥珠單抗的加入，并沒(méi)有顯著增加嚴(yán)重毒副作用。
雙靶治療：一專多能
其實(shí)曲妥珠單抗 帕妥珠單抗雙靶的使用不限于HER2陽(yáng)性型早期乳腺癌，新輔助的患者、晚期患者均可從中受益。臨床試驗(yàn)中，對(duì)于HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，當(dāng)把帕妥珠單抗加入化療 曲妥珠單抗的標(biāo)準(zhǔn)方案后（CLEOPATRA），治療效果上升到了一個(gè)新臺(tái)階，剛剛結(jié)束的ASCO會(huì)議報(bào)道了研究的八年隨訪數(shù)據(jù)，與對(duì)照組相比，雙靶 化療組總生存期（OS）顯著延長(zhǎng)16.3個(gè)月（中位OS：57.1個(gè)月 vs 40.8個(gè)月）、死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低31%（HR=0.69，95%CI:0.58-0.82，p＜0.0001）。目前，雙靶 化療也被寫入美國(guó)NCCN指南以及中國(guó)CSCO指南，作為晚期HER2陽(yáng)性型乳腺癌的一級(jí)推薦。
總而言之，曲妥珠單抗徹底改變了HER2陽(yáng)性乳腺癌治療，現(xiàn)在帕妥珠單抗加入，配合曲妥珠單抗，讓早期和晚期HER2陽(yáng)性患者都能受益，治療效果進(jìn)一步提高。HER2陽(yáng)性型乳腺癌的春天正在悄悄到來(lái)！
援助項(xiàng)目
為了患者獲得抗HER-2治療的可及性，得到更大的支持，中國(guó)癌癥基金會(huì)將開展 “帕妥珠單抗患者援助項(xiàng)目”，中國(guó)癌癥基金會(huì)將對(duì)符合項(xiàng)目醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)及經(jīng)濟(jì)標(biāo)準(zhǔn)的低收入的患者提供帕妥珠單抗贈(zèng)藥項(xiàng)目。
經(jīng)指定醫(yī)療機(jī)構(gòu)診斷符合醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過(guò)項(xiàng)目辦審核的低收入患者，在接收8個(gè)周期的帕妥珠單抗治療后（自費(fèi)使用滿9支），經(jīng)指定醫(yī)師評(píng)估能夠繼續(xù)從帕妥珠單抗治療中獲益且未發(fā)生疾病進(jìn)展，可獲得后續(xù)最多10次的免費(fèi)帕妥珠單抗援助（最多不超過(guò)10支）。
援助標(biāo)準(zhǔn)：
（1）經(jīng)指定醫(yī)療機(jī)構(gòu)評(píng)估確認(rèn)，適用于與曲妥珠單抗和化療聯(lián)合作為具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的輔助治療。
（2）患者必須是經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的浸潤(rùn)性乳腺癌，且免疫組化或ISH（FISH、CISH、或SISH）檢測(cè)為HER2陽(yáng)性。
聯(lián)系客服
