本文原載于《國(guó)際腦血管病雜志》2018年第1期
幾十年來(lái)，缺血性卒中的大多數(shù)治療方向都集中于神經(jīng)保護(hù)[1]。目前僅有重組組織型纖溶酶原激活劑被批準(zhǔn)用于缺血性卒中的超早期治療，然而，只有2%～5%的患者能接受這種療法，并且已壞死的神經(jīng)細(xì)胞功能無(wú)法恢復(fù)[2]。刺激內(nèi)源性恢復(fù)機(jī)制包括神經(jīng)發(fā)生、突觸發(fā)生、神經(jīng)元和突觸可塑性以及血管生成，即所謂的神經(jīng)修復(fù)療法。研究表明，卒中后新生血管能為新生的神經(jīng)元提供營(yíng)養(yǎng)支持[3]，神經(jīng)母細(xì)胞多集中在新生血管周圍[4]，而且缺血周圍微血管密度較高與患者卒中后存活時(shí)間更長(zhǎng)有關(guān)[5]。
血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是血管生成過(guò)程中最重要的促分裂原，是一種有效的生長(zhǎng)因子，在血管生成和血管再生中起著不同的作用[6,7]。VEGF對(duì)血管發(fā)育相關(guān)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)及血管生長(zhǎng)具有重要的調(diào)節(jié)作用[8,9]。VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體結(jié)合會(huì)激活細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶，引發(fā)促進(jìn)血管生成的多個(gè)下游信號(hào)。在缺血性卒中的發(fā)病和恢復(fù)過(guò)程中，已觀察到VEGF表達(dá)顯著上調(diào)[10]。急性期血清VEGF水平與缺血性卒中的遠(yuǎn)期預(yù)后顯著相關(guān)，高濃度VEGF與刺激血管發(fā)生和恢復(fù)過(guò)程有關(guān)[11,12]。因此，VEGF在缺血性卒中的恢復(fù)過(guò)程中起著關(guān)鍵的協(xié)同作用，有望作為缺血性卒中的潛在治療靶點(diǎn)。
1 VEGF的生物學(xué)特性和信號(hào)通路
VEGF家族包括VEGF-A、-B、-C、-D、-E和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(placental growth factor, PlGF)[13,14,15]。VEGF主要在正常大腦的脈絡(luò)叢、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中表達(dá)[16]，通過(guò)旁分泌和自分泌方式與受體結(jié)合來(lái)發(fā)揮作用[17]。VEGF是一種眾所周知的促分裂原、血管生長(zhǎng)和滲透因子，在血管生成和血管再生中起著不同的作用。VEGF可介導(dǎo)血管生成、神經(jīng)遷移和神經(jīng)保護(hù)，但過(guò)量VEGF可破壞細(xì)胞屏障，增加脈絡(luò)叢內(nèi)皮滲漏，引起水腫，并激活炎癥通路[18]。
VEGF受體(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)包括VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk-1/KDR)和VEGFR-3(Flt-4)，它們均具有酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。VEGF通過(guò)與特定受體亞型的相互作用激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，例如VEGF-A通過(guò)VEGFR-2介導(dǎo)大部分生物學(xué)活性，而VEGF-B則特異性結(jié)合VEGFR-1[19]。VEGFR-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是內(nèi)皮細(xì)胞存活和介導(dǎo)細(xì)胞遷移所必需的，而VEGFR-2的活化可調(diào)節(jié)毛細(xì)血管形成并介導(dǎo)細(xì)胞增殖[20]，能調(diào)節(jié)VEGF依賴性血管生成[21]。神經(jīng)氈蛋白-1(neuropilin-1, NRP-1)作為VEGF的輔因子增強(qiáng)血管生成刺激[22]。VEGF-A165重組蛋白能誘導(dǎo)VEGFR-2陰性人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞遷移，可能與NRP-1和VEGFR-1表達(dá)的誘導(dǎo)以及磷脂酰肌醇3-激酶活化相關(guān)[23]。因此，VEGF是血管生成的主要誘導(dǎo)因子，同時(shí)其也增加血管通透性[24,25,26]。
2 VEGF在腦缺血中的作用
VEGF參與正常(生理或治療)和病理性血管生成(VEGF-A、VEGF-B)和淋巴管生成(VEGF-C、VEGF-D)的調(diào)節(jié)。在血管生成過(guò)程中，成熟血管[27]由血管叢通過(guò)發(fā)芽、分枝、修剪和內(nèi)皮細(xì)胞的不同生長(zhǎng)以及周細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等支持細(xì)胞的募集而形成。幾乎每一個(gè)血管生成階段都有VEGF參與，但其在新血管起始創(chuàng)造中的作用似乎是最重要的[28]。此外，VEGF在周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)還具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)活性，其對(duì)神經(jīng)元、施旺細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞起直接作用[5]。在病理學(xué)方面，VEGF誘導(dǎo)的內(nèi)皮通透性可造成血腦屏障(blood-brain barrier, BBB)功能障礙[29]。在腦缺血急性期，內(nèi)源性VEGF可通過(guò)增加血管通透性參與腦水腫的發(fā)展，而外源性給予VEGF可增加BBB通透性并造成腦水腫惡化[30]。糖尿病小鼠腦缺血模型證實(shí)，利用SU5416抑制VEGFR-2能改善梗死核心相鄰腦組織的BBB通透性[31]。令人驚訝的是，緊密連接是完整的，而毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)明顯增加[31,32]，提示BBB通透性增高主要是由于毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)而非緊密連接改變。VEGF的表達(dá)在腦缺血后6～48 h達(dá)高峰，而VEGFR-2則是在腦缺血后2～14 d達(dá)高峰，后者高水平表達(dá)的持續(xù)時(shí)間要長(zhǎng)于VEGF。因此，抗VEGFR-2干預(yù)方法應(yīng)基于VEGFR-2表達(dá)的峰值時(shí)間，而且在異質(zhì)性臨床人群(如糖尿病患者)中應(yīng)制定個(gè)體化的干預(yù)方法[33]。上述研究主要集中于VEGF-A(VEGFR-2介導(dǎo)其活性)，將來(lái)應(yīng)努力尋找其他干預(yù)靶點(diǎn)，例如VEGF-B，后者在腦缺血中是通過(guò)調(diào)節(jié)周細(xì)胞的功能而發(fā)揮與VEGFR-1信號(hào)相關(guān)的作用[34,35]。
3 針對(duì)VEGF治療缺血性卒中的可能措施
3.1 運(yùn)動(dòng)通過(guò)上調(diào)VEGF表達(dá)減輕缺血性腦損傷
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，在平板運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練4周后誘導(dǎo)腦缺血模型大鼠的VEGF表達(dá)水平較對(duì)照組顯著增高，而梗死體積顯著縮小，提示運(yùn)動(dòng)預(yù)處理可通過(guò)上調(diào)VEGF表達(dá)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[36]。此外，平板運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能通過(guò)引起肥胖大鼠缺氧而顯著上調(diào)腹股溝和附睪脂肪組織的VEGF-A表達(dá)[37]。在腦缺血后1周開(kāi)始平板運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練也能上調(diào)VEGF mRNA表達(dá)，同時(shí)伴隨著微血管密度的增高[38]。
3.2 VEGF拮抗劑在腦缺血中的應(yīng)用
腦缺血早期的VEGF過(guò)度表達(dá)是有害的，可增加BBB通透性和加重腦水腫[39]。在成年糖尿病小鼠腦缺血模型中，抑制VEGFR-2能改善BBB通透性和減輕神經(jīng)功能缺損[31]。因此，將來(lái)應(yīng)進(jìn)一步探索VEGF拮抗劑在腦缺血治療方面的應(yīng)用。
3.3 VEGF-B在腦缺血中的應(yīng)用
在腦缺血后期上調(diào)VEGF表達(dá)具有神經(jīng)保護(hù)作用[7]。VEGF-A雖然具有神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)修復(fù)作用[40]，但因可進(jìn)一步增加BBB通透性而加重神經(jīng)功能缺損[41]。相比之下，VEGF-B并非血管生長(zhǎng)的必需因子，但對(duì)于血管內(nèi)皮細(xì)胞存在至關(guān)重要，而且能促進(jìn)周細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和血管干/祖細(xì)胞的存活[42]。鼻內(nèi)應(yīng)用VEGF-B可減少VEGF重復(fù)性全身使用對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的不利影響[43,44]。業(yè)已證實(shí)，在腦缺血亞急性期經(jīng)鼻給予VEGF-B能增高同側(cè)半球微血管密度，促進(jìn)缺血區(qū)微血管形成和穩(wěn)定，從而減輕神經(jīng)功能缺損[31]。另外，VEGF-B通過(guò)顯著增強(qiáng)細(xì)胞能量調(diào)控因子腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)α磷酸化，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞能量和代謝穩(wěn)態(tài)[45]。因此，VEGF-B介導(dǎo)的修復(fù)性血管生成為缺血性卒中的治療提供了新的途徑。
4 結(jié)語(yǔ)
VEGF是血管生成過(guò)程中最重要的促分裂原，在血管生成和血管再生中起著不同的作用。一方面，VEGF通過(guò)促進(jìn)血管生成和神經(jīng)發(fā)生發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用；另一方面，VEGF誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞通透性可造成BBB功能障礙。運(yùn)動(dòng)預(yù)處理能上調(diào)VEGF表達(dá)，通過(guò)增強(qiáng)腦微血管完整性減輕缺血性腦損傷。VEGF可作為缺血性卒中的治療靶點(diǎn)，在不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)依據(jù)其特性選擇VEGF拮抗劑(抑制VEGFR-2)、VEGF-B或促進(jìn)VEGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的治療方法。VEGF-B將來(lái)有望用于缺血性卒中的靶向治療，但需要進(jìn)一步研究VEGF的濃度、時(shí)間選擇和替代途徑。
參考文獻(xiàn)略
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