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甲基丙二酸血癥也稱為甲基丙二酸尿癥，是一種有機(jī)酸代謝異常疾病，可由多個(gè)基因突變所致，根據(jù)酶缺陷的類型可有多種分型；起病早，一般于新生兒或嬰兒期發(fā)病。臨床表現(xiàn)主要為間歇性酮酸中毒，血和尿中甲基丙二酸增多，常伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，常見癥狀有嗜睡、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、反復(fù)嘔吐、驚厥、脫水、呼吸窘迫和肌張力低下。部分患兒有智力落后、肝脾腫大和昏迷。其患病率美國(guó)為1: 48 000；意大利為1: 115000；德國(guó)為1: 169000；日本為1:50 000。1967年，Oberholzer等首次報(bào)道2例先天性代謝異常、伴有生長(zhǎng)發(fā)育遲緩和慢性代謝酸中毒的甲基丙二酸血癥患兒。

甲基丙二酸是異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸、蘇氨酸、膽固醇和奇數(shù)鏈脂肪酸等分解代謝途徑中甲基丙二酰輔酶A（methylmalonyl-CoAmutase, MCM）的代謝產(chǎn)物，正常情況下在MCM及其輔酶鈷胺素的作用下轉(zhuǎn)化生成琥珀酸，參與三羧酸循環(huán)。MCM缺陷或其輔酶鈷胺素代謝障礙導(dǎo)致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸櫞酸等代謝物異常蓄積，引起神經(jīng)、肝臟、腎臟、骨髓等多臟器損傷。

根據(jù)酶缺陷的類型可以將甲基丙二酸血癥分為MCM缺陷及其輔酶鈷胺素（VitB12）代謝障礙兩大類。MCM缺陷又分為無活性者mut0型，有殘余活性者mut-型。輔酶鈷胺素代謝障礙包括：腺苷鈷胺素合成途徑缺陷，即線粒體鈷胺素還原酶缺乏(cblA)和鈷胺素腺苷轉(zhuǎn)移酶缺乏(cblB)；以及3種由于胞漿和溶酶體鈷胺素代謝異常引起的腺苷鈷胺素和甲基鈷胺素合成缺陷 (cblC、cblD、cblF)，這3種類型患者除有甲基丙二酸血癥外，還伴有同型半胱氨酸血癥，這是中國(guó)甲基丙二酸血癥患者中的常見類型。

根據(jù)維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)結(jié)果，分為VitB12有效型和無效型。若連續(xù)三天肌內(nèi)注射VitB12 1mg/d，癥狀好轉(zhuǎn)，生化異常改善，則為VitB12有效型。cblC、cblD、cblF型多為VitB12有效型，cblA、cblB型部分有效。

有統(tǒng)計(jì)稱，mut0、mut-、cblA和cblB缺陷分別發(fā)生于約30%、10%、30%和20%的MMA患者中。cblC、cblD、cblF及cblJ缺陷可導(dǎo)致所有病例發(fā)生MMA合并同型半胱氨酸尿癥，而cblD缺陷可能導(dǎo)致MMA、同型半胱氨酸尿癥或MMA合并同型半胱氨酸尿癥。cblC是這幾種分型中最常見的類型，目前已發(fā)現(xiàn)了所有分型的分子學(xué)基礎(chǔ)。

甲基丙二酸血癥雖有多種生化缺陷，但臨床表現(xiàn)類似。缺陷為mut0者癥狀出現(xiàn)早，80%在生后第1周。血清鈷胺素濃度正常，有代謝性酸中毒，80%有酮血或酮尿癥，70%有高氨血癥。半數(shù)病人有白細(xì)胞減少、血小板減少和貧血。部分病例有低血糖癥?；颊吣蚧蜓杏写罅考谆?。輕癥、晚發(fā)性或所謂“良性”病例甲基丙二酸水平較低。攝入丙酸和甲基丙二酸前體蛋白或氨基酸會(huì)增加甲基丙二酸積聚，甚或引發(fā)酮癥或酸中毒。

甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥的臨床特征以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主，尤其是腦損傷，大多位于雙側(cè)蒼白球，可表現(xiàn)為嗜睡、驚厥、運(yùn)動(dòng)功能障礙及手足徐動(dòng)癥。缺陷型為cblC、cblD、cblJ、cblF。cblC型患者臨床表現(xiàn)變異較大，但均以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主。早發(fā)病例在生后2個(gè)月出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為生長(zhǎng)發(fā)育不良、喂養(yǎng)困難或嗜睡。遲發(fā)病例可在4～14歲出現(xiàn)癥狀，甚至于成年期起病，可有倦怠、譫妄和強(qiáng)直痙攣，或癡呆、脊髓病等，常合并脊髓、肝、腎、眼、血管及皮膚等多系統(tǒng)損害，兒童或青少年時(shí)期表現(xiàn)為急性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如認(rèn)知能力下降、智力落后等。大多數(shù)病例有血液系統(tǒng)異常，如巨幼紅細(xì)胞和巨紅細(xì)胞貧血、多形核白細(xì)胞核分葉過多和血小板減少等。血清鈷胺素和葉酸濃度均正常。cblD型患者一般發(fā)病較晚，表現(xiàn)為行為異常、智能落后和神經(jīng)肌肉病變，無血液系統(tǒng)異常。cblF型患者在生后2周出現(xiàn)口腔炎、肌張力低下和面部畸形，部分有血細(xì)胞形態(tài)異常。

VitB12有效型的早發(fā)型多于1歲內(nèi)起病，遲發(fā)型多在4歲以后出現(xiàn)癥狀，可合并多系統(tǒng)損害。VitB12無效型是MMA新生兒期發(fā)病最常見的類型，多由于變位酶缺陷引起。出生時(shí)可正常，但迅速進(jìn)展為嗜睡、嘔吐并有脫水，出現(xiàn)代謝性酸中毒、呼吸困難、肌張力低下并發(fā)腦病。mut 0型患者比其他類型出現(xiàn)癥狀更早，80％出生第1周發(fā)病。此外，也有報(bào)道一些無癥狀的“良性”甲基丙二酸血癥患者，尿中甲基丙二酸排泄量輕度增加。MMA并發(fā)癥與患病類型、發(fā)病年齡以及對(duì)維生素B12的反應(yīng)性有關(guān)。mut 0與cblB型較mut- 與cblA并發(fā)癥更為常見。主要表現(xiàn)為：①神經(jīng)系統(tǒng)損害，尤其是腦損傷，大多位于雙側(cè)蒼白球，可表現(xiàn)為驚厥、運(yùn)動(dòng)功能障礙以及舞蹈手足徐動(dòng)癥等。②智力落后，有報(bào)道約50％mut0型患者，25％的cblA和cblB型患者的IQ<>。>4歲的患者中約59％ IQ>75，4l％IQ>90。③生長(zhǎng)發(fā)育障礙，大多數(shù)患者體格發(fā)育落后，尤其是新生兒期發(fā)病的患者和mut- 患者可見小頭畸形。④肝腎損害，部分患者出現(xiàn)肝臟腫大及腎小管酸中毒、間質(zhì)性腎炎、慢性腎衰等。mut 0和cblB型多見慢性腎衰，其次是cblA，mut-較少見。⑤血液系統(tǒng)異常，多見巨幼細(xì)胞性貧血、粒細(xì)胞及血小板減少，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)骨髓抑制。⑥免疫功能低下，少數(shù)患者易合并皮膚念珠菌感染，常見口角、眼角、會(huì)陰部皸裂和紅斑，少數(shù)合并口炎、舌炎、腸病性肢皮炎等。⑦其他，患者可并發(fā)肥厚性心肌病或血管損害、急慢性胰腺炎以及骨質(zhì)疏松。

可見代謝性酸中毒、乳酸增加、電解質(zhì)紊亂，白細(xì)胞、血紅蛋白及血小板減少，血糖降低、血氨升高、尿酮體及尿酸升高，肝腎功能異常等。輕癥病例甲基丙二酸水平較低。攝入丙酸和甲基丙二酸前體蛋白或氨基酸會(huì)增加甲基丙二酸積聚，甚或引發(fā)酮癥或酸中毒。部分病例有低甲硫氨酸血癥和胱硫醚尿癥。

通過氣相-色譜-質(zhì)譜檢測(cè)尿、血、腦脊液中有機(jī)酸和串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)血丙酰肉堿是確診本癥的首選方法。

可通過皮膚成纖維細(xì)胞、外周血淋巴細(xì)胞或肝組織纖維母細(xì)胞，酶活性檢測(cè)、互補(bǔ)實(shí)驗(yàn)等分析確定MMA酶缺陷類型。

基因突變分析是MMA分型可靠的依據(jù)。如mut 0型對(duì)應(yīng)基因?yàn)镸UT；cb1A型對(duì)應(yīng)基因?yàn)镸MAA；cblB型對(duì)應(yīng)基因?yàn)镸MAB；cblC型對(duì)應(yīng)基因?yàn)镸MACHC；cblD型對(duì)應(yīng)基因?yàn)镸MADHC；cblD型對(duì)應(yīng)基因?yàn)镸MADHC；cblF型對(duì)應(yīng)基因?yàn)?nbsp;    LMBRD1；cblJ型對(duì)應(yīng)基因?yàn)锳BCD4。通過對(duì)以上幾種類型基因突變的檢測(cè)，可明確分型。

甲基丙二酸血癥患兒腦CT、MRI掃描常見對(duì)稱性基底節(jié)損害。MRI 顯示雙側(cè)蒼白球信號(hào)異常，可表現(xiàn)為腦白質(zhì)脫髓鞘變性、軟化、壞死、腦萎縮、腦積水等。

甲基丙二酸血癥患者腦組織病理分析可見腦萎縮、彌漫性神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生、星形細(xì)胞變性、腦出血、蒼白球壞死、髓鞘化延遲、丘腦及內(nèi)囊細(xì)胞水腫、空泡形成等。

近來發(fā)現(xiàn)MMA伴驚厥患者腦電圖主要呈高峰節(jié)律紊亂、慢波背景伴癇樣放電，而無驚厥患者腦電圖為局灶性樣放電和慢波背景。動(dòng)態(tài)腦電圖監(jiān)測(cè)對(duì)評(píng)估MMA患者腦功能、維生素B12療效，及抗癲癇藥物治療都是有意義的。

如果孩子明確診斷，那么父母下一胎懷孕時(shí)胎兒患病的概率為1/4。當(dāng)母親孕期4個(gè)月時(shí)，可以做羊水穿刺，對(duì)羊水進(jìn)行相應(yīng)的甲基丙二酸和?；鈮A分析及酶活性測(cè)定，即可確定胎兒有無上一胎患兒的遺傳病。或提取羊水DNA，對(duì)突變已知家系進(jìn)行基因產(chǎn)前診斷，來確定胎兒是否患有該遺傳病。

對(duì)于甲基丙二酸血癥,推薦采用B002-1遺傳代謝病檢測(cè)包或B002-1.2甲基丙二酸尿癥檢測(cè)包。

患兒1，男，1周歲，病史摘要：間歇性酮酸中毒，血和尿中甲基丙二酸增多。

樣本送至康旭醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所，檢測(cè)項(xiàng)目：B002-1遺傳性代謝病檢測(cè)包

在受檢者 MMACHC 基因發(fā)現(xiàn)復(fù)合雜合核苷酸變異：c.1A>G（編碼區(qū)第 1 號(hào)核苷酸由 A 變?yōu)?/span>G）的雜合核苷酸變異，該變異導(dǎo)致第 1 號(hào)氨基酸由Met變?yōu)?/span>Val（p.Met1Val），為錯(cuò)義變異；c.656_658del（編碼區(qū)第656_658號(hào)核苷酸缺失）的雜合核苷酸變異，該變異導(dǎo)致第 220 號(hào)氨基酸缺失（p.220del）。

上述變異均可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能受到影響。受檢者上述位點(diǎn)分別遺傳自其父母，其父母均只攜帶其中一個(gè)雜合變異。變異 c.656_658del 的致病性尚未見文獻(xiàn)報(bào)道；變異 c.1A>G 的致病性已經(jīng)有文獻(xiàn)報(bào)道，與甲基丙二酸尿癥&高胱氨酸尿癥 cblC 型（Methylmalonic aciduria & homocystinuria, cblC type）相關(guān)，參考文獻(xiàn)：Marfanoid features in a child with combined methylmalonic aciduria and homocystinuria (CblC type).PubMed：17768669（所參考數(shù)據(jù)庫(kù)：HGMD Pro 及 PubMed）。上述變異均不屬于多態(tài)性變化，在人群中發(fā)生的頻率極低（所參考數(shù)據(jù)庫(kù)：1000Genomes、dbSNP）。MMACHC 基因是甲基丙二酸尿癥和高胱胺酸尿癥 cblC 型(Methylmalonic aciduria and homocystinuria, cblC type) 的致病基因，為常染色體隱性遺傳方試（AR)。

對(duì)于該類遺傳方式，復(fù)合雜合變異可能導(dǎo)致發(fā)病。在受檢者 MMACHC基因所發(fā)現(xiàn)的復(fù)合雜合變異分別遺傳自受檢者其父母，父母均為雜合子，符合常染色體隱性遺傳方式，以上變異有可能是導(dǎo)致受檢者發(fā)病的致病性變異

建議結(jié)合受檢者臨床表現(xiàn)進(jìn)一步分析確定，具體結(jié)果如下：

圖：MMA遺傳模式

MMA以常染色體隱性遺傳方式遺傳。父母為無癥狀的攜帶者，子代有1/4的概率患病，子女患病概率均等。在為MMA家庭提供咨詢時(shí)，應(yīng)至少獲得咨詢者和/或先證者的三代血統(tǒng)。MMA是常染色體隱性遺傳病。預(yù)計(jì)新生突變率很小，并且患者的父母被認(rèn)為是攜帶者。DNA突變分析對(duì)于鑒定可能是攜帶者的大家庭中的其他家庭成員是必要的?？敌襻t(yī)學(xué)檢驗(yàn)所為MMA提供DNA診斷、產(chǎn)前診斷檢測(cè)，可以向有患病風(fēng)險(xiǎn)的人群提供進(jìn)一步改善患MMA風(fēng)險(xiǎn)的突變分析。

產(chǎn)前診斷通常通過對(duì)培養(yǎng)的絨毛膜絨毛樣品或羊水細(xì)胞進(jìn)行突變分析來進(jìn)行，理想情況下是先鑒定突變的先證者。當(dāng)已知家族中的突變分離時(shí)，分子檢測(cè)是金標(biāo)準(zhǔn)。如果已經(jīng)鑒定出突變，PGD也是MMA家族的選擇。

治療原則為減少代謝毒物的生成和/或加速其清除，主要方法包括限制某些飲食攝入以及通過藥物、器官移植等方法進(jìn)行治療。

甲基丙二酸血癥急性期治療應(yīng)以補(bǔ)液、糾酸為主，同時(shí)應(yīng)限制蛋白質(zhì)攝入，供給適當(dāng)?shù)臒崃俊?/span>

2.1飲食治療

原則是低蛋白、高能飲食，減少毒性代謝產(chǎn)物蓄積。使用不含異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸和蛋氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉。由于這些氨基酸為必需氨基酸，故特殊配方奶粉不能作為蛋白質(zhì)的唯一來源，應(yīng)進(jìn)食少量天然蛋白質(zhì)。維生素B12無效型患兒以飲食治療為主，天然蛋白質(zhì)攝入量控制在0.8-1.2g/kg/d，蛋白質(zhì)總攝入量嬰幼兒期應(yīng)保證在2.5-3.0g/kg/d，兒童每天30-40g，不足部分由特殊奶粉或蛋白粉補(bǔ)充。維生素B12有效型患兒蛋白飲食限制不需過于嚴(yán)格，尤其對(duì)于合并同型半胱氨酸血癥患兒，維生素B12治療效果顯著，大部分患兒不需要特殊奶粉治療，對(duì)于確實(shí)需要者，由于自身蛋氨酸合成障礙，在使用過程中需要監(jiān)測(cè)血液中蛋氨酸濃度，以防蛋氨酸缺乏。

2.2藥物治療

①維生素B12：用于VitB12有效型的長(zhǎng)期維持治療，肌內(nèi)注射1 mg，每周1-2次。②左旋肉堿：促進(jìn)甲基丙二酸和酯酰肉堿排泄，增加機(jī)體對(duì)天然蛋白的耐受性，常用劑量為50-100 mg／(kg·d)，急性期可增至300 mg／(kg·d)，口服或靜脈滴注。③甜菜堿：用于合并同型半胱氨酸血癥患兒，500～1000mg/d，口服。④葉酸：用于合并貧血或同型半胱氨酸血癥患兒，10～30mg/d，口服。⑤維生素B6。⑥甲硝唑或新霉素，可減少腸道細(xì)菌產(chǎn)生的丙酸，但長(zhǎng)期應(yīng)用可引起腸道菌群紊亂，應(yīng)慎用。⑦氨基甲酰谷氨酸以及苯甲酸鈉治療，可改善高氨血癥以及高甘氨酸血癥。⑧應(yīng)急時(shí)使用胰島素或生長(zhǎng)激素，可增加蛋白及脂質(zhì)合成并改善體內(nèi)代謝。

2.3 肝、腎移植治療

對(duì)于維生素B12無效型且飲食控制治療效果較差的患者可嘗試肝臟移植治療。有研究表明肝移植僅能部分糾正MMA代謝缺陷，不能預(yù)防腎臟以及神經(jīng)退行性病變的進(jìn)展。腎移植可糾正腎衰并在一定程度上減少甲基丙二酸濃度。也有研究認(rèn)為肝-腎聯(lián)合移植可能比單獨(dú)肝移植要好，但其長(zhǎng)期預(yù)后及移植存活率仍不確定。

甲基丙二酸血癥患兒的預(yù)后主要取決于疾病類型、發(fā)病早晚以及治療的依從性。維生素B12有效型預(yù)后較好，其中cblA型預(yù)后最好；維生素B12無效型預(yù)后不佳，mut0型預(yù)后最差。近年來隨著診斷技術(shù)的提高和新生兒疾病篩查的普及，甲基丙二酸血癥的診斷越來越早，有利于早期有效的治療并改善長(zhǎng)期預(yù)后。

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3.韓連書, 王斐, 胡宇慧等. 甲基丙二酸血癥伴同型半胱氨酸血癥患兒臨床及基因突變分析. 中華內(nèi)分泌代謝雜志 , 2009 , 25 (4) :405-408