文獻(xiàn)來(lái)源：
中華老年骨科與康復(fù)電子雜志
作者:
張祿鍇 1; 2; 馬劍雄 1; 李風(fēng)波 3; 馬信龍 3
作者單位：
天津市天津醫(yī)院骨科研究所 1；
天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 2；
天津市天津醫(yī)院 3
骨質(zhì)疏松癥是一種以骨密度減小，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為特征的全身代謝性疾病。骨質(zhì)疏松癥的治療方法一直是研究熱點(diǎn)，其中雙膦酸鹽類藥物作為一線的抗骨質(zhì)疏松藥物，對(duì)治療骨質(zhì)疏松癥起著重要的作用。本文將圍繞雙膦酸鹽類抗骨質(zhì)疏松藥物的發(fā)展、作用機(jī)理、療效方面展開(kāi)綜述，為今后的研究提供參考。
骨質(zhì)疏松癥是以全身骨量減少，骨小梁微結(jié)構(gòu)破壞，骨骼強(qiáng)度降低，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為特征的全身性疾病，其患病率隨著人口老齡化的加劇而增加，已成為重要的公共疾病之一[1-2]。最新研究報(bào)告顯示我國(guó)男性和女性每十年的骨質(zhì)疏松癥人口增長(zhǎng)率分別為15%和20%，目前全國(guó)約有1.4億骨質(zhì)疏松癥患者，其中40歲以上人群的患病率為24.6%[1]。雙膦酸鹽類藥物作為一線抗骨質(zhì)疏松藥物，是臨床首選抗骨質(zhì)疏松藥物[3-5]，本文將對(duì)雙膦酸鹽在抗骨質(zhì)疏松中的作用及應(yīng)用現(xiàn)狀展開(kāi)綜述。
一、雙膦酸鹽的研究背景及進(jìn)展
（一）雙膦酸類藥物的發(fā)現(xiàn)與研究
1969年Fleisch等[6-7]首次報(bào)道了雙磷酸鹽可有效抑制磷酸鈣在體內(nèi)的溶解，同時(shí)與骨基質(zhì)表面產(chǎn)生極強(qiáng)的親和力，可抑制體內(nèi)骨重吸收進(jìn)程，雙膦酸鹽也因此被認(rèn)為可有效治療由骨吸收過(guò)度導(dǎo)致的如Paget、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松等骨性病。Reitsma等[8]研究發(fā)現(xiàn)由于雙膦酸鹽類藥物對(duì)骨礦鹽的結(jié)合力強(qiáng)，可與骨基質(zhì)表面緊密結(jié)合，尤其是骨小梁周圍、松質(zhì)骨與密質(zhì)骨結(jié)合處，結(jié)合時(shí)間可達(dá)數(shù)月之久，并在骨基質(zhì)表面形成一定的濃度，持續(xù)抑制骨骼過(guò)度吸收。
近來(lái)研究表明，雙膦酸鹽類藥物在防治骨質(zhì)疏松方面效果顯著，不僅可以抑制過(guò)度骨吸收，恢復(fù)骨小梁微結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)骨骼強(qiáng)度，而且在治療一些特殊骨病和降低骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)生方面，有顯著療效[9-10]。2016年葛菁等[11]對(duì)門診藥房骨質(zhì)疏松用藥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示雙膦酸鹽類抗骨質(zhì)疏松藥物使用量有顯著增長(zhǎng)趨勢(shì)，增長(zhǎng)速率明顯超過(guò)降鈣素類抗骨質(zhì)疏松藥物，現(xiàn)已成為一線抗骨質(zhì)疏松藥物。
（二）雙膦酸鹽類藥物的構(gòu)成
雙膦酸鹽是人工合成的焦膦酸鹽類似物，雙膦酸鹽與骨羥基磷灰石具有很強(qiáng)的親和力，可減少羥基磷灰石的溶解，焦膦酸鹽P-O-P基團(tuán)被P-C-P基團(tuán)取代后形成雙膦酸鹽類藥物（結(jié)構(gòu)如圖1），與焦膦酸鹽的P-O-P基團(tuán)相比，P-C-P基團(tuán)具有更好的穩(wěn)定性。P-C-P基團(tuán)的碳原子上兩條側(cè)鏈R1和R2決定了雙膦酸鹽的功效和種類，當(dāng)R1為羥基時(shí)，雙膦酸鹽與羥基磷灰石的結(jié)合能力比非羥基R1雙膦酸鹽作用更強(qiáng)，R2側(cè)鏈則決定雙膦酸鹽的種類和藥理作用，根據(jù)R2側(cè)鏈?zhǔn)欠窈辛u基可分為含氮雙膦酸鹽和不含氮雙膦酸鹽。
（三）雙膦酸類藥物的發(fā)展
第一代為不含氮雙膦酸鹽，代表藥物主要有依替膦酸鈉、氯屈膦酸鈉、替魯膦酸鈉，目前較少應(yīng)用于臨床治療。目前第三代雙膦酸鹽-唑來(lái)膦酸鹽是臨床一線用藥，其側(cè)鏈R2基為一含有雙氮的環(huán)形結(jié)構(gòu)，雙氮環(huán)形結(jié)構(gòu)加強(qiáng)了唑來(lái)膦酸結(jié)合羥基磷灰石的能力[12]。（見(jiàn)表1）
（四）雙膦酸類藥物的作用機(jī)制
1.直接作用于破骨細(xì)胞：抑制破骨細(xì)胞的增殖和凋亡，減少破骨細(xì)胞的數(shù)量，改變破骨細(xì)胞活性，同時(shí)阻止破骨細(xì)胞對(duì)骨組織的粘附性，抑制骨基質(zhì)的重吸收[13]。
2.雙膦酸鹽直接與骨基質(zhì)相結(jié)合：抑制骨骼重吸收，有研究發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽可在骨基質(zhì)表面聚集，并在一定的時(shí)間內(nèi)保持相對(duì)穩(wěn)定的濃度，產(chǎn)生持續(xù)抑制骨吸收的作用[14-15]。
3.干擾破骨細(xì)胞介導(dǎo)因子的生成：如IL-1、IL-6、TNF，間接抑制破骨細(xì)胞活性和破骨前體細(xì)胞的分化[16]。
二、雙膦酸鹽在治療骨質(zhì)疏松癥中的療效分
（一）阿倫膦酸鹽
阿倫膦酸鹽是第一種通過(guò)批準(zhǔn)用于男性骨質(zhì)疏松癥和長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥的治療藥物[17]。在1995年的第一次臨床試驗(yàn)中，患者第一年的服用量為5 mg，隨后兩年中每年服用10 mg，結(jié)果顯示脊柱骨折發(fā)生率下降了50%，而髖部骨折的發(fā)生率并沒(méi)有改變[18]。另一項(xiàng)研究顯示，伴有椎體骨折病史或者診斷為骨質(zhì)疏松癥的患者，經(jīng)過(guò)阿倫膦酸鹽治療后，椎體或髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)下降達(dá)50%[19]。不伴有椎體骨折病史的骨質(zhì)疏松癥患者經(jīng)過(guò)阿倫膦酸鹽治療后，椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)下降48%[20]。
阿倫膦酸鹽的給藥方式為口服，因此阿倫膦酸鹽的依從性較差，一般要求患者在口服給藥半小時(shí)內(nèi)需要保持身體的直立，以提高藥物的吸收效率，然而長(zhǎng)時(shí)間口服阿倫膦酸鹽可能會(huì)出現(xiàn)上消化道刺激癥狀[21]。
（二）伊班膦酸鹽
伊班膦酸鹽的給藥方式分為靜脈注射及口服兩種，不同的給藥方式對(duì)骨質(zhì)疏松均有較好的療效，有研究結(jié)果顯示兩種不同的給藥方式可分別提高絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者髖部骨密度12%和18%[22]。據(jù)統(tǒng)計(jì)服用伊班膦酸鹽3年后，脊柱骨折的發(fā)生率減少了約50%，然而到目前為止，仍然沒(méi)有明確的研究證實(shí)伊班膦酸鹽可降低髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)[23]。
另一項(xiàng)研究中，納入標(biāo)準(zhǔn)為骨密度T＜-2.0，L1～L4至少伴有一處椎體骨折，共納入2 946名骨質(zhì)疏松癥患者，全部患者隨機(jī)分為3組，第一組每日服用2.5 mg伊班膦酸鹽，第二組每次服用20 mg伊班膦酸鹽，每三個(gè)月服用12次，第三組每日服用安慰劑作為空白對(duì)照，隨訪3年后結(jié)果顯示椎體骨折的統(tǒng)計(jì)發(fā)生率，第一組、第二組和安慰劑組分別為4.7%，4.9%和9.6%，第一組和第二組椎體骨折的發(fā)生率分別下降了62%（P=0.0001）和50%（P=0.0006），對(duì)比安慰劑組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[24]。
（四）利塞膦酸鹽
利塞膦酸鹽主要用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，也可用于治療由于糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松癥[25-26]。在臨床研究中，使用利塞膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松1年后，隨訪結(jié)果顯示骨質(zhì)疏松患者椎體骨折的發(fā)生率下降了41%～49%，非椎體骨折的發(fā)生率下降了36%[27-28]。
（五）唑來(lái)膦酸鹽
唑來(lái)膦酸鹽給藥方式為每年靜脈注射給藥5 mg，因此藥物的依從性好，吸收率和安全性較高，實(shí)驗(yàn)證明唑來(lái)膦酸鹽不僅可以提高全身骨密度，還可以降低髖部、脊柱和全身的骨折風(fēng)險(xiǎn)[29]。
一項(xiàng)為期3年的試驗(yàn)研究中，骨質(zhì)疏松患者每年靜脈注射唑來(lái)膦酸鹽5 mg，與對(duì)照組相比，脊柱骨折率下降70%，髖部骨折率下降41%[30]。
另一個(gè)長(zhǎng)達(dá)6年的跟蹤研究中，1 233名骨質(zhì)疏松患者隨機(jī)分為唑來(lái)膦酸鹽治療組和安慰劑組，末次隨訪時(shí)，唑來(lái)膦酸鹽組患者相較安慰劑組，脊柱骨折率下降了50%[31]。
唑來(lái)膦酸鹽不僅可以降低椎體和非椎體部位的骨折發(fā)生率，用于防治髖部骨折時(shí)也可取得良好的效果。在Lyles等[32]的臨床研究中，1 065名符合納入標(biāo)準(zhǔn)的骨質(zhì)疏松患者隨機(jī)分配到治療組（每年接受靜脈注射唑來(lái)膦酸5 mg），1 062名骨質(zhì)疏松患者被隨機(jī)分配到安慰劑組，治療組和安慰劑組骨質(zhì)疏松患者隨訪期間均服用等量維生素D和鈣劑行支持治療。隨訪顯示，髖部骨折發(fā)生率在唑來(lái)膦酸鹽治療組和安慰劑組的發(fā)生率分別為8.6%和13.9%，唑來(lái)膦酸鹽組的骨折風(fēng)險(xiǎn)率下降35%（P=0.0001）；椎體骨折發(fā)生率為1.7%和3.8%（P=0.02）；非椎體骨折發(fā)生率分別為7.6%和10.7%（P=0.03）。
靜脈注射唑來(lái)膦酸鹽可引起急性藥物反應(yīng)，通常注射2～3 d內(nèi)反應(yīng)最為明顯，持續(xù)時(shí)間多小于3 d，急性反應(yīng)強(qiáng)度與唑來(lái)膦酸鹽濃度呈劑量依賴性，主要發(fā)生于首次使用唑來(lái)膦酸鹽類藥物的患者，后續(xù)給藥過(guò)程中很少再次發(fā)生[33-34]。急性反應(yīng)以發(fā)熱為主，可伴有寒顫和感冒樣癥狀（如肌肉酸痛、疲勞），值得注意的是唑來(lái)膦酸鹽誘發(fā)的急性反應(yīng)大多可以自愈[35]。
三、雙膦酸鹽的副作用及報(bào)道
（一）非典型股骨骨折
近年來(lái)由于雙膦酸鹽的使用導(dǎo)致非典型股骨骨折受到了越來(lái)越多的關(guān)注，目前已有案例報(bào)道雙膦酸鹽的使用可能會(huì)引起有特殊影像學(xué)特征的非典型股骨骨折[36-37]。非典型股骨骨折多發(fā)生在股骨干近端和中段，骨折發(fā)生前多伴有股骨內(nèi)側(cè)肌群隱痛，大多情況下可因低能量損傷造成，骨折線多為橫行或斜行，骨折常伴有延遲愈合，發(fā)病率大約為1/50 000，非典型股骨骨折常發(fā)生于長(zhǎng)期服用雙膦酸鹽的骨質(zhì)疏松患者，長(zhǎng)期服用雙膦酸鹽可導(dǎo)致骨重建能力受損，骨骼間隙修復(fù)能力減弱，骨骼脆性增加[38-39]。在最新的一個(gè)有關(guān)于非典型股骨骨折和雙膦酸鹽類的回顧性研究中，共納入5 432名股骨骨折患者（其中包含172名非典型股骨骨折患者），結(jié)果顯示長(zhǎng)期服用雙膦酸鹽的骨質(zhì)疏松患者，其非典型骨折的發(fā)生率是未使用雙膦酸鹽患者的54～55倍[40]。
（二）下頜骨骨壞死
研究表明雙膦酸鹽類藥物可抑制破骨細(xì)胞的骨吸收功能，同時(shí)還可干擾正常的骨代謝，下頜骨自身不能對(duì)正常機(jī)械咬合所致的創(chuàng)傷進(jìn)行修復(fù)重建，進(jìn)而易引起骨壞死。下頜骨骨壞死率與雙膦酸鹽的用藥時(shí)間相關(guān)，隨著用藥時(shí)間增加，下頜骨的壞死率逐漸增高。常見(jiàn)的導(dǎo)致下頜骨壞死的雙膦酸鹽為唑來(lái)膦酸鹽，其次為帕米膦酸鹽[41-43]。
（三）其它副作用
1.上消化道不良反應(yīng)：有報(bào)道稱口服雙膦酸鹽類藥物如阿倫膦酸鹽可能會(huì)導(dǎo)致上消化道的不良反應(yīng)，大都會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐和上腹部疼痛的癥狀，不良反應(yīng)多由于雙膦酸鹽類藥物刺激上消化道粘膜而引起，同時(shí)也和患者不用水或少量水送服有關(guān)，目前減少口服雙膦酸鹽類藥物導(dǎo)致的上消化道不良反應(yīng)的方法包括：水送服雙膦酸鹽的量不應(yīng)少于200 ml，服藥后保持站立位狀態(tài)約30 min，以此來(lái)減少上消化道不良反應(yīng)的發(fā)生[41-44]。
2.腎毒性作用：主要發(fā)生于靜脈注射給藥方式，雙膦酸鹽類藥物對(duì)鈣離子有極強(qiáng)親和力，與鈣離子結(jié)合后可形成不溶復(fù)合物聚合體。靜脈注射雙膦酸鹽時(shí)，大量鈣離子和雙膦酸鹽形成復(fù)合物集聚于腎內(nèi)引起腎損傷。與靜脈注射雙膦酸鹽相比，口服雙膦酸鹽經(jīng)過(guò)胃腸的吸收作用，進(jìn)入血液循環(huán)的時(shí)間與靜脈注射相比較為緩慢，腎毒性得以大大降低[45]。
3.眼部的不良反應(yīng)：雙膦酸鹽類會(huì)導(dǎo)致眼部的不良反應(yīng)，如眼瞼水腫、眼眶周圍水腫和特異性結(jié)膜炎，大多情況下不需要經(jīng)過(guò)特殊的治療即會(huì)自行緩解，最嚴(yán)重的眼部不良反應(yīng)為鞏膜炎，一旦發(fā)生則必須停止用藥并進(jìn)行相應(yīng)的治療[46]。
四、小結(jié)
目前雙膦酸鹽的服用時(shí)間和停藥周期尚無(wú)明確規(guī)定，長(zhǎng)時(shí)間使用雙膦酸鹽類藥物容易在體內(nèi)蓄積，例如連續(xù)兩年注射唑來(lái)膦酸鹽可能會(huì)導(dǎo)致血清肌酐的上升，目前臨床上一般停藥后，每隔兩年檢測(cè)一次骨密度和骨轉(zhuǎn)換代謝產(chǎn)物以確定是否需要繼續(xù)服用雙膦酸鹽[47-48]。骨質(zhì)疏松患者對(duì)雙膦酸鹽的吸收也是一個(gè)比較值得關(guān)注的問(wèn)題，早期口服雙膦酸鹽藥物經(jīng)胃腸道的吸收率不足1%，為了提高吸收率，患者多選擇飯前空腹服用，即便如此藥物吸收率依然很低?，F(xiàn)在普遍認(rèn)為通過(guò)靜脈注射唑來(lái)膦酸可在很大程度上提高藥物的吸收率，然而注射唑來(lái)膦酸鹽會(huì)引起身體急性反應(yīng)，雙膦酸鹽的較優(yōu)的給藥方式值得后期研究[49]。雙膦酸鹽對(duì)骨質(zhì)疏松的預(yù)防也存在一定限制，大多數(shù)雙膦酸鹽可以提高椎體和非椎體部位骨骼的強(qiáng)度，減少骨折風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)髖部骨密度作用效果不明顯，這也是雙膦酸鹽類藥物目前作為一線抗骨質(zhì)疏松藥物存在的局限[50-51]。
參考文獻(xiàn)(略）
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