尊敬的劉教授：
您好！
我在網(wǎng)上看到您和患者的溝通的文章，好感動(dòng)！現(xiàn)在還有您這樣好的醫(yī)生，太少啦！今天我冒昧給您寫(xiě)信，求您百忙當(dāng)中回信，求您啦！
我妻子1955年生。1986年曾患血紫質(zhì)病，經(jīng)上海瑞金醫(yī)院唐振鐸教授確診并治療緩解，1987年8月出院至今未復(fù)發(fā)。1999年8月子宮肌瘤次切除后痛風(fēng)第一次發(fā)作，大腳趾關(guān)節(jié)疼痛難忍，后間隔2~3年偶爾發(fā)一次，每次發(fā)作時(shí)吃秋水仙堿緩解。2009年12月化驗(yàn)血尿酸524.3 μ mol / L，2010年5月痛風(fēng)頻繁發(fā)作，最多的一個(gè)月發(fā)作3次，發(fā)作時(shí)吃秋水仙堿才緩解，現(xiàn)在大腳趾關(guān)節(jié)處向外凸出，穿鞋都有影響。西醫(yī)改吃苯溴馬隆片，但皮膚多處瘙癢難忍，停藥；2010年9月至2011年10月20日，中醫(yī)治療一年，期間肝指標(biāo)超標(biāo)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶167U/L，門(mén)冬氨酸氨轉(zhuǎn)移酶114U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶118U/L，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶79.00。中藥調(diào)整后，上述指標(biāo)恢復(fù)正常；但中醫(yī)治療痛風(fēng)療效仍不佳，而停止服中藥，改吃美國(guó)的素食膠囊一年半，痛風(fēng)沒(méi)發(fā)作，但尿酸指標(biāo)居高不下，最近又犯了，服秋水仙堿才緩解，但這總不是辦法，因?yàn)槌运帲幬锟傆懈弊饔谩?、腎受損害。妻子的病一直困擾著我，怎么辦？ 另外，妻子2009年10月開(kāi)始患高血壓，吃苯磺酸左旋氨氯地平片降壓，2010年9月改吃纈沙坦膠囊降壓至今。
怎樣能既降尿酸又減少副作用，您有什么好辦法？劉教授，我真是沒(méi)轍了！請(qǐng)您指點(diǎn)，謝謝！ 嘉興教育學(xué)院教師傅先生<fsk008@163.com> 2014.7.31
回復(fù)
傅老師：
您好！感謝您對(duì)我的信任！由于近期籌辦第四屆東方痛風(fēng)論壇和全國(guó)疑難病培訓(xùn)班和風(fēng)濕病高研班，很難抽出時(shí)間回復(fù)信件。
根據(jù)你來(lái)信,總結(jié)你妻子的病史特點(diǎn)如下：①中年女性，有遺傳代謝病血卟啉??；②痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作病史15年，近年來(lái)發(fā)作頻繁，最多時(shí)1個(gè)月發(fā)作3次；③發(fā)作時(shí)服秋水仙堿可緩解；④血尿酸長(zhǎng)期居高不下；⑤有痛風(fēng)石形成（大腳趾向外凸出，穿鞋有影響）；⑥腎功中重度損害（按女性、年齡59歲、體重50kg和血肌酐140umol/L計(jì)算，內(nèi)生肌酐清除率為25.5ml/min）；⑦曾有藥物性肝損害；⑧合并高血壓。
你愛(ài)人同時(shí)有卟啉病、痛風(fēng)、高血壓和腎功能不全四種疾病。卟啉病與后三種疾病的相關(guān)性不大，而痛風(fēng)與高血壓屬于姊妹病，很多痛風(fēng)患者伴隨高血壓，很多高血壓患者有痛風(fēng)，高血壓和痛風(fēng)均可導(dǎo)致腎功能不全，高血壓導(dǎo)致腎小動(dòng)脈硬化引起腎功能不全，而痛風(fēng)因尿酸鹽結(jié)晶沉積在腎間質(zhì)導(dǎo)致腎功能不全。
卟啉病與痛風(fēng)合并很少見(jiàn)。卟啉病多因遺傳缺陷造成血紅素合成途徑中有關(guān)的酶缺乏導(dǎo)致卟啉代謝紊亂而發(fā)生的疾病，分遺傳性和獲得性?xún)纱箢?lèi)，主要表現(xiàn)為光敏性皮炎、腹痛和神經(jīng)精神障礙。最常見(jiàn)的類(lèi)型是遲發(fā)性皮膚卟啉病和紅細(xì)胞生成性原卟啉病，前者因尿卟啉原脫羧酶缺乏或活性下降使尿卟啉堆積導(dǎo)致的，后者因亞鐵螯合酶活性低下，原卟啉原IV水平升高而引起的，為常染色體顯性遺傳，均表現(xiàn)為日曬后曝光部位的疼痛、燒灼感，出現(xiàn)紅斑、水腫、風(fēng)團(tuán)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)水皰、血皰、糜爛和結(jié)痂。卟啉病的治療包括忌酒，這也是痛風(fēng)患者所必須的，另外，可使用羥氯喹或β胡蘿卜素來(lái)降低光敏感。
一般來(lái)說(shuō)，沒(méi)有絕經(jīng)的女性患痛風(fēng)很少見(jiàn)。治療上，她有一定的特殊性，既要治痛風(fēng)（降低痛風(fēng)石形成，促進(jìn)溶解，防止痛風(fēng)發(fā)作）、也要治卟啉病和高血壓，還要考慮到她曾出現(xiàn)過(guò)藥物性肝損害，使用藥物盡可能對(duì)肝臟毒性小的藥物。
對(duì)于并發(fā)癥多的患者，尤其強(qiáng)調(diào)非藥物療法，即嚴(yán)格控制高嘌呤飲食、軟飲料和果糖，禁飲酒，多飲水（飲水量應(yīng)使24小時(shí)尿量超過(guò)2000ml）和堿化尿液（口服碳酸氫鈉和/或蘇打水，使尿pH值維持在6.2~6.8）等。其次要重視痛風(fēng)急性發(fā)作期的治療和控制血尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)，以下我就談?wù)勀壳斑@兩個(gè)方面的常用藥、選擇原則和注意事項(xiàng)。
痛風(fēng)急性發(fā)作期控制癥狀的用藥包括非甾體抗炎藥、秋水仙堿、糖皮質(zhì)激素和生物制劑等。（1）非甾類(lèi)抗炎藥：是控制痛風(fēng)急性發(fā)作癥狀的首選藥，除過(guò)敏、肝腎功能不全、外周血白細(xì)胞和血小板明顯降低、消化道活動(dòng)性潰瘍或長(zhǎng)期服抗凝藥外，絕大多數(shù)患者應(yīng)首選非甾類(lèi)抗炎藥。因中小劑量阿司匹林可使血尿酸明顯增高，故應(yīng)選除阿司匹林外的其他非甾類(lèi)抗炎藥。無(wú)證據(jù)表明，一種比另一種非甾類(lèi)抗炎藥對(duì)痛風(fēng)急性發(fā)作的療效更好。常用的這類(lèi)藥物包括雙氯芬酸、美洛昔康、洛索洛芬、塞來(lái)昔布、依托考昔等。使用非甾類(lèi)藥物時(shí)，應(yīng)在發(fā)作的頭1-2天予最大量，待癥狀得到一定緩解后迅速減至常規(guī)量，療程4-10天。因療程短，多數(shù)患者的耐受性良好，對(duì)正服用降壓藥和利尿劑的老年患者及合并痛風(fēng)腎病的患者均需監(jiān)測(cè)腎功能。注意兩種以上的非甾類(lèi)抗炎藥不能同時(shí)合用。（2）秋水仙堿：仍是痛風(fēng)急性發(fā)作的一線(xiàn)用藥，主要適于非甾類(lèi)抗炎藥有禁忌或不能耐受（如消化道潰瘍或出血）、而肝腎功能或骨髓功能正常的患者。對(duì)于肝腎功能正常且劑量適當(dāng)?shù)那闆r下，秋水仙堿對(duì)痛風(fēng)的治療還是相對(duì)安全有效的。目前，因副作用問(wèn)題，已摒棄了那種“一個(gè)小時(shí)服用一片”的大劑量療法，代之以低劑量治療方案(即每日2~3次，每次1片)。因起效相對(duì)較慢，可在開(kāi)始時(shí)聯(lián)合非甾體抗炎藥或激素。對(duì)于需要長(zhǎng)期使用秋水仙堿的患者來(lái)說(shuō)，預(yù)測(cè)秋水仙堿毒性的最佳因素是肌酐清除率，出現(xiàn)毒性患者的肌酐清除率多小于50ml/min，因此其正常穩(wěn)定劑量應(yīng)根據(jù)腎功進(jìn)行調(diào)整：肌酐清除率>50mL/min、35-50mL/min和10-34 mL/min的劑量分布是每日2次、每日1次和每2-3天1次，每次均為1片，而<10 mL/min或有嚴(yán)重肝損害者禁用，以防骨髓抑制和神經(jīng)性肌病。（3）糖皮質(zhì)激素：適于不能耐受非甾類(lèi)抗炎藥或秋水仙堿、有肝腎功能不全或心衰者。如僅累及1-2個(gè)關(guān)節(jié)，可關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射復(fù)方倍他米松或曲安奈德。對(duì)于多關(guān)節(jié)受累者可肌注復(fù)方倍他米松，也可口服潑尼松0.5mg/kg 2-3天，之后每1-2天減少5mg，10-14天漸減完。糖皮質(zhì)激素不適于長(zhǎng)期使用。（4）生物制劑：經(jīng)上述藥物治療仍不能控制痛風(fēng)的急性發(fā)作可用生物制劑，包括抗腫瘤壞死因子或抗白細(xì)胞介素-1生物制劑治療，療效很好，但使用前需排除感染（尤其是結(jié)核）、腫瘤和充血性心衰等?？傊?，可共選擇治療痛風(fēng)急性發(fā)作的藥物比較多，主要根據(jù)患者的臨床特點(diǎn)、合并癥及經(jīng)濟(jì)狀況等進(jìn)行選擇。其治療成功的關(guān)鍵不在于選擇何種藥物，而在于使用藥物的時(shí)間是否足夠早，使用越早，越能有效控制癥狀，最好在發(fā)作頭24h內(nèi)使用。對(duì)于疼痛評(píng)分≥7分（最高10分），尤其多關(guān)節(jié)受累者，推薦起始治療為聯(lián)合治療，包括：秋水仙堿+非甾類(lèi)抗炎藥；口服激素+秋水仙堿；關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射激素+口服激素或秋水仙堿或非甾類(lèi)抗炎藥，但不推薦非甾類(lèi)抗炎藥聯(lián)合激素。另外，建議痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)應(yīng)冰敷，而非熱敷，以減輕疼痛和腫脹。首次急性發(fā)作時(shí)不能開(kāi)始加降尿酸藥，而是需待急性發(fā)作完全控制后加用，以免發(fā)作期延長(zhǎng)，但對(duì)于已使用了穩(wěn)定劑量的降尿酸藥再次急性發(fā)作時(shí)，則不再停用該降尿酸藥。但對(duì)于無(wú)明顯間歇期或正在使用強(qiáng)力降尿酸藥者，則需持續(xù)使用非甾類(lèi)抗炎藥或秋水仙堿4~6周，甚至半年以上，以控制其頻繁發(fā)作。
控制血尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)是痛風(fēng)治療成功的關(guān)鍵。所有患者經(jīng)生活調(diào)理仍不能使血尿酸降低到420umol/L以?xún)?nèi)，應(yīng)予藥物治療。降尿酸治療目標(biāo)為血尿酸<360umol/L，對(duì)有痛風(fēng)石的慢性痛風(fēng)應(yīng)降到300umol/L以?xún)?nèi)。降尿酸藥可分為促尿酸排泄、抑制尿酸合成及促尿酸分解藥三大類(lèi)。國(guó)內(nèi)專(zhuān)家認(rèn)為：對(duì)于60歲以下、腎功正常或輕度損害(肌酐清除率>50ml/min)、無(wú)痛風(fēng)石和腎結(jié)石、正常飲食下24小時(shí)尿尿酸低于700mg的患者，應(yīng)選擇排尿酸藥如苯溴馬隆。而對(duì)于有中度以上腎功損害(肌酐清除率<35ml/min)、普通飲食情況下24小時(shí)尿酸量大于800mg、或有痛風(fēng)石的患者應(yīng)選抑制合成尿酸藥(如別嘌醇或非布司他)或促進(jìn)尿酸分解藥（普瑞凱西）?？傮w來(lái)說(shuō)，疾病早中期以選促尿酸排泄藥為主，疾病中晚期以選抑制尿酸合成或促進(jìn)尿酸分解藥為主。2012年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)痛風(fēng)治療指南推薦抑制尿酸生成的別嘌醇或非布索坦單藥為首選藥，如果有禁忌或不耐受者可換用促尿酸排泄藥，但肌酐清除率＜50 ml/min者不宜用。（1）別嘌醇：推薦初始劑量≤100 mg/d（慢性腎臟病4期及以上者為50 mg/d）； 每2~5周漸加量；維持最大治療劑量（＞300 mg/d）使尿酸降至目標(biāo)值以下。建議用藥前篩查人白細(xì)胞抗原（HLA）-B*5801基因型，因?yàn)闈h族人群HLA-B*5801基因頻率較高，該基因陽(yáng)性是別嘌醇過(guò)敏高危因素之一。（2）非布索坦：降尿酸作用明顯強(qiáng)于別嘌醇，尤適于有尿結(jié)石不能充分水化、尿酸產(chǎn)生過(guò)多、促尿酸排泄藥有禁忌及別嘌醇過(guò)敏或不耐受的患者。非布司他2008年在歐洲上市，2009年在美國(guó)上市，2013年中國(guó)上市。目前美國(guó)和歐洲均將其列為一線(xiàn)降尿酸藥，其具有強(qiáng)效、安全、輕中度腎功能不全者不需調(diào)整劑量等優(yōu)勢(shì)，初始劑量每日1次，每次40mg，根據(jù)監(jiān)測(cè)血尿酸結(jié)果調(diào)整劑量。（3）促尿酸排泄藥:丙磺舒的不良反應(yīng)和藥物相互作用較多，且對(duì)腎功能要求更高，故臨床上使用要慎重，而苯溴馬隆對(duì)腎功能的要求可放寬到肌酐清除率>25 ml/min，使用相對(duì)安全，但仍需注意水化，有腎結(jié)石者為禁忌。（4）促尿酸分解新藥:普瑞凱希降尿酸和溶解痛風(fēng)石的速度快，可用于傳統(tǒng)降尿酸治療無(wú)效的成年難治性痛風(fēng)患者。不過(guò)，價(jià)格昂貴、輸液反應(yīng)和使用初期痛風(fēng)的頻繁發(fā)作限制了其廣泛應(yīng)用，且目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)該藥。（5）“一箭雙雕”藥:根據(jù)痛風(fēng)患者所并發(fā)的疾病來(lái)選擇,如高血壓的痛風(fēng)患者可選擇氯沙坦或氨氯地平，伴高血脂癥的痛風(fēng)患者可選擇非諾貝特或阿托伐他汀，兩者降血脂的同時(shí)也降尿酸，前者適于以甘油三酯增高為主者，后者適于以膽固醇增高為主者。不過(guò)，這些具有“一箭雙雕”藥的降尿酸作用較弱。對(duì)于頑固性高尿酸血癥者經(jīng)單一用藥無(wú)效者，可聯(lián)合不同作用機(jī)制的藥物治療，如氯沙坦和非諾貝特與抑制尿酸合成藥，或促尿酸排泄藥與抑制尿酸合成藥聯(lián)合等?！?/span>
綜上所述，并結(jié)合傅老師妻子的情況，建議：（1）長(zhǎng)期加服碳酸氫鈉1g ，每日3次，并根據(jù)尿pH值調(diào)整藥量；（2）建議非布司坦 40mg，每日一次，或別嘌醇 100mg，每日一次（用別嘌醇前建議行HLA-B*5801基因篩查，陽(yáng)性者避免使用），注意監(jiān)測(cè)肝腎功和血尿酸情況，根據(jù)血尿酸水平逐漸調(diào)整劑量，以使血尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)（目標(biāo)血尿酸<300umol/L)；（3）可用小劑量秋水仙堿（0.5mg，隔日1次）來(lái)預(yù)防急性發(fā)作，發(fā)作時(shí)建議聯(lián)合小劑量激素控制癥狀，無(wú)效者可用生物制劑包括抗白細(xì)胞介素-1和抗腫瘤壞死因子α制劑。應(yīng)長(zhǎng)期規(guī)律監(jiān)測(cè)血尿酸及藥物不良反應(yīng)，在痛風(fēng)癥狀、體征消失后，應(yīng)繼續(xù)堅(jiān)持所有的治療手段（包括飲食、生活方式干預(yù)及藥物治療），以保證血尿酸長(zhǎng)期維持在目標(biāo)值以下，以獲取最大治療效益，包括控制痛風(fēng)發(fā)作，溶解痛風(fēng)石，和延緩腎功能損害進(jìn)展。 作為醫(yī)生，我希望患者規(guī)律隨訪(fǎng)面診，在專(zhuān)科醫(yī)師的指導(dǎo)下進(jìn)行治療。祝愿傅老師的妻子早日康復(fù)！
朱桂華 ( yeah-zhuzhu@163.com) 劉湘源 （liu-xiangyuan@263.net) 2014-9-6
