GGN型肺腺癌的病理及影像特征——說(shuō)點(diǎn)肺話(huà)之肺癌診斷篇
肺磨玻璃結(jié)節(jié)（GGN）是指直徑小于3厘米，被肺實(shí)質(zhì)包繞的局灶性圓形或不規(guī)則密度增高影，其密度可不均勻。GGN影像學(xué)特征與早期肺癌及其病理類(lèi)型密切相關(guān)。因此，正確識(shí)別GGN的特征，并準(zhǔn)確評(píng)估其性質(zhì)，對(duì)于早期肺癌的診斷、處理措施選擇和預(yù)后具有重要的臨床意義。以磨玻璃結(jié)節(jié)為特征的早期肺癌目前是胸外科面臨的主要疾病之一。在一些大型醫(yī)院，特別是頭部醫(yī)院中，肺磨玻璃結(jié)節(jié)的手術(shù)量急劇增長(zhǎng)，導(dǎo)致手術(shù)過(guò)度，存在風(fēng)險(xiǎn)。隨著JCOG相關(guān)研究結(jié)果的公布，我們需要深思，對(duì)于GGN型肺腺癌，我們當(dāng)前的診治是否合理？GGN型肺腺癌與傳統(tǒng)肺腺癌有所不同，'早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療'的治療原則是否適用？與國(guó)外肺磨玻璃結(jié)節(jié)相關(guān)指南相比，我們國(guó)內(nèi)在處理肺磨玻璃結(jié)節(jié)時(shí)較為激進(jìn)。雖然進(jìn)行了許多研究，但我們需要反思，GGN型肺腺癌與我們過(guò)去對(duì)肺腺癌的認(rèn)知有所不同，尤其是純磨玻璃結(jié)節(jié)，我們是否需要采取處理措施？要不要做？何時(shí)進(jìn)行干預(yù)？是手術(shù)還是消融？如果是手術(shù)，怎么切？切多還是切少？可以用靶向藥物治療嗎？消融可以治愈嗎？在實(shí)際就診過(guò)程中，胸外科醫(yī)生會(huì)根據(jù)影像特征（如病灶大小、密度、實(shí)性成分大小、形態(tài)特征等），以及與既往幾次影像比較來(lái)判斷病變的良惡性及浸潤(rùn)程度（病理亞型）。然而，判斷肺磨玻璃結(jié)節(jié)，特別是實(shí)性成分的判斷具有一定的主觀(guān)性。有些磨玻璃結(jié)節(jié)的密度整體增高，或?qū)嵭猿煞址稚?，?dǎo)致測(cè)量不準(zhǔn)確，憑借肉眼觀(guān)察存在一定誤差。因此，同一磨玻璃結(jié)節(jié)在各家醫(yī)院的專(zhuān)家意見(jiàn)可能不同，甚至在同一家醫(yī)院，不同醫(yī)生的意見(jiàn)也可能不一致。這給患者帶來(lái)焦慮。他們不知道該聽(tīng)誰(shuí)的意見(jiàn)，有些患者甚至開(kāi)始自學(xué)相關(guān)的醫(yī)學(xué)知識(shí)。因此，門(mén)診過(guò)程中，我經(jīng)常碰到一些患者詢(xún)問(wèn)以下問(wèn)題：-這個(gè)磨玻璃結(jié)節(jié)是純磨玻璃結(jié)節(jié)還是混合磨玻璃結(jié)節(jié)？-我的磨玻璃結(jié)節(jié)中是否有血管穿過(guò)？-磨玻璃結(jié)節(jié)靠近胸膜，是否算作胸膜侵犯？嚴(yán)重程度如何？-我的結(jié)節(jié)是否惡性的？是否需要進(jìn)行甲基化檢查（DNA甲基化，液體活檢的一種）？因此，胸外科醫(yī)生的責(zé)任重大，需要投入更多精力學(xué)習(xí)專(zhuān)業(yè)技術(shù)知識(shí)，以更好地指導(dǎo)患者正確處理肺部結(jié)節(jié)。胸外科醫(yī)生最先接觸的是影像資料，因此對(duì)于GGN型肺腺癌的影像和病理特征需要進(jìn)行反復(fù)驗(yàn)證，從影像到病理，再?gòu)牟±砘氐接跋?，逐漸提高準(zhǔn)確性，為患者提供最佳決策。黑白片里看濃淡（影像），彩色世界定浸潤(rùn)（病理）。GGN型肺腺癌可以表現(xiàn)為多個(gè)亞型。目前，GGN型肺腺癌仍然屬于傳統(tǒng)的肺腺癌分類(lèi)中。通常情況下，GGN型肺腺癌的病理分期較早。大多數(shù)為不典型腺瘤樣增生（AAH）、原位腺癌（AIS）以及微浸潤(rùn)性腺癌（MIA），少數(shù)則發(fā)展為浸潤(rùn)性腺癌（IAC）。一項(xiàng)非常細(xì)致詳細(xì)的對(duì)肺部小結(jié)節(jié)的大樣本前瞻性分析由日本的研究者Kiyoshi Murata教授領(lǐng)導(dǎo)，共同合作了8家大型日本醫(yī)療中心進(jìn)行肺部磨玻璃結(jié)節(jié)的研究。該研究收集了從2009年4月至2011年12月28日期間的795名患者的肺部結(jié)節(jié)信息。該研究收集的病例中包括了1046個(gè)純磨玻璃樣結(jié)節(jié)、81個(gè)混合型結(jié)節(jié)和102個(gè)部分實(shí)性結(jié)節(jié)。在1046個(gè)純磨玻璃樣結(jié)節(jié)中,有13個(gè)（1.2%）結(jié)節(jié)發(fā)展成混合型結(jié)節(jié),而有56個(gè)（5.4%）發(fā)展成部分實(shí)性結(jié)節(jié)。在81個(gè)混合型結(jié)節(jié)中,有16個(gè)（19.8%）發(fā)展成部分實(shí)性結(jié)節(jié)。在隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí),共有977個(gè)磨玻璃樣結(jié)節(jié)、78個(gè)混合型結(jié)節(jié)和174個(gè)部分實(shí)性結(jié)節(jié)的結(jié)果得到了記錄。在977個(gè)純磨玻璃樣結(jié)節(jié)中,有35個(gè)結(jié)節(jié)進(jìn)行了手術(shù)切除,其中9個(gè)被病理診斷為微浸潤(rùn)性腺癌（MIA）,21個(gè)為原位腺癌（AIS）,還有5個(gè)為非典型腺瘤樣增生（AAH）。而在78個(gè)混合型結(jié)節(jié)中,有7個(gè)結(jié)節(jié)進(jìn)行了手術(shù)切除,其中5個(gè)被病理診斷為微浸潤(rùn)性腺癌（MIA）,2個(gè)為原位腺癌（AIS）。GGN型肺腺癌中的AAH是由肺泡壁上排列的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞和/或clara細(xì)胞的輕度到中度不典型增生所引起的。AIS是由II型肺細(xì)胞/Clara細(xì)胞貼壁增殖引起的，一般不會(huì)侵犯間質(zhì)、血管或胸膜。它們是非粘液性的，病理上顯示癌細(xì)胞沿肺泡隔生長(zhǎng)，但不破壞肺泡壁。GGN型肺腺癌中的AAH和AIS在影像上表現(xiàn)為純磨玻璃改變。一個(gè)長(zhǎng)期存在直徑小于5毫米的純磨玻璃結(jié)節(jié)通常是AAH。GGN型肺腺癌中的MIA直徑小于30毫米，主要以貼壁形態(tài)為主，包含一個(gè)小于5毫米的浸潤(rùn)區(qū)域。而達(dá)到IAC的GGN型肺腺癌大多數(shù)是貼壁型，不具有侵犯能力，沒(méi)有浸潤(rùn)性。雖然也有少數(shù)腺泡型和乳頭型，但總體來(lái)說(shuō)侵襲程度較低。因此，通常影像上磨玻璃成分越多的肺腺癌預(yù)后越好。而具有高度侵襲性的實(shí)性型、微乳頭型和復(fù)雜腺體型的GGN型肺腺癌在臨床上發(fā)現(xiàn)的概率非常低。一般推測(cè)認(rèn)為大部分微乳頭型成分來(lái)源于乳頭狀生長(zhǎng)區(qū)，而實(shí)體型成分則來(lái)自生長(zhǎng)活躍的腺泡狀成分和大量脫落的腫瘤細(xì)胞充填腺腔的結(jié)果。GGN型肺腺癌中的MIA和IAS在影像上主要表現(xiàn)為混合磨玻璃樣結(jié)節(jié)，部分MIA也可能呈純磨玻璃結(jié)節(jié)。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，理想情況下純磨玻璃結(jié)節(jié)是AAH或AIS，密度略有升高后變?yōu)镸IA，再升高后變?yōu)镮AC。這是GGN型肺腺癌的自然演變過(guò)程。作為早期浸潤(rùn)前病變的AAH和AIS，腫瘤細(xì)胞多沿肺泡壁生長(zhǎng)，很少向周?chē)?rùn)導(dǎo)致肺泡壁塌陷和腫瘤細(xì)胞的堆積。而作為浸潤(rùn)性病變的MIA和IAC則表現(xiàn)為肺泡壁的塌陷、腫瘤細(xì)胞的堆積以及腫瘤細(xì)胞向間質(zhì)和肺泡腔的浸潤(rùn)。因此，磨玻璃結(jié)節(jié)內(nèi)密度的增加與其生長(zhǎng)密切相關(guān)，實(shí)性成分的多少與其惡性程度相關(guān)。實(shí)性成分越多，惡性程度越大，侵襲能力越強(qiáng)。因此，通常在隨訪(fǎng)磨玻璃結(jié)節(jié)時(shí)，一旦出現(xiàn)密度增加，一般需要進(jìn)行手術(shù)干預(yù)或有創(chuàng)檢查活檢。持續(xù)存在的肺磨玻璃結(jié)節(jié)在病理上大多數(shù)是早期肺腺癌或癌前病變，這是胸外科醫(yī)生一直公認(rèn)的常識(shí)。在GGN型肺腺癌中，AAH和AIS的腫瘤細(xì)胞主要沿著肺泡壁生長(zhǎng)，因此在形態(tài)上較為規(guī)則。而IAC則由于腫瘤細(xì)胞在不同方向上的分化程度以及受到不同程度的束縛或外周纖維組織的牽拉，導(dǎo)致其形狀不規(guī)則。在影像上觀(guān)察，AAH和AIS通常呈現(xiàn)圓形或橢圓形，密度均勻。而MIA和IAC則更常見(jiàn)不規(guī)則的形狀，邊緣粗糙，并且更容易出現(xiàn)分葉征象。有時(shí)還可以觀(guān)察到胸膜凹陷，其中可能存在擴(kuò)張或扭曲的血管。在GGN型肺腺癌中，AAH向IAC的形態(tài)學(xué)演變過(guò)程通常遵循由規(guī)則形狀向不規(guī)則形狀過(guò)渡的模式。浸潤(rùn)前病變（如AAH和AIS）的邊緣通常比較清晰，形態(tài)規(guī)則。而IAC的邊緣往往更為毛糙，呈現(xiàn)出不規(guī)則的形狀。這種形態(tài)學(xué)上的變化是GGN型肺腺癌發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)重要特征。CT 影像學(xué)參數(shù)預(yù)測(cè)病理侵襲性結(jié)節(jié)的大小與浸潤(rùn)程度相關(guān)在一項(xiàng)回顧性研究中，共納入了272例磨玻璃結(jié)節(jié)，其中64例為純磨玻璃結(jié)節(jié)，208例為混合結(jié)節(jié)，并經(jīng)過(guò)病理證實(shí)。在這些結(jié)節(jié)中，發(fā)現(xiàn)了21個(gè)AAH和72個(gè)AIS。研究采用了Logistic回歸分析和ROC曲線(xiàn)分析來(lái)確定CT鑒別侵襲性腺癌（微浸潤(rùn)和浸潤(rùn)性腺癌，即MIA和IAC）和腺體前驅(qū)病變（非侵襲性，即AAH和AIS）的關(guān)鍵要點(diǎn)。在純磨玻璃結(jié)節(jié)中，發(fā)現(xiàn)非侵襲性病變與侵襲性病變相比，前者通常體積較小且常呈非分葉狀。早期研究將磨玻璃結(jié)節(jié)大小8mm作為區(qū)分良惡性的臨界值，主要是因?yàn)檫^(guò)去的研究將BAC（腺泡癌）歸類(lèi)為惡性病變。然而，在2011年的肺腺癌新分類(lèi)中，推薦不再使用BAC和混合型腺癌這些名稱(chēng)，取而代之的是AIS和MIA，所以在早期文獻(xiàn)中仍可見(jiàn)到BAC這個(gè)名稱(chēng)。胸外科醫(yī)生一直對(duì)8mm的大小有一定的偏好。上述研究表明在純磨玻璃結(jié)節(jié)中，病變大小是區(qū)分浸潤(rùn)前病變和浸潤(rùn)性肺腺癌的重要特征。最佳臨界值小于10mm。小于10mm的病變可以作為浸潤(rùn)前病變的一個(gè)重要指標(biāo)，其敏感度為53.33%、特異性為100%。在一些混合磨玻璃結(jié)節(jié)的研究中，多變量分析顯示，病灶較小、實(shí)性部分較少、邊緣無(wú)分葉、無(wú)毛刺征是非侵襲性病變的特征。另外，一項(xiàng)回顧性分析對(duì)小于2cm的磨玻璃結(jié)節(jié)進(jìn)行了手術(shù)和病理證實(shí)，共納入了237例病例，其中139例為AIS-MIA結(jié)節(jié)，98例為IAC結(jié)節(jié)。該研究中發(fā)現(xiàn)，區(qū)分浸潤(rùn)前病變和浸潤(rùn)性肺腺癌的重要特征是病變大小，最佳臨界值小于12.2mm。其靈敏度為85%，特異性為62%。綜上所述，磨玻璃結(jié)節(jié)的大小是區(qū)分浸潤(rùn)前病變和浸潤(rùn)性肺腺癌的重要指標(biāo)。然而，最佳臨界值可能因研究和分類(lèi)系統(tǒng)的不同而有所變化。因此，臨床醫(yī)生在評(píng)估磨玻璃結(jié)節(jié)時(shí)應(yīng)綜合考慮多種因素，并結(jié)合個(gè)體患者的情況進(jìn)行判斷。該研究還指出,在區(qū)分浸潤(rùn)前病變和浸潤(rùn)性肺腺癌方面,混合性磨玻璃結(jié)節(jié)的實(shí)性成分大小的臨界值約為6.7mm（下文還會(huì)再次提到該研究）。此外,有其他研究提出了不同的結(jié)節(jié)大小臨界值,如14mm、16.4mm等,用于區(qū)分浸潤(rùn)前病變和浸潤(rùn)性病變。這些研究中對(duì)磨玻璃結(jié)節(jié)大小的臨界值存在較大的差異,可能與不同研究中的樣本分組、觀(guān)察者評(píng)估差異以及研究方法的不同有關(guān)。這些研究都是基于回顧性分析,其研究設(shè)計(jì)可能存在偏倚,因此需要更多前瞻性多中心研究提供更為可靠的證據(jù)。目前,胸外科醫(yī)生在處理直徑≥8mm的肺磨玻璃結(jié)節(jié)時(shí)一般比較慎重,尤其是對(duì)于混合性磨玻璃結(jié)節(jié)。根據(jù)2018年發(fā)布的《肺結(jié)節(jié)診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)建議》,對(duì)于純磨玻璃結(jié)節(jié)和直徑≤8mm的肺結(jié)節(jié),一般不推薦進(jìn)行功能顯像檢查。而對(duì)于直徑>8mm的實(shí)性肺結(jié)節(jié),建議進(jìn)行功能顯像檢查,推薦使用PET-CT掃描來(lái)區(qū)分良性和惡性病變。實(shí)性成分與浸潤(rùn)程度相關(guān)廣泛認(rèn)同的觀(guān)點(diǎn)是，從AAH到AIS，再到MIA和IAC，腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性逐漸增加，增殖分化速度加快。早期僅表現(xiàn)為CT上密度稍增高的磨玻璃樣陰影。隨著腫瘤浸潤(rùn)程度的加深，腫瘤細(xì)胞排列更加緊密，層層堆積，同時(shí)可能出現(xiàn)脫落細(xì)胞填充肺泡腔、肺泡塌陷或內(nèi)部纖維增生等特征。最終，在影像上病灶實(shí)性成分增多，密度增加，表現(xiàn)為從純磨玻璃結(jié)節(jié)（pGGN）到混合性磨玻璃結(jié)節(jié)（mGGN），再到實(shí)性結(jié)節(jié)（SN）的轉(zhuǎn)變。混合性磨玻璃結(jié)節(jié)（mGGN）中的實(shí)性成分在組織病理切片上對(duì)應(yīng)著腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)部分。這一部分實(shí)性成分由于腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)所致，其中的血管和間質(zhì)破壞了局部肺泡結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致肺泡的萎陷、閉塞以及空氣含量減少。mGGN病灶中實(shí)性成分的比例越大，其侵襲性可能就越強(qiáng)，發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)也就越大。在IASLC肺癌第八版的TNM分期中,對(duì)早期肺癌的T分期的規(guī)定中,只有實(shí)性成分被納入了浸潤(rùn)的范圍。而磨玻璃成分并沒(méi)有被計(jì)算在內(nèi)。因此,根據(jù)這一規(guī)定,肺結(jié)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)主要與實(shí)性成分相關(guān)。磨玻璃成分被認(rèn)為是貼壁生長(zhǎng)的腫瘤,不發(fā)生浸潤(rùn),并且不影響預(yù)后。在TNM分期中,實(shí)性成分的浸潤(rùn)程度被用于確定腫瘤的T分期。磨玻璃成分則被視為表面非浸潤(rùn)的一部分。在早期肺癌的評(píng)估中,實(shí)性成分對(duì)于判斷腫瘤的浸潤(rùn)程度和預(yù)后具有重要意義。而磨玻璃成分被認(rèn)為是一種較為良性的特征,通常不會(huì)顯示出浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。因此,根據(jù)IASLC肺癌第八版的TNM分期,對(duì)于早期肺癌的T分期和預(yù)后評(píng)估,主要考慮的是實(shí)性成分的浸潤(rùn)程度,而磨玻璃成分并不影響這些評(píng)估的結(jié)果。最新的第九版國(guó)際肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)在2023年9月11日公布，但T分期并沒(méi)有更新。這意味著在第九版中，對(duì)于早期肺癌的T分期的規(guī)定與以前的版本相同，沒(méi)有進(jìn)行重大改變。在對(duì)浸潤(rùn)性肺腺癌（IAC）與浸潤(rùn)前病變（AIS、MIA）進(jìn)行鑒別時(shí)，研究表明實(shí)性成分的大小及比值是預(yù)測(cè)浸潤(rùn)性的最有力參數(shù)之一。這些參數(shù)包括實(shí)性成分的大小、實(shí)性成分直徑比例（CRT）、實(shí)性體積比等等。實(shí)性成分的大小可以通過(guò)測(cè)量實(shí)性部分的最大徑來(lái)確定，而實(shí)性成分直徑比例（CRT）是指實(shí)性部分的直徑與整個(gè)病灶最大直徑的比值。此外，還可以通過(guò)計(jì)算實(shí)性成分與病灶總體積之比來(lái)評(píng)估實(shí)性體積比。這些參數(shù)的測(cè)量可以通過(guò)影像學(xué)方法（如CT掃描）來(lái)獲取。實(shí)性成分大小與浸潤(rùn)相關(guān)一項(xiàng)研究專(zhuān)門(mén)針對(duì)磨玻璃結(jié)節(jié)的浸潤(rùn)前肺腺癌和浸潤(rùn)性肺腺癌進(jìn)行區(qū)分，并明確了混合磨玻璃結(jié)節(jié)中實(shí)性成分的臨界直徑為6.7mm。該研究的結(jié)果顯示，根據(jù)實(shí)性成分的直徑進(jìn)行判斷，其敏感度為79%，特異度為62%。這意味著當(dāng)混合磨玻璃結(jié)節(jié)中的實(shí)性成分直徑超過(guò)6.7mm時(shí)，更有可能是浸潤(rùn)性肺腺癌。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)胸部CT肺窗中出現(xiàn)直徑超過(guò)8mm的實(shí)性成分，或縱隔窗中出現(xiàn)直徑超過(guò)6mm的實(shí)性成分時(shí)，可能與磨玻璃結(jié)節(jié)（GGN）的組織病理學(xué)浸潤(rùn)性相關(guān)聯(lián)。目前，就mGGN中實(shí)性成分的判斷，是基于縱隔窗進(jìn)行判斷，還是基于肺窗進(jìn)行判斷，目前學(xué)界尚未有統(tǒng)一結(jié)論。2013年之前，對(duì)于mGGO中實(shí)性成分大小的判斷，F(xiàn)leischner學(xué)會(huì)推薦在縱隔窗中進(jìn)行測(cè)量。在肺窗進(jìn)行實(shí)性成分的判斷主要存在主觀(guān)性太強(qiáng)的問(wèn)題。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，即使是8位專(zhuān)業(yè)技術(shù)過(guò)硬的放射科專(zhuān)家對(duì)于同一GGN的判斷也存在較大的分歧。他們?cè)谂袛嗍欠翊嬖趯?shí)性成分以及實(shí)性成分的大小方面存在著不一致性。事實(shí)上，即使是同一專(zhuān)家在間隔3周以上再次對(duì)同一GGN進(jìn)行判讀，結(jié)果也存在相當(dāng)可觀(guān)的不一致率。研究顯示，在不同專(zhuān)家之間，對(duì)GGN分類(lèi)判斷的不一致率高達(dá)36.4%。主要的不一致性來(lái)源于對(duì)于是否存在實(shí)性成分以及實(shí)性成分大小的判斷，占據(jù)了不一致率的88.7%。因此，很多結(jié)友也面臨著同樣的困擾，為什么不同的醫(yī)生對(duì)于同一個(gè)肺磨玻璃結(jié)節(jié)的判斷會(huì)不一樣，有的說(shuō)是純磨玻璃的，有的說(shuō)是混合性的。這讓人感到困惑，不知道應(yīng)該相信哪個(gè)判斷，從而導(dǎo)致越來(lái)越焦慮。純磨玻璃結(jié)節(jié)的成分密度存在差異，其CT值跨度較大，可能對(duì)應(yīng)貼壁生長(zhǎng)成分，也可能對(duì)應(yīng)浸潤(rùn)生長(zhǎng)成分。盡管將CT值-300 HU作為實(shí)性與磨玻璃成分的分界，但在臨界值前后的兩個(gè)磨玻璃結(jié)節(jié)，有時(shí)僅憑肉眼觀(guān)察仍然無(wú)法清楚地區(qū)分它們。這意味著，即使通過(guò)CT值來(lái)判斷實(shí)性與磨玻璃成分的界限，仍然存在一定的困難和不確定性。然而，在2017年Fleischner學(xué)會(huì)指南進(jìn)行更新時(shí)，他們又改為推薦在肺窗中測(cè)量實(shí)性成分。這一變化的原因是專(zhuān)家們認(rèn)為，在縱隔窗中判斷實(shí)性成分時(shí)，對(duì)于非常小的實(shí)性成分或半實(shí)性成分，很容易低估其大小甚至忽略實(shí)性成分的存在。縱隔窗的限制在于其對(duì)純磨玻璃結(jié)節(jié)的分辨能力有限，尤其是在邊緣模糊或者混合性的情況下。肺窗判斷能夠增加對(duì)實(shí)性成分的敏感度，但會(huì)降低特異度。根據(jù)研究，縱隔窗中實(shí)性成分大約會(huì)比病理浸潤(rùn)性成分小3mm。以縱隔窗中實(shí)性成分小于2mm來(lái)判斷微浸潤(rùn)癌或原位癌，其敏感度可達(dá)64.1%，特異度為96.5%，準(zhǔn)確度為89.4%。而以肺窗中實(shí)性成分小于5mm來(lái)判斷，其敏感度為43.6%，特異度為95.4%，準(zhǔn)確度為84.2%。因此，縱隔窗中觀(guān)察實(shí)性成分的準(zhǔn)確性更高，對(duì)于判斷肺磨玻璃結(jié)節(jié)是否仍處于較安全范疇（微浸潤(rùn)癌或原位癌）有更好的判讀能力。有些專(zhuān)家偏向于使用肺窗來(lái)判斷實(shí)性結(jié)節(jié)，而有些專(zhuān)家則更注重縱隔窗。目前，根據(jù)影像學(xué)密度，肺磨玻璃結(jié)節(jié)常被分為兩種常用方法的分類(lèi)：一種是根據(jù)肺窗上實(shí)性成分的大小將GGN分為：- 純磨玻璃結(jié)節(jié)（pGGN）；- 部分實(shí)性結(jié)節(jié)（part-solid nodule, PSN）；- 實(shí)性結(jié)節(jié)（solid nodule, SN）。- 純磨玻璃結(jié)節(jié)（pGGN，僅在胸部CT肺窗上有磨玻璃成分）；- 異質(zhì)性磨玻璃結(jié)節(jié)（僅在胸部CT肺窗上有密度較高的實(shí)性成分，縱隔窗未見(jiàn)）；- 部分實(shí)性磨玻璃結(jié)節(jié)（在胸部CT肺窗和縱隔窗上均可見(jiàn)實(shí)性成分）。實(shí)性成分比例（CTR）與浸潤(rùn)程度相關(guān)CTR的定義規(guī)定要在肺窗中進(jìn)行實(shí)性成分的測(cè)量，表示實(shí)性成分最大值除以肺窗中腫瘤的最大直徑。純磨玻璃結(jié)節(jié)（pGGN）的CTR為0，部分實(shí)性磨玻璃結(jié)節(jié)的CTR值介于0到1之間，實(shí)性結(jié)節(jié)的CTR為1。著名的JCOG0201研究,將直徑≤2 cm且實(shí)性腫瘤比率(CTR)≤0.25的磨玻璃病灶定義為影像學(xué)非浸潤(rùn)性肺癌（radiologic noninvasive lung cancer）。這個(gè)定義對(duì)于診斷非浸潤(rùn)性腺癌具有很高的特異性，估計(jì)準(zhǔn)確率達(dá)到了98.7%。該研究的結(jié)果發(fā)表于2011年，如下圖所示：2013年發(fā)表的再次發(fā)表JCOG0201研究的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)結(jié)果顯示，在直徑≤3 cm的肺癌中，CTR≤0.5和CTR>0.5的5年生存期（overall survival，OS）分別為96.7%和88.9%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，根據(jù)腫瘤學(xué)療效，可以將直徑≤3 cm且CTR≤0.5的肺癌定義為非侵襲性肺癌。從以上研究結(jié)果可以看出，早期影像學(xué)對(duì)非浸潤(rùn)性肺癌的定義相對(duì)保守。具體而言，直徑≤2
cm且實(shí)性腫瘤比率(CTR)≤0.25的磨玻璃病灶被認(rèn)為是非浸潤(rùn)性肺癌的標(biāo)準(zhǔn)，也就是說(shuō)實(shí)性成分應(yīng)當(dāng)在5mm以?xún)?nèi)。而對(duì)于微浸潤(rùn)性肺腺癌的病理定義，病變應(yīng)限制在5mm以?xún)?nèi)，一旦超過(guò)這個(gè)范圍，就需要考慮是否存在浸潤(rùn)情況。腫瘤體（容）積倍增及凈瘤質(zhì)量倍增時(shí)間與浸潤(rùn)程度相關(guān)腫瘤的增長(zhǎng)速度通常以體積倍增時(shí)間（VDT）來(lái)衡量，即腫瘤體積增大1倍所需的時(shí)間，通常以月或天為單位計(jì)算。與之相對(duì)的是質(zhì)量倍增時(shí)間（MDT），即腫瘤質(zhì)量增大1倍所需的時(shí)間。VDT和MDT反映了腫瘤細(xì)胞的活躍程度和侵襲性。一項(xiàng)研究探究了不同病理類(lèi)型的肺純磨玻璃結(jié)節(jié)（pGGN）的體積倍增時(shí)間（VDT）和凈瘤質(zhì)量倍增時(shí)間（nMDT）在鑒別浸潤(rùn)腺癌、微浸潤(rùn)腺癌和浸潤(rùn)前病變中的作用。研究表明，倍增時(shí)間是評(píng)估肺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)趨勢(shì)的有效指標(biāo)，能夠反映肺結(jié)節(jié)的自然生長(zhǎng)趨勢(shì)。研究不僅考察了VDT和nMDT在預(yù)測(cè)GGN型肺腺癌不同病理類(lèi)型中的作用，還揭示了pGGN的倍增時(shí)間。這對(duì)于指導(dǎo)臨床醫(yī)師制定合理的、個(gè)性化的隨訪(fǎng)方案和治療策略具有重要的臨床意義。在鑒別浸潤(rùn)腺癌（IAC）與微浸潤(rùn)腺癌（MIA）、原位腺癌（AIS）、非典型腺樣增生（AAH）時(shí)，VDT的臨界值為2095.86天，敏感度和特異度分別為71.4%和80.0%；nMDT的臨界值為1169.77天，敏感度和特異度分別為81.0%和76.7%。根據(jù)AAH、AIS、MIA、IAC的順序,肺部磨玻璃病灶的CT值呈逐漸增高的趨勢(shì)。這是因?yàn)榉文ゲＡР∽兊男纬蓹C(jī)制是肺泡內(nèi)部分液體填充,導(dǎo)致肺泡塌陷、毛細(xì)血管液體增多以及細(xì)胞或纖維化引起肺泡間隔增厚。因此,從AAH到IAC的過(guò)程中,CT值會(huì)逐漸增加。一項(xiàng)研究認(rèn)為平均CT值是預(yù)測(cè)肺腺癌浸潤(rùn)程度的一個(gè)重要因素。當(dāng)平均CT值≥-507 Hu時(shí),更有可能診斷為IAC,其敏感度和特異性分別為81.9%和90.5%。另一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究指出，當(dāng)平均CT（m-CT）值大于-469 HU時(shí)，磨玻璃結(jié)節(jié)（GGN）有較高的可能性為浸潤(rùn)性病變。該研究認(rèn)為，m-CT值在預(yù)測(cè)純GGN的惡性程度方面具有相對(duì)較高的準(zhǔn)確性。然而，對(duì)于混合型GGN的病變，需要綜合考慮m-CT值、最大CT值以及磨玻璃結(jié)節(jié)的大小來(lái)進(jìn)行綜合評(píng)估。然而,國(guó)外的研究結(jié)果顯示,對(duì)于傾向?yàn)榻?rùn)性病變的磨玻璃結(jié)節(jié)（GGN）來(lái)說(shuō)，m-CT值的臨界值在不同研究中心之間存在差異,主要在-490 HU至-440 HU之間。過(guò)去的研究顯示, m-CT值能夠反映病灶內(nèi)部結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性,是預(yù)測(cè)混合型GGN浸潤(rùn)性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外, m-CT值的大小與腫瘤體積的變化密切相關(guān),每增長(zhǎng)10%的浸潤(rùn)部分,平均CT值也會(huì)相應(yīng)增加約100 HU。形態(tài)特征與浸潤(rùn)程度相關(guān)如果在磨玻璃結(jié)節(jié)的影像上出現(xiàn)分葉征、毛刺征、胸膜凹陷或牽拉征、支氣管征、血管征等惡性影像征象,那么該結(jié)節(jié)已經(jīng)被認(rèn)定為浸潤(rùn)腺癌（IAC），其特征與傳統(tǒng)的肺腺癌相同。有研究報(bào)道，分葉征和毛刺征與結(jié)節(jié)的侵襲性有關(guān)。隨著浸潤(rùn)程度的加深，腫瘤細(xì)胞以侵犯周?chē)M織的方式生長(zhǎng)，并牽拉周?chē)M織，從而產(chǎn)生毛刺征、分葉征、胸膜凹陷或牽拉征等表現(xiàn)。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞侵犯血管和支氣管的管壁，導(dǎo)致病變區(qū)域內(nèi)部出現(xiàn)纖維化反應(yīng)。這些變化可導(dǎo)致支氣管走行扭曲、擴(kuò)張毛刺征、空泡征、胸膜凹陷征、細(xì)支氣管充氣征等，與傳統(tǒng)肺腺癌的惡性影像特征一致。人工智能輔助技術(shù)及液體活檢的研究
傳統(tǒng)的CT定性和定量在鑒別磨玻璃結(jié)節(jié)（GGN）的侵襲性大小方面仍然被臨床廣泛應(yīng)用。然而,對(duì)于最佳的影像學(xué)參數(shù)和臨界值仍存在爭(zhēng)議。目前,許多醫(yī)院和體檢中心將CT檢查作為高危人群初篩和肺結(jié)節(jié)隨訪(fǎng)評(píng)估中最經(jīng)濟(jì)有效的檢查手段。傳統(tǒng)的二維平面CT圖像仍依賴(lài)于醫(yī)生的診斷經(jīng)驗(yàn)來(lái)評(píng)估結(jié)節(jié)的形態(tài)特征,如大小、形狀、邊緣特征、內(nèi)部和外部征象等。這些評(píng)估方法都遵循傳統(tǒng)肺腺癌的影像學(xué)特征進(jìn)行判斷。然而,對(duì)于形態(tài)特征不明顯的磨玻璃結(jié)節(jié)的應(yīng)用價(jià)值有限,無(wú)法滿(mǎn)足臨床對(duì)浸潤(rùn)前和浸潤(rùn)性病變進(jìn)行精確評(píng)估的需求。在臨床工作中,經(jīng)常遇到影像學(xué)上被判斷為非浸潤(rùn)性病變,但術(shù)后病理結(jié)果卻顯示為浸潤(rùn)性癌的情況。許多醫(yī)生在術(shù)前預(yù)測(cè)患者的磨玻璃結(jié)節(jié)為非浸潤(rùn)性腺癌（AIS）或微浸潤(rùn)性腺癌（MIA）,但術(shù)后卻發(fā)現(xiàn)是浸潤(rùn)性腺癌（IAC）。這種影像學(xué)低估病理分期的情況在臨床上非常常見(jiàn),在著名的JCOG0804研究中,這種情況的發(fā)生率達(dá)到了37.8%。在333例影像學(xué)上被診斷為非浸潤(rùn)性腺癌的患者中,有207例術(shù)后病理顯示為AIS或MIA,而有126例術(shù)后病理顯示為浸潤(rùn)性腺癌。這是因?yàn)槟ゲＡ芏鹊綄?shí)性的轉(zhuǎn)變實(shí)際上是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程,腫瘤的變化也是動(dòng)態(tài)的。為了克服這些局限性,可以通過(guò)計(jì)算機(jī)軟件模擬重建結(jié)節(jié)及其周?chē)Y(jié)構(gòu),以多維度觀(guān)察病灶與血管、支氣管的相鄰關(guān)系。此外,結(jié)合智能測(cè)量工具的使用,可以實(shí)現(xiàn)對(duì)肺結(jié)節(jié)內(nèi)部異質(zhì)性的客觀(guān)量化。人工智能的運(yùn)用在磨玻璃結(jié)節(jié)的臨床干預(yù)中提供了有價(jià)值的參考。基于影像組學(xué)和卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等人工智能方法,對(duì)磨玻璃結(jié)節(jié)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的良惡性判斷已經(jīng)有了許多相關(guān)研究。其中較為經(jīng)典的是美國(guó)梅奧診所開(kāi)發(fā)的計(jì)算機(jī)輔助下的肺癌侵襲性評(píng)分（SILA）系統(tǒng)。該系統(tǒng)在評(píng)估磨玻璃結(jié)節(jié)的組織學(xué)浸潤(rùn)程度和預(yù)測(cè)患者的遠(yuǎn)期生存方面取得了較好的效果。目前絕大多數(shù)胸外科醫(yī)生憑借CT影像學(xué)特征來(lái)區(qū)分肺部結(jié)節(jié)的浸潤(rùn)程度和預(yù)后，但這種方法比較主觀(guān)且局限。然而，液體活檢技術(shù)的出現(xiàn)為早期肺混合磨玻璃結(jié)節(jié)預(yù)測(cè)浸潤(rùn)性提供了新思路。相比于肺結(jié)節(jié)組織，液體活檢的標(biāo)本更容易獲取，無(wú)創(chuàng)便捷，只需術(shù)前抽取患者少量外周靜脈血即可用作檢測(cè)標(biāo)本，并且適用于動(dòng)態(tài)連續(xù)監(jiān)測(cè)。一項(xiàng)研究使用循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）聯(lián)合影像學(xué)特征建立了一個(gè)模型，用于預(yù)測(cè)肺混合磨玻璃結(jié)節(jié)的浸潤(rùn)性。建立的Nomogram預(yù)測(cè)模型可以提高肺亞實(shí)性結(jié)節(jié)（混合磨玻璃結(jié)節(jié)）浸潤(rùn)性的診斷價(jià)值。現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)有很多肺結(jié)節(jié),其中大部分是磨玻璃結(jié)節(jié)。對(duì)于磨玻璃結(jié)節(jié)的處理,有些可能是不典型增生、原位癌,還有可能是微浸潤(rùn)性腺癌,甚至是浸潤(rùn)性腺癌。不同的醫(yī)生對(duì)于何時(shí)進(jìn)行外科手術(shù)干預(yù)的意見(jiàn)不一,給患者帶來(lái)了很大的困惑！在A醫(yī)生那里被告知盡快手術(shù),而在B醫(yī)生那里被告知可以繼續(xù)隨訪(fǎng),到了C醫(yī)生那里又被告知可以選擇手術(shù)或繼續(xù)隨訪(fǎng),讓患者感到無(wú)所適從。醫(yī)生之間的不一致讓患者更加困惑,過(guò)早手術(shù)可能導(dǎo)致過(guò)度治療,而延遲手術(shù)可能會(huì)耽誤病情。那么,什么時(shí)候進(jìn)行手術(shù)干預(yù)才是最佳時(shí)機(jī)呢？一般來(lái)說(shuō),在隨訪(fǎng)肺磨玻璃結(jié)節(jié)的過(guò)程中,如果結(jié)節(jié)增大或者出現(xiàn)實(shí)性成分,就會(huì)考慮進(jìn)行手術(shù)干預(yù)。術(shù)后可能會(huì)發(fā)現(xiàn)是微浸潤(rùn)性腺癌,對(duì)于主刀醫(yī)生和患者來(lái)說(shuō),這是一個(gè)好消息,意味著手術(shù)時(shí)機(jī)選擇得剛剛好；或者可能發(fā)現(xiàn)是浸潤(rùn)性腺癌,這可能會(huì)讓人有些遺憾,但大部分浸潤(rùn)性腺癌主要侵犯以貼壁為主,5年生存率也可以達(dá)到100%。在前面提到的JCOG0804研究中,在126例影像學(xué)評(píng)估為非浸潤(rùn)性腺癌,術(shù)后病理卻為浸潤(rùn)性腺癌的患者中,只有1例出現(xiàn)了復(fù)發(fā),5年復(fù)發(fā)概率為0.8%。雖然通常認(rèn)為磨玻璃結(jié)節(jié)如果是浸潤(rùn)性腺癌,應(yīng)該進(jìn)行手術(shù)切除,但純磨玻璃結(jié)節(jié)即使有浸潤(rùn)也不意味著馬上會(huì)轉(zhuǎn)移到其他部位。這些浸潤(rùn)性腺癌的患者術(shù)后預(yù)后同樣非常良好,只有極少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)的可能。因此,對(duì)于GGN型肺腺癌來(lái)說(shuō),最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)是在MIA（微浸潤(rùn)性腺癌）階段還是IAC（浸潤(rùn)性腺癌）階段,目前還沒(méi)有明確的共識(shí)。每個(gè)患者的情況都是獨(dú)特的,需要綜合考慮患者的臨床特征、影像學(xué)表現(xiàn)、病理結(jié)果等因素,并進(jìn)行個(gè)體化的決策。與醫(yī)生進(jìn)行充分的溝通和共享決策,選擇最適合自己情況的治療方案是非常重要的。
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