文章來源：中華神經(jīng)科雜志, 2017,50(03): 231-234
作者：丁玲玲 彭斌
一、大動脈粥樣硬化性狹窄與腦微出血的相關性
支架置入和強化藥物治療預防顱內(nèi)動脈狹窄患者卒中復發(fā)(Stenting and Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis, SAMMPRIS )研究中對313例癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄(symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis ，sICAS)患者進行分析，有14例(9.0%)發(fā)現(xiàn)腦微出血[12]。Romero等[11]最新發(fā)表的弗雷明漢心臟研究(the Framingham Heart Study)結(jié)果顯示，在1 243例完善頸動脈超聲及腦磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)的患者中，頸內(nèi)動脈狹窄≥25%與腦微出血相關(OR＝2.20, 95% CI 1.10～4.40)，尤其是深部及混合腦微出血(OR＝3.60, 95% CI 1.23～10.5)。在另一項納入90例急性缺血性卒中患者的橫斷面研究中，Peng等[10]同樣發(fā)現(xiàn)腦微出血與動脈粥樣硬化相關，頸動脈內(nèi)膜中層厚度(intima－media thickness，IMT) ≥1.0 mm腦微出血的發(fā)生率(37.5%)顯著高于IMT<1.0 mm="">2＝1.118, P＝0.02)，合并大動脈狹窄患者的腦微出血發(fā)生率(41.3%)高于不合并大動脈狹窄患者(25%；χ2＝0.309, P＝0.101)。
綜上所述，大動脈粥樣硬化性狹窄患者腦微出血的發(fā)生率為9.0%～41.3%，其差異可能與檢測方法、入選人群等不同有關，但不可否認的是大動脈粥樣硬化性狹窄患者有較高的發(fā)生腦微出血的傾向性。大動脈粥樣硬化與腦微出血等小血管病變之間存在共同的危險因素，包括：年齡、高血壓、糖尿病等[11]，但這尚不足以解釋兩者的相關性，可能存在其他因素的共同作用。
二、大動脈粥樣硬化性狹窄中腦微出血的發(fā)生機制
目前腦微出血的發(fā)病機制仍不十分明確，有許多假說，包括：低灌注損害、血腦屏障受損、炎性反應、內(nèi)皮損傷、β淀粉樣物質(zhì)沉積以及基因多態(tài)性等[13]。
血腦屏障(blood brain barrier)受損作為腦微出血發(fā)生機制的假說在尸體解剖及動物模型中均已獲得驗證[14,15]。高血壓以及CAA作為腦微出血的2個常見病因，均可導致血腦屏障的損害。Hartz等[16]發(fā)現(xiàn)在CAA患者中Aβ的沉積可以導致血腦屏障通透性增加，與腦內(nèi)微血管緊密連接減少以及基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)－2、MMP－9的表達及活性增加有關。Schreiber等[17]通過建立卒中易患型自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive stroke－prone rats)模型，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮損傷繼發(fā)的血腦屏障通透性增加，導致血漿成分在管壁沉積，從而進一步加重管壁的損害，最終破潰導致微出血的發(fā)生。血腦屏障通透性的增加可能作為CSVD的始動環(huán)節(jié)，是發(fā)生微血管病變的根本，可以反應性引起小動脈的閉塞、激活凝血系統(tǒng)導致紅細胞聚集，從而導致梗死的發(fā)生。
Jeon等[18]在一項納入237例急性缺血性卒中的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)在卒中急性期1周內(nèi)，有13%的患者可迅速發(fā)生新的微出血，并分析這種現(xiàn)象可能與急性期血管內(nèi)皮損害及血腦屏障的破壞相關。另一方面，動脈粥樣硬化性狹窄導致的慢性低灌注狀態(tài)可能導致血腦屏障的損害。Gregg等[19]在臨床研究中證實了腦微出血和腦血流量(cerebral blood flow)的下降相關。既往研究通過雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎的方法(2－VO)建立慢性低灌注動物模型，發(fā)現(xiàn)有基底膜增厚、膠原沉積等微血管結(jié)構(gòu)的改變[20,21]。
大動脈粥樣硬化性狹窄中腦微出血的發(fā)生可能與血腦屏障通透性增加有關，除低灌注外，大動脈粥樣硬化性狹窄中新生血管的形成可能導致血腦屏障通透性增加，從而發(fā)生腦微出血。
三、大動脈粥樣硬化性狹窄新生血管形成導致血腦屏障通透性增加
(一)大動脈粥樣硬化性狹窄中新生血管的形成機制
腦血管側(cè)支循環(huán)的代償能力包括三級側(cè)支：一級側(cè)支為Willis環(huán)；二級側(cè)支為眼動脈和軟腦膜動脈；三級側(cè)支為新生血管。當腦的供血動脈嚴重狹窄或閉塞時，血流通過建立的側(cè)支到達缺血區(qū)域，從而改善組織灌注，良好的側(cè)支循環(huán)可減少梗死體積，改善預后，降低卒中的復發(fā)風險[22,23,24,25]。改善側(cè)支循環(huán)對缺血性腦血管病的治療具有重要意義，然而這一領域仍存在許多未知，尤其是新生血管的形成及其作用機制仍有待進一步研究。
新生血管形成(neovascularization)包括：血管生成(vasculogenesis)、血管新生(angiogenesis)、動脈形成(arteriogenesis)。成人形成新的血管以血管新生為主，通過血管生成形成的血管不成熟、功能差，因此，通常將血管新生作為治療的目標[26]。
在顱內(nèi)動脈狹窄患者中，慢性低灌注以及急性缺血事件導致的低氧狀態(tài)可以誘導低氧誘導因子(hypoxia－inducible factor，HIF)－1β、HIF－1α 、HIF－2α等逆轉(zhuǎn)錄因子，與一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、血管生成素(angiopoietin，Ang)等協(xié)同作用調(diào)節(jié)血管新生。血管新生通過芽生的方式形成，由內(nèi)皮細胞(endothelial cells)起始，壁細胞通過促進細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，抑制內(nèi)皮細胞增殖、遷移，從而穩(wěn)定新生血管，阻止新生血管的破裂及衰退，隨后新生血管由肌層覆蓋，獲得彈性和血管舒縮功能，從而具備提供組織灌注的功能[26,27]。Sun等[28]通過對16例缺血性卒中患者(卒中后3 d～13年)進行新型整合素αVβ3受體顯像劑68Ga－BNOTA－PRGD2的PET/CT新生血管成像，發(fā)現(xiàn)在梗死灶邊緣可觀測到沿血管分布的多發(fā)68Ga－PRGD2高攝取區(qū)，代表了梗死區(qū)周圍的血管新生，并且血管新生的程度和梗死最大直徑相關(r＝0.835, P＝0.003)。缺血性卒中發(fā)生后在梗死周圍區(qū)域可發(fā)生新生血管形成，從而促進血運重建、改善神經(jīng)功能[29]。
(二)新生血管形成導致血腦屏障通透性增加的機制
缺氧可以通過芽生的方式誘導血管新生，血管新生從啟動到發(fā)揮功能需要經(jīng)歷一系列過程，包括：(1)血管舒張，內(nèi)皮通透性增加，基底膜溶解；(2)內(nèi)皮細胞增殖、遷移；(3)官腔形成；(4)內(nèi)皮細胞成熟、分化；(5)血管重塑[26,27]。有研究表明斑塊內(nèi)不成熟的新生血管與細胞滲漏、血漿成分溢出及斑塊內(nèi)出血相關[30]。在新生血管形成的早期，血管結(jié)構(gòu)功能尚不完整，管壁通透性增加、血腦屏障破壞可能是微出血發(fā)生的機制。
新生血管形成早期導致血腦屏障通透性增加可通過以下途徑：(1)在NOS的作用下產(chǎn)生NO導致血管舒張，內(nèi)皮細胞間隙擴大；(2)VEGF導致血管通透性增加[26]；(3)MMPs激活溶解基底膜及細胞外基質(zhì)，從而破壞血腦屏障的基本結(jié)構(gòu)[31]。促進新生血管形成的因子包括VEGF、Ang、MMPs等在血腦屏障的通透性增加中起著關鍵作用。
1．VEGF：
VEGF為促進內(nèi)皮細胞有絲分裂的二聚體糖蛋白，具有增加血管通透性、趨化單核細胞、抑制內(nèi)皮細胞凋亡的功能，在新生血管的調(diào)節(jié)當中發(fā)揮了重要作用[32]。在新生血管形成中，VEGF可導致血管通透性增加，血漿蛋白溢出。在生理機制上，血管通透性增加，可導致血漿蛋白滲出，滲出的血漿蛋白可作為臨時的基質(zhì)，在整合素(αVβ3、α5β1)及基質(zhì)的作用下，內(nèi)皮細胞發(fā)生增殖、遷移，從而形成新生血管[26,33]。但是血管通透性過度增加，也可導致腦水腫等一系列損傷反應[34,35]。
Slevin等[36]研究發(fā)現(xiàn)急性缺血性卒中患者的血清VEGF水平顯著升高，7 d達高峰，可持續(xù)14 d，并且與小血管病變相比，大動脈粥樣硬化血栓形成的卒中患者中VEGF水平升高更加顯著。Dassan等[37]對20例急性缺血性卒中患者(癥狀發(fā)生24 h內(nèi))進行研究，發(fā)現(xiàn)合并腦微出血的患者血清VEGF水平較無腦微出血的患者顯著升高(P＝0.003) 。另外，Janelidze等[38]在帕金森患者中發(fā)現(xiàn)腦脊液中血管新生的標志物包括VEGF及其受體sVEGFR－2與血腦屏障通透性增加及腦微出血相關。
VEGF作為血管新生的重要調(diào)節(jié)因子，其水平升高與腦微出血的發(fā)生相關，提示在血管新生中，VEGF升高導致血管通透性增加可能是微出血發(fā)生的機制。
2．Ang：
Ang系統(tǒng)包括4個成員，即Ang 1～4。其中Ang 1與VEGF互相協(xié)調(diào)，共同調(diào)節(jié)腦缺血后的血管新生。在新生血管形成的早期主要由VEGF促進內(nèi)皮細胞分裂，Ang 1在VEGF發(fā)揮作用后表達增加，通過與內(nèi)皮細胞上的特異性酪氨酸激酶受體(Tie－2)結(jié)合從而發(fā)揮穩(wěn)定、重塑血管的作用，促進血管的成熟與穩(wěn)定。而Ang 2的主要作用是抑制Ang 1的活性，增加內(nèi)皮系統(tǒng)對VEGF的反應性[26,39]。
Zhang等[35]通過大腦中動脈閉塞動物模型發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生缺血后2～4 h, VEGF mRNA表達上調(diào)，Ang1 mRNA表達下調(diào)；2～28 d后，缺血區(qū)周圍發(fā)現(xiàn)VEGF/VEGF受體以及Ang/Tie2表達上調(diào)，腦血管三維定量分析顯示缺血區(qū)周圍血管數(shù)量顯著增加。研究結(jié)果表明，在缺血核心區(qū)VEGF以及Ang 1的改變與血腦屏障的通透性增加相關；而發(fā)生在缺血區(qū)周圍的VEGF/VEGF受體以及Ang/Tie2表達上調(diào)與新生血管的形成相關。Ang 1、Ang 2對新生血管的形成具有不同的作用，在新生血管形成的早期，Ang 1與血腦屏障的通透性增加有關，而隨后升高的Ang 2具有促使血管穩(wěn)定、成熟的作用[27,40]。
3．MMPs：
MMPs是一個Zn2＋依賴的蛋白水解酶家族，在調(diào)節(jié)血管新生中發(fā)揮重要作用[31,41]。MMPs可以破壞血腦屏障的緊密連接及溶解細胞外基質(zhì)，從而導致血腦屏障通透性增加，在動物模型中發(fā)現(xiàn)卒中后MMPs可以損害毛細血管導致破潰、出血[42]。
在大腦中動脈閉塞及缺血性卒中均可發(fā)現(xiàn)MMP－2、MMP－9水平增高，通過選擇性地抑制MMP－9的活性可以減少梗死體積[43,44,45]。在動物缺血模型中，卒中發(fā)生后的2～24 h，MMP－9的水平增高，同時伴有血腦屏障的破壞，而在數(shù)天后，血腦屏障的功能開始恢復，同時伴有MMP－2的升高[46]。在卒中急性期MMPs的作用可能是有害的，表現(xiàn)為破壞血腦屏障的完整性；而在卒中后期其作用是有利的，表現(xiàn)在參與新生血管的形成以及促進神經(jīng)再生[47]。
綜上所述，在大動脈粥樣硬化性狹窄患者中存在血管新生，血管新生早期血腦屏障通透性的增加可能是腦微出血發(fā)生的機制，而血管新生早期血腦屏障通透性的增加與VEGF、Ang 1、MMPs等的表達增加有關。
四、大動脈粥樣硬化性狹窄中腦微出血的臨床意義
大動脈粥樣硬化性狹窄合并腦微出血的臨床意義目前尚不明確，SAMMPRIS研究對313例sICAS患者進行隨訪，14例(9.0%)患者微出血均未發(fā)生出血性卒中事件[12]。sICAS患者發(fā)生腦微出血是否可以預測急性缺血性卒中發(fā)生出血轉(zhuǎn)換以及遠期出血性血管事件的風險，如何評估這些風險對治療措施(如抗栓治療、顱內(nèi)血管成形治療等)的影響[48]，均有待進一步研究證實。
參考文獻略
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