胸科之窗
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馬志明 編譯
廣州市胸科醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科
文獻來自：Agarwal R, Muthu V, Sehgal IS, Dhooria S, et al. Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis. Clin Chest Med. 2022 Mar;43(1):99-125. doi: 10.1016/j.ccm.2021.12.002.
關鍵詞：
哮喘、囊性纖維化、曲霉菌、ABPA、ABPM、變應性支氣管霉菌病
關鍵點：
ABPA是一種重要的臨床疾病，在哮喘和/或支氣管擴張癥患者中應該積極探索。
煙曲霉菌特異性IgE目前是篩查ABPA的最好檢測手段。在將來針對IgE的重組抗原f1和f2可能被廣泛用于診斷ABPA。
糖皮質(zhì)激素是急性期ABPA的首選治療方案;在類固醇激素禁忌癥患者中，伊曲康唑是一種替代治療方案。
引言
根據(jù)宿主的免疫反應，煙曲霉菌可引起多種肺部疾病，如急性和亞急性侵襲性肺曲霉病、慢性肺曲霉病(CPA)和變應性支氣管曲霉病(ABPA)[1-2]。ABPA是一種復雜的變應性疾病，是由針對侵襲真菌的免疫反應所引起[3]。一個密切相關的實體疾病是真菌致敏性嚴重哮喘(SAFS)，見于不符合ABPA診斷標準的患者[4]。ABPA常并發(fā)支氣管哮喘或囊性纖維化(CF)[5]。典型的臨床表現(xiàn)包括控制不佳的哮喘、復發(fā)性肺部陰影和支氣管擴張癥。ABPA具有重要的臨床意義，因為如果該疾病被早期診斷和治療，可以預防支氣管擴張。自ABPA被首次描述以來，ABPA的發(fā)病機制和管理有了顯著進展[6，7]。國際人類和動物真菌學會(ISMAM)成立了ABPA工作組，以提高臨床醫(yī)生管理這種疾病的認識。在這篇綜述中，我們討論了ABPA的流行病學、發(fā)病機制、診斷和治療。
流行病學
ABPA發(fā)生的第一步是對煙曲霉菌致敏(Aspergillus sensitization ，AS)。目前，AS被定義為針對煙曲霉菌抗原的即刻皮膚高反應或血清煙曲霉菌特異性IgE水平升高[8]。識別AS的重要性是由于該組中ABPA患病率高[6%-68%][9]。值得注意的是，許多哮喘患者在隨訪期間會發(fā)生AS，盡管在早期階段未被致敏[10，11]。因此，經(jīng)常對患者進行AS檢查(每2-5年，取決于AS的患病率)至關重要。
由于缺乏社區(qū)數(shù)據(jù)，哮喘患者AS(和ABPA)的患病率仍不確定。在美國，一般人群中霉菌致敏的發(fā)生率估計為10.4%(煙曲霉菌，6.4%)[12]。然而，這項研究沒有檢測哮喘患者的致敏率。接受二級護理的患者ABPA患病率范圍為0.7%-3.5%[13-17]。來自三級醫(yī)學中心的數(shù)據(jù)顯示哮喘患者ABPA患病率介于2%-32%之間，其總體合并患病率約為13%[9]。未經(jīng)選擇的嚴重急性哮喘患者ABPA的發(fā)生率更高[18]。與我們以前的薈萃分析相似[9]，近期研究(表1)中成人哮喘患者AS和ABPA的患病率分別為26%和13%[17，19–31]。在一項范圍分析中， ABPA的全球負擔估計為480萬(全球哮喘人群約1.93億)，假設ABPA合并哮喘的患病率為2.5%[32]。我們估計印度成人哮喘人群(約2800萬)中ABPA的負擔為140萬[33]。
微生物學
大多數(shù)真菌嗜常溫或嗜熱性菌株，因此很少引起人類感染[34]。熱耐受性真菌(例如煙曲霉菌)在環(huán)境中和體溫下均可生長，因而與真菌過敏相關[35]。煙曲霉是一種無處不在的真菌，在土壤中生長于腐爛的有機物上。成人平均每天吸入約8000—10000ml空氣，約100個煙曲霉分生孢子[36]。煙曲霉分生孢子直徑約為2.5μm，因此，在孢子繞過上呼吸道防御到達肺泡時，適合人類感染。相比之下，鏈格孢屬分生孢子為18-68μm x4-12μm。
發(fā)病機制
經(jīng)過70年的研究，ABPA的發(fā)病機制才剛剛開始闡明。由于2型免疫應答增加，哮喘患者從單純哮喘發(fā)展為AS，然后發(fā)展為SAFS和ABPA[8,37]。盡管生活在相同的環(huán)境中，但并非所有哮喘患者發(fā)展為ABPA [38]，宿主易感性被認為是主要的發(fā)病機制。ABPA似乎有明顯的遺傳傾向[39]。例如，曲霉定殖（AC）具有強大的遺傳基礎，氣道中存在活躍生長的真菌是ABPA的先決條件[40]。遺傳變異型rs35699176引起支氣管上皮中轉(zhuǎn)錄因子ZNF77的表達受損，導致支氣管上皮細胞完整性缺陷，細胞外基質(zhì)蛋白上調(diào)，促進分生孢子粘附、發(fā)育和生長[41]。在ABPA中已經(jīng)檢測到先天免疫反應途徑中的幾個多態(tài)性，包括表面活性蛋白A2和toll樣受體3和9[42-44]。白細胞介素（IL）-4受體和IL-13的細胞因子途徑也存在遺傳缺陷[44]。此外，在ABPA合并哮喘患者中其CF跨膜傳導調(diào)節(jié)基因的雜合突變頻率高于哮喘患者或普通人群[45]。有趣的是，主要的Af過敏原Asp f1的表達主要局限于人類白細胞抗原（HLA）-DR2和DR5基因型，這表明HLA基因位點也改變了對ABPA的易感性[46,47]。
在ABPA中觀察到的兩種關鍵的發(fā)病機制包括:氣道中煙曲霉菌的持續(xù)存在和對2型的獲得性免疫應答的改變。通常，煙曲霉菌可通過先天免疫應答而被清除。由于疏水性RodA蛋白構成的表面疏水性桿狀層，煙曲霉菌分生孢子在免疫學上呈惰性[48]。在注定要發(fā)展為ABPA的哮喘患者中，在氣道粘液中分生孢子開始發(fā)育進入到菌絲并在狀層排出。真菌產(chǎn)物脫落出桿狀層后，其(病原相關分子模式[PAMPs]:b-dglucan、半乳甘露聚糖、真菌核酸和蛋白酶)激活肺上皮細胞釋放IL-33、IL-25和胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素[49]。肺2型免疫性淋巴細胞(ILC2s)對這些介質(zhì)有反應，即使缺乏獲得性免疫細胞，也產(chǎn)生大量2型細胞因子。樹突狀細胞和肺泡巨噬細胞通過模式識別受體(PRRs)識別真菌產(chǎn)物，但不能清除真菌[50，51]。與侵襲性曲霉菌病不同，在ABPA中，真菌菌絲不穿透肺組織，而是繼續(xù)包繞于支氣管粘液嵌塞中。真菌的生長導致幾種真菌蛋白質(zhì)和蛋白酶的釋放，使肺上皮的損傷永久化[52-54]。ILC2s也與CD41T細胞相互作用，促進獲得性免疫反應的發(fā)展。典型的對煙曲霉菌的獲得性免疫反應是1型反應。在ABPA中，MHC限制性可能改變Th2型的獲得性免疫應答，導致IL-4、IL-5、IL-13的釋放。最近的研究探索了2型免疫轉(zhuǎn)換通路，包括煙曲霉菌通過JAK-STAT1通路[55]誘導的干擾素信號，或蛋白酶激活受體-2和酪氨酸蛋白磷酸鹽非受體型11的激活[56]，兩者均可導致CXCL10降低。另外，PAMPs還可以激活外周血單核細胞的補體受體3-PRR通路，導致分生孢子吞噬，最終產(chǎn)生2型免疫反應[51]。先天性和獲得性免疫應答可導致嗜酸性細胞為主的氣道炎癥、氣道高反應性、IgE合成增加和粘液生成。最近，有研究表明煙曲霉菌誘導形成嗜酸性細胞外陷阱，缺乏針對煙曲霉菌的殺滅或真菌抑制活性，而有助于ABPA的發(fā)病[57]。
病理學
ABPA病理學的大部分知識來自手術切除或死后肺組織標本[58–60]。ABPA的組織學特征是支氣管粘液嵌塞、嗜酸性肺炎、支氣管中心肉芽腫病和支氣管擴張(圖1)[61]。幾乎在所有病例中可發(fā)現(xiàn)前兩項結果[58]。ABPA中變應性粘蛋白由炎癥細胞組成，主要為嗜酸性粒細胞，偶爾還有Charcot–Leyden結晶。真菌很少見，未侵襲肺組織。支氣管中心肉芽腫癥的特點是支氣管壁的肉芽腫，由淋巴細胞、漿細胞和嗜酸性粒細胞包繞的組織細胞組成，有或無真菌菌絲[60]。這些支氣管遠端可能存在滲出性細支氣管炎[58]。晚期可發(fā)生閉塞性細支氣管炎和肺纖維化。此外，在ABPA中有報道存在脂質(zhì)性肺炎，甚至血管炎 [61]。
臨床表現(xiàn)
ABPA在第三個十年中被廣泛診斷，沒有性別傾向[62，63]。據(jù)報道，中國、日本和韓國的ABPA人群年齡較大[64-66]。ABPA常表現(xiàn)為哮喘控制不佳。其他臨床特征包括發(fā)熱、咯血、不適和疲乏。偶爾，患者無癥狀，且在常規(guī)篩查哮喘患者中診斷為ABPA。值得注意的是，我們發(fā)現(xiàn)在155例患者中有19%的ABPA患者已控制了哮喘[63]中?？茸厣骋核ㄌ凳且环N特征性癥狀，可見于約1/3患者[63,67]。杵狀指（趾）和濕啰音不常見，而常出現(xiàn)喘鳴音[63，68]。在晚期，肺動脈高壓和呼吸衰竭的體征較明顯[69]。在ABPA急性發(fā)作期，局部聽診可聞及呼吸音降低，是由于粘液阻塞而引起。
圖1. 圖A顯示囊性擴張支氣管和細支氣管的大體照片，管腔含有黃棕色粘液塞。顯微鏡掃描圖可見多發(fā)的擴張支氣管，其內(nèi)充滿變應性粘蛋白（HE染色,×10）。圖B顯示具有雜色外觀的變應性粘蛋白的顯微照片，包括嗜酸性粒細胞、嗜酸性碎片和其他呈層狀排列的炎性細胞（HE染色,×100）。圖C是變應性粘蛋白與嗜酸性粒細胞和Charcot–Laden晶體（黑箭頭，HE染色，×400）混合的高倍顯微照片。圖D為變應性粘蛋白的顯微照片，偶爾可見分隔真菌菌絲（黑色箭頭，HE染色，×1000）。圖E顯示了PAS染色（右）和Grocott染色（左）的顯微照片，突出顯示了變應性粘蛋白內(nèi)分散的真菌菌絲（黑色箭頭）（分別為PAS染色和Grocot染色；分別為×1000和×400）。圖F 顯示肺泡腔充滿嗜酸細胞的顯微照片，提示嗜酸細胞肺炎（HE染色，×200）。
變應性肺曲霉病的診斷
ABPA的診斷需結合臨床、免疫學(微生物學)和胸部影像學。
免疫學和微生物學檢測
煙曲霉菌特異性IgE：血清煙曲霉菌特異性IgE大于0.35kUA/L有近似完美的敏感性(99%–100%)，使其成為篩查的理想方法[70，71]。最常用的檢測方法為商業(yè)熒光酶免疫分析平臺，上述IgE臨界值的特異性約為70%[71]。因此，需要進一步檢查以確定ABPA的診斷。煙曲霉菌特異性IgE無助于監(jiān)測治療反應，因為治療后該值可能增加[72]。該試驗在鑒別ABPA急性加重方面也無價值[72]。
曲霉皮膚試驗：皮膚試驗可以皮內(nèi)或用皮膚刺痛法進行[7-9，70]。陽性試驗(即刻皮膚反應)表明存在抗煙曲霉菌的IgE抗體[73，74]。試驗要求標準的抗原和訓練有素的人員，從而在中心點引入變異源[9]。盡管過敏反應少見，但可能會發(fā)生。因此，應該備有搶救設施[3]。皮膚試驗的敏感性低于煙曲霉菌特異性IgE，使其成為ABPA篩查的次選擇方法[70，71，75]。然而，當沒有條件進行煙曲霉菌特異性IgE時，煙曲霉皮試試驗是一種合理的選擇。
血清總IgE：在ABPA中，血清總IgE是免疫活性的標志，正常值可排除活動性疾病。用于診斷ABPA的血清總IgE水平的閾值尚未形成共識[76]。不同組提出不同的臨界值(417IU/mL[1000ng/mL]，500IU/mL，和1000IU/mL[2400ng/mL]) [7，77-79]。由于較低的臨界值可能降低特異性，ISGAMABPA工作組建議閾值為1000 IU/mL [7]。用于診斷ABPA不同臨界值血清總IgE水平的敏感性和特異性分別為91%和73%(>1000IU/mL)，98%和50%(>500IU/mL)，以及96%和48%(>417IU/mL) [71]。總IgE也可用于監(jiān)測，因為其隨臨床改善而持續(xù)下降。然而，盡管臨床和影像學表現(xiàn)緩解，但血清總IgE水平仍未恢復正常[80，81]。因此，必須確定每個患者的最低值(新的“基線值”)，因為其有助于鑒別急性發(fā)作[81]。
煙曲霉菌IgG抗體：煙曲霉菌IgG抗體的檢測是最早用于診斷ABPA的免疫學試驗。商品化的酶免疫測定法比雙向擴散凝膠電泳法或免疫電泳法更敏感[3，7，70，82-86]。煙曲霉菌特異性IgG的自動檢測試驗優(yōu)于雙向凝膠擴散技術，并且可以確定ABPA患者另外4個陽性結果[86–96]。
嗜酸性粒細胞計數(shù)：肺嗜酸性粒細胞增多是ABPA的標志。然而，外周血嗜酸粒細胞計數(shù)是ABPA中肺部嗜酸粒細胞炎癥的一個較差的替代指標。ISHAM工作組建議外周血嗜酸粒細胞計數(shù)的臨界值大于500個細胞/mL作為ABPA的診斷標準[7]。這個閾值的診斷敏感性接近75%，而臨界值為1000個細胞/mL時，診斷敏感性降至40%[77，97]。
煙曲霉菌痰培養(yǎng)：呼吸道標本中煙曲霉菌的生長不能診斷ABPA，因為真菌普遍存在[98]。在ABPA中煙曲霉菌的痰培養(yǎng)率約為40%-60%[67，77，99]，但若大量痰液直接接種于特殊培養(yǎng)基中或采用分子技術[100-102]，痰培養(yǎng)率可以顯著增加。真菌分離的重要性在于藥物敏感性試驗，這可能指導抗真菌治療的選擇[103]。
新的檢測方法
重組曲霉抗原：傳統(tǒng)上，天然抗原用于檢測抗煙曲霉菌的免疫反應。重組煙曲霉菌抗原、rAspf1、rAspf2、rAspf3、rAspf4和rAspf6現(xiàn)在可用于商業(yè)用途。rAspf1，f2，和f4被認為特異性較高，而rAspf3和f6與其他真菌有交叉反應[104]。來自日本和印度的2個大型研究最近證明了rAspf1和f2在區(qū)分AS與ABPA中的作用[105，106]。我們發(fā)現(xiàn)，針對rAspf1的IgE的敏感性(89%)和特異性(100%)均高。針對rAspf1(閾值，4.5kUA/L)或rAspf2(臨界值，1.3kUA/L)的IgE診斷ABPA的敏感性和特異性分別為100%和81%[105]。未來指南在診斷ABPA時，應將rAspf1和f2 IgE一體化。
血清半乳甘露聚糖： 半乳甘露聚糖是一種煙曲霉菌生長期間從其細胞壁釋放的多糖。然而，由于血清半乳甘露聚糖敏感性和特異性較低，血清半乳甘露聚糖檢測對于診斷ABPA并無幫助[107]。一項小樣本研究發(fā)現(xiàn)，支氣管肺泡灌洗液的GM指數(shù)敏感性較低[108]。
胸腺和激活調(diào)節(jié)趨化因子(TARC)：在ABPA中可見炎癥趨化因子TARC(CCL17)、CCL22和巨噬細胞衍生趨化因子(MDC)的過表達，提示存在2型免疫應答[3，7，109]。一些研究發(fā)現(xiàn)[110，111]，其他研究未能證實TARC[112，113]的有效性時而發(fā)現(xiàn)了TARC在ABPA診斷中的獲益。需要更多的研究來確定TARC在ABPA合并哮喘中的作用。
嗜堿性粒細胞活化試驗(BAT)和淋巴細胞刺激試驗：CD203c是一種存在于嗜堿性粒細胞表面的酶[112]。當致敏個體的嗜堿性粒細胞暴露于特異性過敏原時，利用可用流式細胞儀檢測到在嗜堿性粒細胞表面上調(diào)了CD203c的表達 [112]。在CF或CF對照組中，已發(fā)現(xiàn)該檢測有助于CF-ABPA與AC的鑒別診斷[112,114,115]。然而，在ABPA合并哮喘患者中發(fā)現(xiàn)BAT的應用有限[116]。淋巴細胞刺激試驗(LST)檢測暴露于過敏原后活化標志物(如CD69)的上調(diào)，是遲發(fā)型超敏反應的標志物。已初步研究了CF患者[117]。
血清癌胚抗原(CEA)和骨膜蛋白：血清CEA水平可能是ABPA中嗜酸性炎癥的標志物[118，119]。已建議檢測CEA以監(jiān)測治療后其水平的下降[118,119]。Periostin是一種基質(zhì)蛋白，其與在ABPA中所見到的2型氣道炎癥和氣道重塑相聯(lián)系[120]。與SAFS比較，已發(fā)現(xiàn)ABPA合并哮喘患者的血清骨膜蛋白水平升高，但治療后未見下降[21]。在常規(guī)檢查中加入血清CEA或骨膜素前還需要進一步研究。
影像學表現(xiàn)
胸部X線片：1例哮喘患者胸部X線片顯示短暫陰影提示ABPA。胸部X線片也有助于監(jiān)測疾病[122]?；顒有约膊”憩F(xiàn)為實變、葉狀或節(jié)段性肺不張、軌道征、牙膏樣陰影和指套征(最后2個提示粘液嵌塞)，這些經(jīng)治療后會吸收[122，123]。然而，正常胸部X線片不能排除ABPA[124]。
胸部CT：胸部CT是所有ABPA患者的影像學檢查選擇 [123-125]。支氣管擴張癥是ABPA的特征性征象(見圖2), 約l/3的病人常發(fā)生于上葉并蔓延到外周。因此，ABPA中央性支氣管擴張的昔日概念價值不大[122-124，126]。另一種典型的征象是支氣管粘液嵌塞。粘液嵌塞一般呈低密度，而出現(xiàn)高密度粘液(HAM，其粘液密度高于脊柱旁骨骼肌密度)是ABPA的特征性表現(xiàn)(圖3)[127，128]。出現(xiàn)HAM提示嚴重疾病和將來的加重風險[63，81，128，129]。在病程晚期可見到胸膜肺實質(zhì)纖維化。然而，進行性上葉纖維化的ABPA患者一般提示CPA的征象[122-124]。
圖2. ABPA患者胸部CT，顯示右肺上葉后段出現(xiàn)粘液嵌塞(縱隔窗，圖A)。相應的肺窗顯示上述區(qū)域的支氣管膨脹，以及左肺上葉前段(B圖)的支氣管擴張(箭頭所示)。
圖3.胸部CT縱膈窗(A圖)顯示ABPA患者右中葉內(nèi)側(cè)段高衰減粘液。肺窗顯示右肺上葉前段(B圖)非逐漸變細的支氣管表明為支氣管擴張(箭頭所示)。右肺中葉也見到支氣管膨脹。
磁共振成像(MRI)：胸部MRI提供的信息遠低于CT。MRI可以用于兒童和孕婦，以避免輻射的風險[130]。粘膜似乎是高信號病灶，而T2渦輪自旋序列上的低信號病灶相當于MRI上的HAM[131]。在診斷CF-ABPA時，反向粘液嵌塞信號的敏感性和特異性分別為94%和100%[132]。
其他研究
支氣管擴張的不同病因調(diào)查：符合ABPA診斷標準的患者可能有支氣管擴張的另一種病因[133，134]。因此，尋找支氣管擴張的其他原因(CF、免疫缺陷、纖毛功能障礙和分支桿菌感染)需謹慎[135]。總的說來，診斷性檢查包括全血細胞計數(shù)、汗液氯化物試驗、免疫球蛋白水平和痰分枝桿菌培養(yǎng)[136，137]。
肺功能檢查：肺功能測定時哮喘和ABPA均以氣流受阻為特征。肺量測定有助于評估肺功能損害的嚴重程度，是一種有價值的監(jiān)測工具[62]。應避免進行支氣管激發(fā)試驗，因為其可能引起嚴重支氣管痙攣[99]。
診斷標準
1977年Patterson等提出了最早的診斷標準[77]。多年來，最新研究的出現(xiàn)為修訂標準鋪平了道路[71，138]。ISHAMABPA工作組為該病易于診斷制定了基于共識的標準[7]。在表2中討論這些標準的優(yōu)缺點。根據(jù)目前掌握的證據(jù)，ISHAM標準的最近修正對于ABPA診斷似乎最可靠[71]。本標準在一所三級轉(zhuǎn)診中心接受診治的哮喘患者大隊列中得到了驗證[71]。盡管最近Asano等提出的另一個標準也與ISHAM修訂標準相似，但是Agarwal等在他們的標準中需要支氣管鏡檢查是一個缺點[138，139]。盡管如此，Asano等的標準有助于ABPM的診斷。
診斷流程：我們提供了兩種ABPA診斷流程:(1)原始抗原為基礎的診斷方法(圖4)和(2)成分分辨診斷方法(圖5)。在常規(guī)療法中，第一步是進行煙曲霉菌特異性IgE檢測。如果煙曲霉菌特異性IgE升高，下一步是行血清總IgE檢測。血清總IgE升高應提示做其他檢查，包括外周血嗜酸粒細胞計數(shù)、煙曲霉菌特異性IgG和胸部薄層CT。符合ABPA的所有標準但無支氣管擴張的患者被標記為血清學ABPA(ABPA-S)。原始抗原手段可能把ABPM誤診為ABPA[140]。在基于rAsp抗原的診斷流程中，使用針對rAspf1、f2和f4的IgE足以診斷真正的ABPA(見圖5)。
圖.4.原始曲霉抗原為基礎的ABPA診斷流程。a在不能做煙曲霉菌特異性免疫球蛋白E時，可選擇曲霉皮試。煙曲霉菌特異性IgG水平在不同種族人群中有所不同。b在我們的中心，值≥27mg/L被認為升高。ABPA-S:血清學ABPA; ABPA-B: ABPA伴支氣管擴張;ABPA-HAM:ABPA伴高密度粘液。ABPM:變應性支氣管肺真菌病; Af: 煙曲霉菌; SAFS:嚴重哮喘伴真菌致敏; TIgE:血清總IgE。
圖5.基于重組曲霉抗原法ABPA診斷流程。不同地理位置下重組抗原的臨界值可能有所不同。*不能排除由煙曲霉以外的真菌所導致的變應性支氣管肺真菌病。
鑒別診斷：如果采用系統(tǒng)方法，ABPA的診斷并不復雜(見圖4和5)。然而，不同的臨床表現(xiàn)，全部的免疫學和放射學表現(xiàn)異常也可見于其他幾種情況(Box1)。ABPA常類似控制不佳的哮喘和SAFS。影像學顯示的陰影、發(fā)熱和體重減輕常見于結核病。雖然一些ABPA患者被誤診為結核病(高達30%)，但也有可能出現(xiàn)相反的情況[141]。反復出現(xiàn)或短暫的陰影以及病程反復動也可誤診為肺炎復發(fā)[142，143]。影像學顯示團塊、團塊樣實變以及肺組織塌陷常被認為是肺癌[144-146]。CPA可與ABPA相似，近5%的CPA患者也符合ABPA標準[147]。在先天性中性粒細胞疾病和高IgE綜合征中可見到煙曲霉菌的免疫致敏，因此應謹慎ABPA診斷[148]。
Box 1 ABPA鑒別診斷
根據(jù)重疊的臨床特征
w 控制不佳的哮喘（CT可能存在支氣管擴張）
w 嚴重哮喘伴真菌致敏
w 肺結核
根據(jù)影像特征
w 肺部浸潤伴有嗜酸性粒細胞增多的其他原因，如EGPA、嗜酸細胞性肺炎
w 囊性纖維化
w 非囊性纖維化支氣管擴張
w 復發(fā)性肺炎
w 根據(jù)影像學顯示的肺團塊表現(xiàn)，可能誤認為肺癌
根據(jù)免疫學研究
w 慢性肺曲霉病
w 煙曲霉以外的真菌引起的變應性支氣管肺真菌病
w 煙曲霉菌致敏性高IgE綜合征
CT-CT;EGPA-嗜酸粒細胞性肉芽腫伴多血管炎
臨床分期
ABPA目前被分為7個分期，患者不一定按分期順序發(fā)病(表3)[7]。大多數(shù)患者在就診時存在癥狀(分期1)。分期1進一步分為1a期和1b期，這取決于影像學是否存在或缺乏粘液嵌塞。治療開始后，患者在治療8周后出現(xiàn)臨床或影像學改善和血清總IgE下降(≥基線值的25%)，并歸類為2期(應答期)。約40%～50%的患者出現(xiàn)急性發(fā)作，最常見于停藥后第1年[149]。ABPA急性加重(3期)定義為臨床癥狀或影像學表現(xiàn)持續(xù)惡化，血清IgE水平升高(占在應答期間所建立的新“基線”值的50%)。ABPA患者血清總IgE的暫時性升高較常見，但除非存在臨床或影像學表現(xiàn)的惡化，否則無關緊要。癥狀加重也可見于繼發(fā)細菌感染、分枝桿菌感染或潛在的哮喘加重?？人院秃粑щy的加重不伴有影像學的惡化或血清總IgE增加50%即為哮喘急性加重。進行痰培養(yǎng)以排除繼發(fā)性細菌感染需謹慎。
停止治療6個月后癥狀、影像學持續(xù)改善和血清IgE下降或穩(wěn)定被認為緩解期(4期)。治療依賴性ABPA(5a期)診斷為:停藥后6個月內(nèi)發(fā)生2次ABPA急性發(fā)作，或當口服糖皮質(zhì)激素減少時患者出現(xiàn)臨床影像學惡化和血清IgE水平升高。5b期是糖皮質(zhì)激素依賴性哮喘患者，但ABPA活性處于緩解期。6期代表ABPA的晚期，其特征為ABPA引起的廣泛支氣管擴張伴有肺源性心臟病或慢性II型呼吸衰竭。
治療
ABPA治療的基本原則是控制由真菌引起的超免疫反應[149]。目標包括:(a)控制肺部炎癥，(b)治療急性期ABPA，(c)防止急性加重，(d)減少治療相關不良反應，(e)減少發(fā)作或支氣管擴張的進展[149，150]。
急性期ABPA的治療： 癥狀和影像學表現(xiàn)促使決定初始治療。如果患者盡管接受哮喘治療但仍有癥狀或有影像學異常(支氣管擴張或粘液嵌塞)以及血清總IgE>500IU/Ml[85，149]，則需要治療。ABPA-S患者的治療方法與哮喘相似[151]。急性期ABPA的首選治療是全身性糖皮質(zhì)激素[152]，可選擇口服抗真菌三唑類藥物，尤其當哮喘得到控制時(見圖6)[149]。使用低劑量糖皮質(zhì)激素可減少不良事件，在6周時臨床-影像學異常和血清學反應較少[152]。在我們診所開始口服潑尼松龍0.5mg/kg/d，隨后每次0.25mg/kg/d和0.125mg/kg/d 4周，每兩周減量5mg直至停藥(Box2)[153，154]。糖皮質(zhì)激素與一些副作用有關，包括體重增加、cushingoid綜合征體型、多毛癥、高血糖癥等。
對有糖皮質(zhì)激素禁忌癥者或病人偏好者，使用口服伊曲康唑(400mg/d)(見 Box 2)?？诜娔崴升堅?期治療中的效果(100%)優(yōu)于伊曲康唑(88%)，但伊曲康唑的不良事件較糖皮質(zhì)激素更少，并且在降低ABPA急性發(fā)作方面同樣有效[154]。在另一項研究中，我們發(fā)現(xiàn)伏立康唑和全身性糖皮質(zhì)激素在獲得短期療效和預防ABPA急性加重方面具有相同效果[153]。在最近的一項研究中，我們發(fā)現(xiàn)在潑尼松龍聯(lián)合應用伊曲康唑治療1年時，ABPA急性加重的發(fā)生率較潑尼松龍單藥治療有下降趨勢[155]。需要一項伊曲康唑和潑尼松龍單藥治療與二者聯(lián)合治療比較的隨機試驗來確定急性期ABPA的最佳治療策略[156，157]。新型的唑類藥物(泊沙康唑、艾沙康唑)也用于急性期ABPA的治療。一些作者使用甲基強的松龍(10-20 mg/kg/d，持續(xù)3天)每月一次，持續(xù)3個月至4年[158]。然而，在使用這些藥物成為ABPA治療作為常規(guī)之前還需要更深入的研究。
圖6. 依據(jù)與目前證據(jù)，ABPA管理的治療流程
初始治療后ABPA患者監(jiān)測：我們采用血清總IgE、胸片和肺功能檢查[149 ]，對開始治療8周后的ABPA患者進行回顧性分析。臨床、肺功能和影像學改善，血清總IgE水平至少降低25%提示療效好(分期2，表3)[72 ]。治療的目的不是使血清IgE值達到正常值。我們每2個月進行一次血清總IgE檢測直到治療結束，以確定新的“基線”值。我們不使用煙曲霉菌特異性IgE和IgG來監(jiān)測治療[72，86]。在隨訪期間，我們監(jiān)測血糖、血壓、體重以及檢查與全身性糖皮質(zhì)激素相關的任何并發(fā)癥。對于那些接受伊曲康唑或伏立康唑的患者，應進行肝功能檢測和治療藥物監(jiān)測。停止治療后，每3至6個月對患者進行隨訪，包括總IgE、胸片和肺功能檢查。隨訪期間，我們不常規(guī)施行胸部CT檢查。
ABPA急性加重的治療：我們使用與急性期相同劑量的全身性糖皮質(zhì)激素治療ABPA首次急性加重，并聯(lián)合應用伊曲康唑(6個月)和糖皮質(zhì)激素治療隨后的急性加重[149]。偶爾，治療難治性ABPA急性加重可能需要沖擊量甲潑尼龍[158]。
穩(wěn)定型ABPA中維持治療的作用：一般而言，穩(wěn)定型患者維持治療沒有作用; 治療哮喘已足夠[85，149]。然而，復發(fā)性急性加重的患者需要長期使用小劑量全身糖皮質(zhì)激素或口服唑類藥物(或聯(lián)合用)、每月沖擊量靜脈注射甲基強的松龍或霧化兩性霉素B治療(見圖6)[85，159，160]。
吸入性皮質(zhì)類固醇(ICS)的作用：吸入途徑使氣道中皮質(zhì)類固醇濃度高，與全身性糖皮質(zhì)激素相比不良事件較少。一些小型研究評估了ICS在ABPA中的療效，同時使用口服糖皮質(zhì)激素可能帶來獲益[161–163]。在另外兩項研究中，吸入倍氯米松(400mg/d)或布地奈德(1600mg/d)對控制ABPA并無幫助[164，165]，因此ICS應該僅僅作為控制潛在哮喘的藥物，而不能單獨治療ABPA。
抗IgE治療的作用：奧馬利單抗(Omalizumab)是一種抗肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面FcRI受體的人源化重組單克隆抗體。對于重癥哮喘奧馬珠單抗推薦劑量為0.016mg/kg/IU(IgE/mL)，最高許可劑量為1200mg/mo。在ABPA中，大多數(shù)患者血清總IgE值達到數(shù)千。因此，大多數(shù)個體基于IgE水平的劑量將超過最高劑量。一項每天服用600mg奧馬珠單抗的研究因高退出率而提前終止(clinicaltrials.gov; NCT00787917)。在一項對13例ABPA患者的交叉研究中，與安慰劑組相比，奧馬珠單抗皮下注射(375mg，每2周1次)可降低ABPA急性期患者的急性加重率[166]。尚無研究報道奧馬珠單抗用于急性期ABPA。奧馬珠單抗目前用于難治性ABPA的治療或?qū)σ痪€治療不能耐受的患者[167-174]。
抗2型治療作用[抗白介素-5(IL-5)，抗白介素-4(IL-4)]：無對照報道和病例系列提示，針對IL-5(Reslizumab，Benlaliizumab和Mapolizumab)和IL-4a(dupilumab)的治療有效[175-186]。由于缺乏RCTs，抗Th2治療應保留在難治性ABPA患者、盡管使用糖皮質(zhì)激素但未控制的哮喘患者，以及使用糖皮質(zhì)激素和抗真菌三唑類藥物后出現(xiàn)不良反應或存在對其禁忌癥的患者[187]。正在進行的評估m(xù)epolizumab, dupilumab及 benralizumab的RCT將闡明這些藥物在ABPA中的作用。
支持療法：支持療法包括高滲鹽水和抗炎藥物的霧化，包括阿奇霉素和他汀類藥物。ABPA中未對支持性治療進行特異性評估，其應用與其他原因所致的支氣管擴張相似[188]。在一項針對ABPA-HAM和ABPA-B患者的研究中發(fā)現(xiàn)，治療性支氣管肺泡灌洗比常規(guī)治療更能降低血清免疫標記物[189]。然而，兩組的急性加重率無差異[189]。我們在ABPA患者中使用治療性支氣管鏡，其在糖皮質(zhì)激素治療4周后粘液栓引起持續(xù)性葉性或節(jié)段性肺不張或引起低氧性呼吸衰竭。對所有ABPA-B或哮喘控制不佳的患者我們推薦接種肺炎球菌疫苗和每年一次流感疫苗[78，85，149]。一項研究描述了對23價多糖肺炎球菌疫苗的欠佳效果[190]。聯(lián)合應用多糖和13價聯(lián)合疫苗可能會產(chǎn)生更好的療效。對于晚期ABPA患者，其在室內(nèi)空氣中存在低氧血癥(PaO2 55mmHg)或存在肺源性心臟病，我們采用長期氧療 [191]。晚期ABPA患者可考慮行肺移植術。然而，移植肺中ABPA可能會復發(fā)[192]。
特殊形式的ABPA
囊性纖維化：CF患者AS和ABPA的患病率分別為39%和9%[193]。CF患者ABPA診斷具有挑戰(zhàn)性，如在CF不合并ABPA患者中所見到的喘鳴等重癥表現(xiàn)、短暫性肺部陰影、支氣管擴張、粘液栓塞等[194]。CF中ABPA診斷所使用的標準也統(tǒng)一[195]。然而，在CF中識別ABPA非常重要，因為其與肺功能快速下降、呼吸癥狀加重、氣胸高發(fā)生率、微生物定植、大咯血和營養(yǎng)不良狀態(tài)相關[196-198]。CF患者通常表現(xiàn)為AC(接近60%)[199]，這也能導致AS和ABPA。
CF基金會(CFF)提出的診斷標準被廣泛用于CF中的ABPA診斷 [200]。在最近的一項研究中，ISHAM標準與CFF標準相似[201]。CF患者血清學參數(shù)如總IgE和煙曲霉菌特異性IgE可隨時間波動[202]。CT掃描發(fā)現(xiàn)HAM，MRI掃描發(fā)現(xiàn)粘液樣嵌塞反向信號，外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)增加，皮膚試驗陽性或針對抗重組抗原Aspf1，f2，和f4的IgE升高有助于CF中ABPA的鑒別[203-205]。使用CD203c和CD63的BAT也能夠AC和AS與ABPA的鑒診[114，115，117]。
CF-ABPA的管理原則從哮喘患者中的ABPA中得到延伸[206，207],因為CF-ABPA中沒有RCTs。. 糖皮質(zhì)激素是首選的初始藥物，而唑類藥物是備選藥物。單獨甲基強的松龍沖擊量靜脈注射或應用唑類藥物治療已用于限制糖皮質(zhì)激素相關的毒性[208]。在最近的研究中，短療程(<3周)口服皮質(zhì)類固醇聯(lián)合口服伊曲康唑12個月對CFABPA的治療有效[209]。CF-ABPA中糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應用唑類藥物越來越多。在一項針對英國57名咨詢師的在線調(diào)查中，67%和58%的受訪者在首次診斷和首次復發(fā)時分別首選聯(lián)合療法[210]。盡管先前的綜述認為奧馬珠單抗可能使ABPA患者獲益[211]，但最近一項9例CF-ABPA患者的病例系列研究發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗沒有受益[212]。
兒童ABPA：在過去的十年中，兒童ABPA的發(fā)現(xiàn)率顯著增加[92，213]。哮喘兒童的ABPA患病率從11%到50%不等[92，214，215]，而哮喘兒童的真菌致敏率高達46%至61%[92,216 ]。沒有兒童ABPA的獨立診斷標準。一些研究表明，兒童血清總IgE(1200IU/mL)和特異性IgE(0.49kUA/L)的臨界值較高[214，215]。目前尚無有關兒童ABPA治療的隨機試驗，藥物治療與成人類似。值得關注的是使用皮質(zhì)類固醇所產(chǎn)生的生長遲緩和由于年齡相關的細胞色素P450酶的變化所導致的唑類藥物不穩(wěn)定生物利用度[217，218]。最近，在81%的CF-ABPA患兒中發(fā)現(xiàn)，一種具有較高生物利用度的伊曲康唑劑型具有良好的耐受性和治療效果[219]。在CF-ABPA患兒中，泊沙康唑也表現(xiàn)出良好的治療藥物水平和臨床療效[220]。
妊娠：氣道疾病如哮喘和CF可能與疾病加重和不良妊娠結局相關[221]。最近，9例妊娠ABPA患者的病例系列報到了母體和胎兒結局良好[222]。妊娠期哮喘急性急性加重的頻率(53vs7/100人—年)和ABPA急性加重發(fā)作的頻率(62vs16/100人—年)明顯高于非妊娠的ABPA對照組。我們用糖皮質(zhì)激素治療所有妊娠ABPA患者。我們不使用唑類藥物或生物制劑[223]。為了控制哮喘，我們只使用吸入性藥物，包括皮質(zhì)類固醇、長效β2受體激動劑和噻托溴銨。
老年人ABPA：ABPA一般是年輕人和中年人的疾病[224]。然而，在日本和韓國，ABPA報道主要發(fā)生在老年人[64，65]。隨著年齡的增長，免疫應答開始減弱，ABPA可能與老年人免疫應答降低有關。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)年齡在60歲的受試者其ABPA患病率僅為5.3%(43/810[225])。與年輕患者相比，老年患者血清IgE水平(總量和煙曲霉菌特異性)較低。與非老年患者比較，老年患者支氣管擴張范圍較小，其ABPA急性加重較少[225]。
其他情況下的ABPA：盡管AS和ABPA常見于哮喘，但在另一種常見的阻塞性肺病——慢性阻塞性肺疾?。–OPD）中相對較少。最近的一項系統(tǒng)綜述報道了COPD患者中AS的合并患病率約為10%[226]，而ABPA僅見于1%至3%的COPD患者[227，228]。COPD和支氣管擴張癥患者是否存在較高的ABPA發(fā)病率仍不清楚。同樣，雖然AS和ABPA在CF中很常見，但據(jù)認為在非CF支氣管擴張中發(fā)生率較低[133,134,229,230 ]。我們在約30%的非CF支氣管擴張患者中發(fā)現(xiàn)AS，更常見于肺結核相關的支氣管擴張[136,231,232]。罕見的是 ABPA也很可能發(fā)生在免疫缺陷疾病患者中，如慢性肉芽腫性疾病、高IgE綜合征[148]和人類免疫缺陷病毒（HIV）感染[233]。對于免疫抑制患者和細菌定植患者，ABPA應使用唑類、生物制劑或霧化兩性霉素替代糖皮質(zhì)激素治療，因為后者可能會進一步加重免疫抑制，導致機會性感染。
ABPA不伴哮喘：ABPA在沒有哮喘或其他潛在疾病的情況下很少被診斷為ABPA。最近，在一項對530例ABPA患者的回顧性分析中，我們發(fā)現(xiàn)7%的ABPA患者沒有哮喘[234]。據(jù)報道，日本患者ABPM/ABPA不伴哮喘的患病率較高，其中報道的病例數(shù)約為20%[40]。與ABPA和哮喘患者相比，ABPA不伴哮喘的患者支氣管擴張發(fā)生率較高，肺功能較好，ABPA急性加重的發(fā)生率較低[234]。當ABPA不伴哮喘患者出現(xiàn)粟粒陰影[125]、肺門陰影[235]、實變、肺不張[146]或團塊狀陰影[236]而誤診為其他疾病如結核或惡性腫瘤時，對本病的識別至關重要。
SAM綜合征：鼻竇支氣管變應性真菌病(SAM)綜合征指ABPA與變應性真菌性鼻竇炎(AFRS)共存，后者是慢性鼻竇炎伴鼻息肉的一種形式。ABPA患者的AFRS發(fā)病率在7%至80%之間[237，238]。SAM綜合征的診斷常被漏診，因為ABPA和AFRS是由不同的專業(yè)來處理。此外，這些病癥之一的治療可能掩蓋了另一病癥的癥狀。AFRS是像ABPA一樣，是對真菌定植鼻竇腔的變態(tài)反應結果?；颊弑憩F(xiàn)為打噴嚏、鼻塞、流鼻涕及粘液栓或管型粘液、面部疼痛和頭痛。AFRS與具有特征性花生醬樣粘稠度變應性黏蛋白相關。在顯微鏡下，變應性粘蛋白常與嗜酸性粒細胞和Charcot–Leyden結晶一起表現(xiàn)為真菌成分。AFRS患者的總IgE和煙曲霉菌特異性IgE通常升高。然而，缺乏ABPA的AFRS通常與總IgE水平升高無關。AFRS患者可能表現(xiàn)為雙密度征，其與ABPA患者肺部HAM相似。AFRS的主要治療是鼻竇手術清創(chuàng)和藥物治療(糖皮質(zhì)激素或伊曲康唑或聯(lián)合用藥)[238]。
ABPA并曲霉菌球：ABPA的免疫學表現(xiàn)也報道在單純曲霉菌球[239-242]和CPA患者中[147，243]。超敏反應是煙曲霉菌定植在長期存在的肺空洞所產(chǎn)生的結果[241，242]。急性期ABPA患者的曲霉菌球表現(xiàn)為疾病的免疫學重型，其復發(fā)性急性加重風險增加[244，245]。在ABPA伴曲霉菌球的早期，糖皮質(zhì)激素無危害性。應用糖皮質(zhì)激素可緩解哮喘，減少粘液生成，有助于清除真菌[246]。在ABPA的晚期病程，曲霉菌球可以代表CPA[247，2448]。出現(xiàn)空洞、胸膜增厚和肺容積減少高度提示CPA合并ABPA[247]。持續(xù)發(fā)熱、體重顯著減輕和持續(xù)咯血提示CPA。在這里，血清總IgE保持穩(wěn)定，而煙曲霉菌特異性IgG呈升高趨勢。在ABPA-CPA患者中，糖皮質(zhì)激素可能具有潛在的危害性，應首選口服三唑類藥物。
變應性支氣管肺真菌?。撼裏熐咕酝?，幾種熱耐受性真菌，包括白色念珠菌、雙相真菌屬、裂褶菌屬、鏈格孢菌屬、彎孢菌屬、黃曲霉菌、青霉菌屬等均可引起ABPM[34，249，250]。然而，ABPM的發(fā)生率遠低于ABPA。ABPM的診斷標準與ABPA相似，除了診斷依據(jù)于分離出致病的真菌以外，還需要證明對致病真菌的致敏性[251]。
并發(fā)癥
ABPA的并發(fā)癥包括疾病急性加重、支氣管擴張、大量咯血、肺纖維化、慢性II型呼吸衰竭和肺心病。ABPA的早期診斷和治療可預防支氣管擴張和其他并發(fā)癥。大約4%-10%的ABPA患者可能發(fā)生CPA。一些ABPA患者很少發(fā)生急性侵襲性肺曲霉病[252]。對于ABPA也已報道過出現(xiàn)繼發(fā)性淀粉樣變和腎病綜合征[253]。
小結
ABPA是一種重要的臨床實體性疾病，應在哮喘患者中積極尋找。煙曲霉菌特異性IgE是目前ABPA最好的篩查試驗。針對抗重組抗原f1和f2的IgE可能被廣泛用于診斷ABPA。血清總IgE用于監(jiān)測治療效果。目前，修訂ISHAM-ABPA工作組標準在診斷ABPA方面具有最佳性能。治療ABPA的原則包括使用糖皮質(zhì)激素以控制免疫活性和抗真菌三唑類藥物以降低真菌負荷。幾乎一半的ABPA患者發(fā)生急性加重是ABPA病程的特征。及時診斷和適當?shù)闹委熆筛纳粕钯|(zhì)量，并可預防不可逆的并發(fā)癥。
參考文獻：略
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