英國曼徹斯特大學(xué)英國曲霉菌中心的 Kosmidis 和 Denning 等最近就肺曲霉菌病的臨床表現(xiàn)和治療進(jìn)行了綜述。文章發(fā)表在最近出版的 Thorax 上?，F(xiàn)全文編譯如下：
摘要
肺曲霉菌病的臨床表現(xiàn)由真菌和感染者之間的相互作用所決定。侵襲性曲霉菌感染往往出現(xiàn)在重癥免疫功能低下的患者中，包括：中性粒細(xì)胞減少患者和日益增加的非中性粒細(xì)胞減少患者（如：肺移植患者、危重癥患者和使用激素的患者）。
沒有上述危險因素的患者也可出現(xiàn)肺曲霉菌感染，這些患者早期的臨床表現(xiàn)往往是不典型和非特異性的、很少有發(fā)熱；不能忽視這些患者感染肺曲霉菌病的可能性，因為及時治療是提高生存率的關(guān)鍵。
當(dāng)健康成人大量接觸真菌孢子時，也會導(dǎo)致侵襲性曲霉菌病的發(fā)生。慢性肺曲霉菌病往往發(fā)生在沒有明顯免疫缺陷但合并潛在肺部疾病的患者中，如：慢性阻塞性肺部疾?。?/span>COPD）、結(jié)節(jié)病、既往或目前有結(jié)核（TB）感染或者非結(jié)核分枝桿菌感染。
曲霉菌性支氣管炎可導(dǎo)致感染者出現(xiàn)遷延的呼吸系統(tǒng)癥狀，但是反復(fù)痰曲霉菌檢測均為陰性。過敏性支氣管肺曲霉菌病一般發(fā)生在合并哮喘和囊性纖維化的患者中，如果不及時治療，可導(dǎo)致肺或氣道的不可逆性損傷。
最近有學(xué)者提出需要對過敏性支氣管肺曲霉菌病進(jìn)行重新分型。外源性過敏性肺泡炎和慢性肺曲霉菌病往往發(fā)生在接觸曲霉菌后。需密切關(guān)注呼吸道曲霉菌無癥狀定植；因為當(dāng)出現(xiàn)免疫抑制 / 缺陷時，這種無癥狀定植會演變?yōu)榕R床肺曲霉菌感染。
肺曲霉菌感染的不同臨床綜合癥應(yīng)視為同一疾病的不同階段。因為隨著免疫抑制治療程度的改變，肺曲霉菌病的臨床綜合癥也會隨之出現(xiàn)變化。
研究背景
曲霉菌是一種常見的真菌，會導(dǎo)致一系列臨床綜合癥的發(fā)生。雖然吸入曲霉菌孢子很常見，但是只有很少一部分人會進(jìn)展為肺曲霉菌病。曲霉菌感染的臨床特點(diǎn)、病程和預(yù)后很大程度上由感染者的免疫抑制 / 缺陷程度所決定，雖然也有越來越多的研究提示基因在這其中發(fā)揮了重要的作用。
病原體以及患者免疫缺陷程度會決定可能會進(jìn)展為哪種臨床綜合征（圖 1）。
圖 1：曲霉菌和宿主之間的相互作用。ABPA：過敏性支氣管肺曲霉菌病。IA：侵襲性曲霉菌病。
侵襲性曲霉菌病（IA）主要發(fā)生在有嚴(yán)重免疫缺陷的患者中，如造血干細(xì)胞移植（HSCT）患者、實體器官移植患者，正在接受化療或使用糖皮質(zhì)激素治療的患者。慢性肺曲霉菌?。?/span>CPA）進(jìn)展較緩慢，通常發(fā)生在有慢性肺部疾病的患者中，但不伴隨或只有輕度的免疫缺陷。
最近研究發(fā)現(xiàn)，曲霉菌性支氣管炎一般發(fā)生在囊性纖維化（CF）、支氣管擴(kuò)張、肺移植患者和在重癥監(jiān)護(hù)室接受呼吸機(jī)治療的患者中。吸入曲霉菌產(chǎn)生的過敏反應(yīng)會導(dǎo)致過敏性支氣管肺曲霉菌病（ABPA）和重癥哮喘的發(fā)生。
肺曲霉菌病主要由煙曲霉引起；黃曲霉常見于過敏性鼻竇炎、術(shù)后曲霉菌病和真菌性角膜炎。土霉菌是 IA 的一個常見病因，對兩性霉素 B 耐藥。黑曲霉是 IA 或曲霉菌性支氣管炎的條件致病菌，也經(jīng)常會定植在呼吸道中。
最近的研究在曲霉菌感染的臨床表現(xiàn)方面取得了不少進(jìn)展，這有助于提高曲霉菌病診斷的準(zhǔn)確性。這篇綜述會詳細(xì)介紹肺曲霉菌病的臨床表現(xiàn)及治療。
侵襲性曲霉菌病
IA 在組織學(xué)上表現(xiàn)為肺組織中有曲霉菌菌絲的浸潤。IA 的臨床進(jìn)展相對較快，從數(shù)天到數(shù)周不等。IA 一般發(fā)生在中性粒細(xì)胞減少的患者中；但是越來越多的研究指出，IA 也可發(fā)生在沒有中性粒細(xì)胞減少的患者中。
1、中性粒細(xì)胞減少患者
IA 的最常見危險因素就是中性粒細(xì)胞減少癥。中性粒細(xì)胞減少癥持續(xù)時間和嚴(yán)重程度與 IA 的發(fā)生密切相關(guān)。血小板可能是避免 IA 發(fā)生的重要防御機(jī)制。但是血小板減少往往和中性粒細(xì)胞減少同時發(fā)生。
在中性粒細(xì)胞減少的患者中，曲霉菌感染會累及血管，導(dǎo)致其他器官，如：皮膚、大腦或眼睛等，發(fā)生播散感染的可能性增大（圖 2）。接受異基因 HSCT 的患者和化療后長期中性粒細(xì)胞減少的患者 IA 感染的風(fēng)險更高。已有不少學(xué)者對中性粒細(xì)胞減少癥患者 IA 進(jìn)行了研究。
2、無中性粒細(xì)胞減少患者
IA 也經(jīng)常發(fā)生在無中性粒細(xì)胞減少的患者中。最常見的危險因素是激素的使用，這經(jīng)常發(fā)生在入院前。IA 也會發(fā)生在實體器官移植（特別是肺移植和心肺移植）、艾滋?。?/span>AIDS）、COPD、重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）、肝衰竭和慢性肉芽腫性病變患者中。
和中性粒細(xì)胞減少患者不同，這些患者的曲霉菌感染往往不會累及血管壁。發(fā)燒并不常見，一般只出現(xiàn)在病程晚期（圖 2）。病程的長短可以反映出患者整體免疫缺陷 / 抑制情況。病情進(jìn)展相對緩慢，往往需要數(shù)周，而不是幾天。影像學(xué)上沒有累及血管的表現(xiàn)，這一點(diǎn)也和臨床上病程相對較長相一致。
圖 2：不同肺曲霉菌病的病例特點(diǎn)。CGD：慢性肉芽腫性病變。CPA：慢性肺曲霉菌病。GVHD：移植物抗宿主病。HSCT：造血干細(xì)胞移植。IPA：侵襲性曲霉菌病。
但影像學(xué)上缺乏典型改變也會導(dǎo)致診斷延遲的發(fā)生，特別是對于接受心臟移植的患者。無中性粒細(xì)胞減少患者的 IA 感染往往缺乏典型的癥狀和影像學(xué)改變，因此診斷通常比較困難。有研究發(fā)現(xiàn)，超過半數(shù)合并 IA 的肝硬化患者，IA 往往在患者死后才能得到明確診斷。對死亡 ICU 患者的尸檢發(fā)現(xiàn)，IA 是最常見的感染相關(guān)漏診疾病。
3、肺移植患者
曲霉菌感染是肺移植患者中最常見的真菌感染。最近一項針對實體器官移植患者的研究發(fā)現(xiàn)，在肺移植患者的所有真菌感染中，IA 占了 44%；這一比例高于其他實體器官中 IA 的發(fā)生率（除了心臟移植）。曲霉菌菌感染往往最早且最常累及氣管和支氣管。
移植患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽和喘息等癥狀后行診斷性支氣管鏡檢查或行支氣管鏡隨訪時，若發(fā)現(xiàn)氣管或支氣管內(nèi)有潰瘍或假膜形成，曲霉菌感染即可得到明確診斷。IA 一般發(fā)生在移植術(shù)后，往往會播散到其他器官。
預(yù)防性使用吸入或口服伏立康唑或伊曲康唑，已常規(guī)應(yīng)用于那些有高危 IA 風(fēng)險的肺移植術(shù)后患者。IA 最常見的的危險因素是移植前或移植后曲霉菌的定植；回顧性研究已證實，移植后曲霉菌定植是死亡率的一個獨(dú)立危險因素。
其他危險因素包括：應(yīng)用阿倫單抗或胸腺球蛋白、單肺移植、巨細(xì)胞病毒感染、低丙種球蛋白血癥和使用單克隆抗體后出現(xiàn)排斥反應(yīng)。一項針對接受移植的 CF 患者的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中曲霉菌培養(yǎng)陽性患者發(fā)生 IA 的風(fēng)險是那些培養(yǎng)陰性患者的 4 倍。
4、危重病患者
IA 在 ICU 中的發(fā)病率越來越高，這會導(dǎo)致高院內(nèi)死亡率和高醫(yī)療費(fèi)用的產(chǎn)生。ICU 中大部分 IA 患者不存在中性粒細(xì)胞減少，但往往有很多常見的危險因素，如：COPD、激素使用、多種抗生素治療、腎功能衰竭、肝功能衰竭和糖尿病等。
許多患者的 IA 感染往往繼發(fā)于膿毒癥，這很可能是由于所謂的“免疫麻痹”所導(dǎo)致。COPD 急性加重后大量使用激素可能導(dǎo)致 IA 發(fā)生的風(fēng)險增加。美國一個多中心研究發(fā)現(xiàn)，77% 的危重病 IA 患者在住院期間曾接受過大劑量激素治療。
最近有病例報道指出，重癥 H1N1 感染和體外膜肺氧合應(yīng)用后繼發(fā) IA 感染。有研究指出，部分 ICU 中的 IA 感染可能是由于曲霉菌污染了空氣過濾器所導(dǎo)致。隨著危重病患者積極治療后生存時間的延長，IA 的發(fā)生率也不斷的增加。
ICU 患者中 IA 的明確診斷并不容易。由于缺乏典型的臨床依據(jù)，經(jīng)常導(dǎo)致延誤診斷。ICU 患者 IA 的影像學(xué)表現(xiàn)往往是非特異性的，表現(xiàn)為實變、斑片樣浸潤、空洞或結(jié)節(jié)；常和肺不張、胸腔積液或成人呼吸窘迫綜合征（ARDS）同時發(fā)生。
只有部分患者的病變會累及氣管和支氣管，幾乎所有的患者都會伴隨肺實質(zhì)病變。支氣管鏡檢查可能有助于發(fā)現(xiàn)假膜的存在。
5、健康成人
有報道指出，當(dāng)健康成人大量接觸曲霉菌孢子時（如：發(fā)霉的干草、樹皮碎片、溺水或吸入蘑菇種植廠的粉塵），也會導(dǎo)致 IA 的發(fā)生。Arendrup 等報道，2 名健康成人在園藝工作（工作需接觸樹皮碎片）1 天后進(jìn)展為 IA，癥狀是在接觸曲霉菌后 1 或 2 周才出現(xiàn)。
感染源可能是潮濕的或明顯的發(fā)霉環(huán)境或物體。影像學(xué)上往往表現(xiàn)為嚴(yán)重間質(zhì)性肺炎或粟粒樣改變，后期會進(jìn)展為空洞形成。臨床上需與外源性過敏性肺泡炎（EAA）進(jìn)行鑒別診斷。若誤診為 EAA，可能會導(dǎo)致激素的使用，從而使臨床癥狀惡化。
6、診斷方法
已有不少研究評估過中性粒細(xì)胞減少患者中曲霉菌感染診斷試驗的有效性，如：真菌培養(yǎng)、半乳甘露聚糖（GM）測試或 PCR，但是很少有研究評估過上述測試對于非中性粒細(xì)胞減少患者的效力。除了β-D- 葡聚糖測試，其他試驗中呼吸樣本均優(yōu)于血液樣本。
數(shù)個研究證實，對于肺移植患者，支氣管肺泡灌洗液（BAL）GM 和 PCR 試驗均能有效診斷曲霉菌感染。GM 測試根據(jù)不同研究中使用的不同診斷標(biāo)準(zhǔn)，敏感度波動于 60% 到 93% 之間。煙曲霉特異 PCR 試驗的敏感度為 85%，泛真菌 PCR 試驗的敏感度為 100%。
這兩個測試的敏感度均高于顯微鏡鏡檢和真菌培養(yǎng)。顯微鏡鏡檢和真菌培養(yǎng)的敏感度通常均低于 50%。BAL GM 試驗?zāi)苡行ьA(yù)測患者預(yù)后。對于非中性粒細(xì)胞減少患者，BAL GM 結(jié)果≥ 2.0 往往提示預(yù)后較差。
相反，對于 HSCT 患者，血清 GM 試驗比 BAL GM 試驗?zāi)芨行ьA(yù)測患者預(yù)后。痰 PCR 試驗對曲霉菌診斷也是有價值的，但是相關(guān)研究數(shù)據(jù)很少。
對于合并 IA 的重癥 COPD 患者，相比真菌培養(yǎng)或血清 GM 試驗，BAL GM 試驗（診斷標(biāo)準(zhǔn)為 0.8）診斷的敏感度更高。有研究證實，BAL GM 試驗對于中性粒細(xì)胞減少和非中性粒細(xì)胞減少患者敏感度均較高，但是血清 GM 試驗的敏感度較低。
進(jìn)行多個檢測（真菌培養(yǎng)、GM 試驗和 PCR）可以增加診斷的敏感度，但是不會改善特異性。重癥患者常會進(jìn)行侵入性診斷檢測（如：BAL），那么應(yīng)如何解讀曲霉菌培養(yǎng)或 GM 試驗的陽性結(jié)果。多個測試結(jié)果均為陽性往往提示有曲霉菌感染，兩次呼吸樣本檢測均陰性基本可以除外曲霉菌感染。
在一項針對曲霉菌培養(yǎng)陽性的危重癥患者隊列研究發(fā)現(xiàn)，172 名患者中只有 83 名患者考慮為疑似或確診 IA。因此，當(dāng) ICU 患者行曲霉菌培養(yǎng)為陽性時，仍需行相關(guān)檢查（如：胸部 CT 掃描），同時進(jìn)行風(fēng)險評估。
有研究指出，使用特定的臨床計算方法可能有助于鑒別到底是曲霉菌定植還是感染。IA 在影像學(xué)上往往無特異性表現(xiàn)，以胸膜為基底的楔形陰性、結(jié)節(jié)或空洞相對較特異。對于免疫功能低下的患者，培養(yǎng)顯示有曲霉菌往往有較高的陽性預(yù)測值。
7、治療
一個多中心臨床回顧性研究發(fā)現(xiàn)，使用伏立康唑治療 IA 能顯著降低死亡率。因此幾乎所有指南都指出，治療 IA 首選伏立康唑。雖然前瞻性研究中絕大多數(shù)受試者均為血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者或 HSCT 患者，但是對于非中性粒細(xì)胞減少患者，仍考慮首選伏立康唑治療。
當(dāng) IA 合并腎功能衰竭時，需慎用伏立康唑和兩性霉素 B；而合并肝功能衰竭時，需慎用伏立康唑。靜脈制劑的伏立康唑含有環(huán)糊精，該物質(zhì)會累積在腎臟中，導(dǎo)致腎功能衰竭。但是考慮到使用伏立康唑能顯著改善 IA 患者的預(yù)后，許多專家仍建議使用伏立康唑。
卡泊芬靜和米卡芬靜的問世為部分患者提供了新的選擇。一旦開始使用伏立康唑，需密切監(jiān)測血藥濃度，同時關(guān)注藥物間的相互作用。對于非中性粒細(xì)胞減少的 IA 患者，至少需治療 12 周?？赏ㄟ^ CT 隨訪了解病變情況同時結(jié)合免疫抑制 / 缺陷情況來決定療程長短。
慢性肺曲霉菌病
直到最近研究人員才意識到，CPA 正成為一個全球性的健康問題同時開始關(guān)注其發(fā)病率。CPA 會導(dǎo)致高發(fā)病率和死亡率，目前尚不清楚其最佳的治療方案。因為 CPA 的高復(fù)發(fā)率，治療通常是長期甚至是終身的。部分患者會難以耐受藥物副作用或者進(jìn)展為耐藥。
幾乎所有的 CPA 患者都會存在某種程度的呼吸系統(tǒng)病理改變，這些呼吸系統(tǒng)病理改變最終均會導(dǎo)致肺部空洞形成。全球范圍內(nèi)，既往結(jié)核感染治療后是 CPA 最常見的危險因素。
其他相關(guān)危險因素包括：非典型分枝桿菌感染、COPD、支氣管擴(kuò)張癥、結(jié)節(jié)病、既往肺癌病史、ABPA 和氣胸。許多患者往往同時存在數(shù)個危險因素。
CPA 患者中既往結(jié)核感染患者的比例不盡相同，英國曼徹斯特為 15.3%，韓國為 93%。研究發(fā)現(xiàn)，南非金礦工人結(jié)核成功治療 6 個月后，胸片顯示仍有持續(xù)空洞存在的患者比例為 21%；北美研究中這一比例是 23.3%。
早期英國研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核治療后痰液結(jié)核桿菌陰性 1 年的患者中，14% 的患者檢測出曲霉菌；痰液結(jié)核桿菌陰性 4 年的患者中，22% 的患者檢測出曲霉菌。而痰液結(jié)核桿菌陰性 1 年的患者中，曲霉菌抗體陽性率為 25%。
這些研究結(jié)論很可能被低估了。因為當(dāng)使用 CT 檢查發(fā)現(xiàn)，殘余空洞率超過 30%，耐多藥結(jié)核患者空洞比例可能更高。因此有研究指出，全球范圍內(nèi)繼發(fā)于結(jié)核的 CPA 患者可能多達(dá) 120 萬人。
在大多數(shù)條件較差的醫(yī)院中，CPA 會被誤診為既往結(jié)核治療的并發(fā)癥。部分患者可能被誤診為結(jié)核復(fù)發(fā)，因為這兩種疾病的癥狀非常類似。
一項在烏干達(dá)進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核成功治療后 44 個月的患者中，不論 HIV 陽性與否，超過半數(shù)的患者存在一個或一個以上慢性疾病的癥狀，如：疲勞、乏力、呼吸困難、胸痛和咳嗽。
有趣的是，相比住在現(xiàn)代建筑中的患者，居住在傳統(tǒng)茅草屋中的患者呼吸困難更常見；這很可能是由于這些患者真菌暴露更多所導(dǎo)致。
此外研究發(fā)現(xiàn)，非結(jié)核分枝桿菌感染（NTM）和 CPA 之間密切相關(guān)。一項針對結(jié)核低患病率區(qū)域（英國，曼徹斯特）的研究發(fā)現(xiàn)，既往 NTM 和既往結(jié)核感染的發(fā)病率類似。目前并不清楚 NTM 和 CPA 之間存在聯(lián)系的原因。
很可能是因為，患者本身肺部潛在病理特點(diǎn)會誘發(fā)感染（NTM 和 CPA）的出現(xiàn)。曲霉菌也會對肺實質(zhì)造成損害（空洞和支氣管擴(kuò)張），這會增加 NTM 的易感性。反之亦然。一項針對支氣管擴(kuò)張癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，相比沒有 NTM 感染的患者，NTM 感染患者更可能出現(xiàn)血清曲霉菌檢查陽性。
NTM 合并 CPA 患者中，常見致病菌為禽結(jié)核分枝桿菌、蟾分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌和海魚分枝桿菌。使用普通 NTM 治療方案時，往往無效或出現(xiàn)臨床癥狀或影像學(xué)上的加重。
治療 NTM 合并 CPA 是富有挑戰(zhàn)性的，因為病程較長、藥物之間存在相互作用、有很多禁忌癥和藥物副作用。在這種情況下，通常選擇首先治療那些最能有助于改善患者癥狀的疾病。
1、臨床表現(xiàn)和分型
CPA 好發(fā)于中年男性，有全身癥狀（體重減輕、全身乏力、盜汗和食欲下降）及慢性咳痰、呼吸困難、胸部不適和偶爾咯血。后者提示有曲霉菌球的存在。影像學(xué)表現(xiàn)包括：肺部空洞伴或不伴曲霉腫、浸潤、結(jié)節(jié)和各種程度的肺或胸膜纖維化。
具有診斷意義的實驗室檢查包括：曲霉菌特異性 IgG（或抗體）檢測、痰培養(yǎng) /PCR/ 活檢曲霉菌陽性。
CPA 隨著病情的嚴(yán)重程度、病程的早晚，會出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)。同時 CPA 的臨床表現(xiàn)也會受到患者本身情況的影響，包括：各種可能的遺傳因素和正在進(jìn)行的免疫抑制治療等。
當(dāng)患者存在免疫抑制 / 缺陷（如：AIDS、激素使用、糖尿病、酒精中毒等）時，可能會使疾病的進(jìn)展更為迅速（如：病程從數(shù)個月縮短為數(shù)周）。影像學(xué)表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、實變伴或不伴薄壁空洞，疾病進(jìn)展更迅速。具有這種特征的 CPA 也被稱為亞急性侵襲性曲霉菌病（SAIA）或慢性壞死性肺曲霉菌病。
更常見 CPA 的臨床特點(diǎn)表現(xiàn)為病情進(jìn)展緩慢、有單個或多個厚壁空洞、伴或不伴真菌球（曲霉腫）、合并胸膜纖維化。具有上述特征的 CPA 被稱為慢性空洞性肺曲霉菌?。?/span>CCPA），往往發(fā)生于不存在明顯免疫缺陷的患者中（圖 3）。
圖 3：各種慢性肺曲霉菌病的 CT 表現(xiàn)。A：單純曲霉腫。B：慢性空洞型肺曲霉菌病。C：慢性纖維化性肺曲霉菌病。D：曲霉結(jié)節(jié)。
盡管沒有明顯免疫缺陷，但是這些患者仍然存在輕度免疫缺陷，如：甘露糖結(jié)合凝集素多態(tài)性、表面活性物質(zhì)缺乏、轉(zhuǎn)化生長因子β多態(tài)性或干擾素缺乏癥，這些均與 CPA 的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。CCPA 影像學(xué)進(jìn)展非常緩慢，往往需要數(shù)年，在疾病早期可能會被誤診為結(jié)核（圖 4）。
圖 4：一名慢性空洞型肺曲霉菌病患者的 CT 表現(xiàn)。A：2001 年 1 月。B：2002 年 2 月。C：2003 年 4 月。D：2003 年 7 月。
對于部分 CCPA，特別是未經(jīng)治療的，往往存在廣泛的單肺纖維化，病情會隨著時間進(jìn)展，最后累及雙肺（圖 3）。對于具有這些特征的 CPA 也別稱為慢性纖維化性肺曲霉菌病。
這 3 種 CPA 并不是 3 種獨(dú)立的疾病。一種 CPA 可以隨著病情的進(jìn)展而演變?yōu)榱硪环N。比如：當(dāng)接受免疫抑制治療（如：大劑量激素）時，CCPA 可以進(jìn)展為 SAIA。而 SAIA 隨著抗真菌治療的應(yīng)用，可最終演化為 CCPA。
2、曲霉腫
曲霉腫（曲霉球）是圓形的，由真菌菌絲、纖維蛋白、粘液和細(xì)胞碎片凝集而成，常繼發(fā)于肺空洞中。對于一個直徑 > 2 厘米的肺空洞，出現(xiàn)曲霉腫的風(fēng)險約為 15-20%。對于單個孤立病變、無明顯臨床癥狀、病情穩(wěn)定達(dá)數(shù)月之久，可診斷為單純曲霉腫（圖 3）。
相反的，復(fù)雜曲霉腫實際上就是 CCPA，在條件許可的情況下應(yīng)該進(jìn)行治療。曲霉腫最嚴(yán)重的并發(fā)癥是威脅生命的大咯血。當(dāng)合并曲霉腫時，治療過程中出現(xiàn)對唑類藥物耐藥的可能性會升高。
3、曲霉結(jié)節(jié)
曲霉結(jié)節(jié)往往是在行 CT 掃描時被偶然發(fā)現(xiàn)的。曲霉結(jié)節(jié)和肺部惡性病變在影像學(xué)上很相似。因此，往往需行切除活檢后才能明確診斷曲霉結(jié)節(jié)（圖 3）。目前尚不清楚，對于無癥狀的曲霉結(jié)節(jié)，是否只需行 CT 隨訪。
4、治療
CPA 患者的治療是復(fù)雜的，因為有很多合并癥存在，如：重癥 COPD，這會導(dǎo)致肺儲備功能下降以及合并感染（如：NTM）的出現(xiàn)。CPA 診斷時，患者的一般狀況往往較差。治療的主要目地是改善癥狀、預(yù)防咯血、避免纖維化形成。
CPA 是一種慢性感染，需要在治療幾周后才能得到臨床獲益。此外，停用抗真菌藥物可能會導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)或急性加重。CPA 治療時，需要多學(xué)科聯(lián)合參與，包括：感染科醫(yī)生、呼吸科醫(yī)生、胸外科醫(yī)生、專科護(hù)士和物理治療師。
唑類藥物是治療的首選?？紤]到藥物的費(fèi)用，伊曲康唑往往是首選用藥；隨后是伏立康唑和泊沙康唑。數(shù)個病例研究顯示，伊曲康唑和伏立康唑的治療有效率 > 50%。最近研究發(fā)現(xiàn)，泊沙康唑也能有效治療 CPA 患者，包括部分使用其他唑類藥物治療失敗的 CPA 患者。
一個針對唑類藥物的縱向研究中，使用圣喬治呼吸問卷來評估患者的健康狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，大約 40% 的患者在治療 3 個月后癥狀得到改善；當(dāng)治療 6 個月和 12 個月后，這一比例上升到 50%。
對于使用同一種抗真菌藥物超過一年的患者中，泊沙康唑的療效較好，其次是伏立康唑。不少患者在使用伊曲康唑后出現(xiàn)了癥狀的惡化，但是這很可能是由于藥物的副作用所導(dǎo)致的。
不同的 CPA 需要不同的治療方案。在一項針對使用 6-12 個月伏立康唑的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，SAIA 和 CCPA 患者對于治療的反應(yīng)存在不同。雖然 SAIA 和 CCPA 患者治療后的臨床反應(yīng)類似，但是 41% 的 CCPA 患者和 39% 的 SAIA 患者得到了完全或部分的影像學(xué)改善，SAIA 患者中血清學(xué)改善的比例更高。
Cadranel 等指出，這很可能是由于 SAIA 侵襲性的特點(diǎn)所造成，曲霉菌更易暴露在抗真菌藥物前；而 CCPA 中，曲霉菌存在于空腔中，抗真菌藥物很難穿過空腔壁達(dá)到曲霉菌。因此，相比 CCPA 患者，SAIA 患者療程較短。
但是 Tsubura 等研究得到了相反的結(jié)論，他們研究指出即使在曲霉腫中，伊曲康唑也能達(dá)到足夠的治療濃度。停止抗真菌治療很容易導(dǎo)致 CCPA 的復(fù)發(fā)。對于已進(jìn)展為重癥肺纖維化的患者（慢性纖維化性肺曲霉菌?。?，目前尚不清楚其最佳治療方案。但是抗真菌治療應(yīng)該持續(xù)使用，來避免進(jìn)一步肺損傷的發(fā)生。
大多數(shù) CPA 患者都需要長期用藥治療，副作用可能會成為限制治療的一個關(guān)鍵因素。唑類藥物可導(dǎo)致肝毒性和神經(jīng)病變。伊曲康唑可引起外周水腫、高血壓和心臟衰竭。伏立康唑有光敏性的不良反應(yīng)。如果在出現(xiàn)皮疹的情況下仍長期使用伏立康唑，可能會導(dǎo)致癌前病變的產(chǎn)生。
泊沙康唑是對于不能耐受或?qū)σ燎颠蚝头⒖颠蛑委熓〉挠忠粋€選擇。泊沙康唑是一種懸浮液制劑。但是目前已研發(fā)出片劑，有很好的藥代動力學(xué)特點(diǎn)，患者只需一天服用一次，對飲食無特殊要求。
長期使用抗真菌藥物往往導(dǎo)致耐藥的發(fā)生。因為藥敏試驗往往提示為低敏，因此在實際治療中一般不進(jìn)行藥敏試驗。但是有研究指出，通過分子方法檢測發(fā)現(xiàn)，超過 50% 的患者呼吸道樣本存在耐藥。
患者呼吸道中的定植菌株若有耐藥，那么對抗真菌治療的療效也會較差。治療中療效較差可能是由于存在未發(fā)現(xiàn)的耐藥所導(dǎo)致。將來，使用分子檢測方法來發(fā)現(xiàn)呼吸道樣本的耐藥突變情況可能有助于制定治療方案。
對于使用唑類藥物失敗或不能耐受唑類藥物的患者，可考慮使用棘白菌素或兩性霉素 B 治療。一個日本研究發(fā)現(xiàn)，米卡芬靜和伏立康唑的療效類似。棘白菌素或兩性霉素 B 治療療程一般為 3-4 周，可以根據(jù)臨床癥狀和反應(yīng)來決定是否需重復(fù)療程。
兩個療程中可以使用唑類藥物進(jìn)行維持治療。吸入兩性霉素 B 并不推薦使用，因為尚無研究證實其治療有效，使用兩性霉素 B 可能導(dǎo)致支氣管痙攣的發(fā)生。對于那些干擾素介導(dǎo)免疫缺陷 / 受損患者，當(dāng)使用唑類藥物無效時，可考慮給予干擾素治療。
單純曲霉腫或合并局部病變的復(fù)雜曲霉腫患者，當(dāng)肺功能尚可時，可考慮進(jìn)行手術(shù)治療；雖然這樣的患者相對較少。單純曲霉腫接受外科手術(shù)后的轉(zhuǎn)歸好于復(fù)雜曲霉腫患者。肺葉切除術(shù)是最常見的手術(shù)方法。
對于部分患者，可以考慮行胸腔鏡手術(shù)，這可減少住院天數(shù)；但是由于存在胸腔粘連，部分行胸腔鏡手術(shù)患者可能最終仍舊只能行開胸手術(shù)。
目前尚無研究評估過術(shù)前和術(shù)后抗真菌治療的療效。但是對于單純曲霉腫患者，術(shù)前和術(shù)后會常規(guī)使用抗真菌治療。使用抗真菌藥物的根本目的是為了避免手術(shù)中真菌播散入胸膜腔，導(dǎo)致曲霉菌性膿胸。如果術(shù)中存在曲霉腫破裂溢出，術(shù)后抗真菌治療療程建議延長至 12 周。
此外，也可以使用兩性霉素 B 或 2% 的牛磺羅定進(jìn)行胸腔沖洗，雖然其療效尚未確定。體外研究發(fā)現(xiàn)，牛磺羅定能有效殺滅所有從外科曲霉腫手術(shù)中分離出的曲霉菌。可在術(shù)中使用?；橇_定對胸腔進(jìn)行預(yù)防性沖洗。
CPA 復(fù)發(fā)的風(fēng)險約為 25%，很可能是由于潛在的肺部疾病以及遺傳易感性聯(lián)合作用所導(dǎo)致。
不幸的是，停用抗真菌治療后，CPA 復(fù)發(fā)很常見，尤其是那些不止一葉受累的患者。因此，CPA 的治療目標(biāo)不是治愈，而是達(dá)到長期控制。一個回顧性研究指出，CPA 的死亡率很高，27% 的患者在 30 個月后死亡。另一個研究發(fā)現(xiàn)，CPA 的 5 年生存率約為 50%。兩個研究均指出，低體重是死亡率的重要預(yù)測因子。
氣管支氣管曲霉菌病
曲霉菌支氣管炎常見于免疫功能正常、無肺實質(zhì)累及的曲霉菌感染者（微生物學(xué)或血清學(xué)證實）。這些患者常有反復(fù)出現(xiàn)的肺部感染，使用抗生素治療無效，反復(fù)痰找曲霉菌或 PCR 陽性?？拐婢委熡行В峭鶗殡S復(fù)發(fā)。對于部分患者，支氣管鏡顯示存在局部菌絲侵襲。氣管支氣管曲霉菌病也見于肺移植和 ICU 患者中。
過敏性曲霉菌病
1、哮喘和 CF
曲霉菌和哮喘急性加重相關(guān)。對哮喘癥狀惡化患者家中空氣取樣發(fā)現(xiàn)，存在曲霉菌孢子。雖然氣道可清除吸入的真菌孢子，但是哮喘和 CF 患者氣道清除能力下降，這會使孢子菌絲生長，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，從而使呼吸系統(tǒng)癥狀加重。
ABPA 是最常見的過敏性支氣管肺真菌病，雖然其他真菌也能引起該綜合癥。對曲霉菌的高敏感性往往表現(xiàn)為曲霉菌特異性的 IgE 水平升高或者曲霉菌皮膚試驗陽性。臨床上表現(xiàn)為控制不佳的哮喘和其他癥狀，如：咯血、發(fā)熱、乏力和咳痰。
雖然這些癥狀往往不引起重視，但是有必要對該病及早診斷；因為如果不及時治療，就會進(jìn)展為支氣管擴(kuò)展，從而造成肺部永久性、不可逆性的損害。
最近，國際人類和動物真菌學(xué)會 ABPA 合并哮喘工作組提出了新的診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)（圖 5）。應(yīng)將曲霉菌特異性 IgE 作為篩查試驗；將總 IgE > 1000IU/mL 作為合并哮喘的 ABPA 患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前對于血清學(xué)試驗的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)成統(tǒng)一。
圖 5：合并哮喘的過敏性真菌病的分類。ABPA：過敏性支氣管性肺曲霉菌病。ABPA-B：支氣管擴(kuò)張型 ABPA。ABPA-S：血清學(xué)陽性的 ABPA。ABPM：過敏性支氣管性肺真菌病。HRCT：高分辨率 CT。SAFS：真菌致敏性重癥哮喘。TIgE：總 IgE。
Agarwal 等最近針對印度合并哮喘的 ASPA 患者進(jìn)行了研究，提出了關(guān)于總 IgE、曲霉菌特異性 IgE 和嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。ABPA 合并哮喘和 ABPA 合并 CF 的診斷標(biāo)準(zhǔn)并不相同。Baxter 等最近的研究提出了合并 CF 的 ABPA 患者的實驗室診斷標(biāo)準(zhǔn)。
部分重癥哮喘合并 ABPA 患者并不符合該診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是這些患者也可以從抗真菌治療中獲益，可將這些患者歸類為真菌致敏性哮喘。ABPA 的影像學(xué)表現(xiàn)包括：一過性浸潤、結(jié)節(jié)、粘液堵塞和中央型支氣管擴(kuò)張。當(dāng) ABPA 合并 CPA 時，也可出現(xiàn)胸膜增厚、纖維化和曲霉腫。
ABPA 的治療目地是為了預(yù)防 ABPA 進(jìn)展為支氣管擴(kuò)張及肺纖維化。可使用糖皮質(zhì)激素，但是不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)方案各不相同，激素減量從數(shù)周到數(shù)月不等。隨著激素的減量往往會導(dǎo)致癥狀的反彈。對于那些有頻繁急性加重發(fā)作的患者可考慮使用唑類藥物，這樣可以減少真菌負(fù)擔(dān)和對激素的依賴。
雖然相關(guān)證據(jù)不是很強(qiáng)，但是有研究發(fā)現(xiàn)，抗真菌治療與肺功能及血清標(biāo)志物的改善密切相關(guān)。目前的經(jīng)驗是使用伊曲康唑，雖然其他唑類也是有效的。并不清楚 ABPA 及哮喘控制中吸入激素的作用。已在合并 CF 的 ABPA 患者中使用霧化吸入兩性霉素 B。
奧馬珠單抗是一種抗 IgE 的單克隆抗體，已經(jīng)成功的運(yùn)用在部分 ABPA 合并 CF 患者中。
2、外源性過敏性肺泡炎
由曲霉菌引起的 EAA 病例報道包括：接觸了發(fā)霉的干草、麥芽和挖井后導(dǎo)致 EAA 的發(fā)生。如之前所述，EAA 需與 IA 進(jìn)行鑒別診斷（IA 肯定需要進(jìn)行抗真菌治療）。不同的個體處于相同的暴露中會導(dǎo)致不同的轉(zhuǎn)歸：EAA 或 IA 的發(fā)生。
暴露于大量真菌孢子環(huán)境中更可能導(dǎo)致感染的發(fā)生，而不是過敏反應(yīng)；或者感染和過敏同時出現(xiàn)。
定植
從無曲霉菌感染跡象患者的下呼吸道中分離出曲霉菌可以被認(rèn)為是曲霉菌定植。是定植還是感染往往通過臨床癥狀來進(jìn)行判斷，雖然也可以通過定量 PCR 來判斷。從定植進(jìn)展為臨床疾病的風(fēng)險取決于宿主的免疫損害 / 抑制程度。
術(shù)前或術(shù)后第一年存在曲霉菌定植的肺移植患者，最終進(jìn)展為 IA 的發(fā)病率很高，應(yīng)該預(yù)防性的使用唑類藥物或吸入兩性霉素 B。
結(jié)論
曲霉菌可以引起不同的臨床綜合癥，這應(yīng)該視為同一疾病不同時期的表現(xiàn)。而這些臨床綜合癥是由感染者和病原體之間的相互作用所決定的。一種臨床綜合癥可以隨著時間推移而進(jìn)展為另一種，同時也是由感染者的免疫抑制 / 缺陷程度所決定。
有必要行進(jìn)一步研究來明確感染、過敏和腐生曲霉菌病的分類和發(fā)病機(jī)制。
