用藥原則
癲癇病是一種反復(fù)性突然發(fā)作的腦功能短暫異常的疾病。癲癇治療的最終目標(biāo)是完全控制發(fā)作而沒(méi)有不良反應(yīng)，達(dá)到最理想的生活質(zhì)量。但是，必須在療效和不良反應(yīng)之間取得平衡，因?yàn)榻?jīng)典的抗癲癇藥完全控制發(fā)作不足50%。治療原則主要有：
1.單藥治療與多藥治療相比，首選單藥治療，起始用藥要選擇單藥治療。逐漸增加劑量直到控制發(fā)作或藥物的副作用無(wú)法耐受。
2.如第一種藥治療失敗，傾向于選擇第二種一線抗癲癇藥作為替代，而不是加用新的藥物。如連續(xù)應(yīng)用兩種耐受性良好的抗癲癇藥都未能控制發(fā)作，則從臨床實(shí)踐的角度可認(rèn)定為難治性癲癇。
換藥要謹(jǐn)慎，增量和減量都需緩慢，當(dāng)新藥增加到一定劑量后才可將原藥停掉。
3.遇到難治性癲癇需要多藥聯(lián)合治療時(shí)在可能的情況下應(yīng)避免使用鎮(zhèn)靜藥，如巴比妥類(lèi)和地西泮。
4.聯(lián)合治療應(yīng)選擇作用機(jī)制和模式不同的藥物，以降低副作用疊加的風(fēng)險(xiǎn)。
5.許多抗癲癇藥通過(guò)復(fù)雜的機(jī)制產(chǎn)生相互作用，因此在聯(lián)合用藥時(shí)要調(diào)整劑量使各藥物達(dá)到有效血藥濃度；多藥聯(lián)合治療需要做血藥濃度監(jiān)測(cè)。
6.如聯(lián)合用藥仍不能產(chǎn)生滿意療效，則應(yīng)權(quán)衡控制發(fā)作和藥物副作用，選擇是二者達(dá)到最佳平衡的治療方案（無(wú)論是單藥治療還是多藥聯(lián)合治療）繼續(xù)用藥。
綜上所述，癲癇應(yīng)早期診斷、早期治療，選一種合適的藥物，以達(dá)到延長(zhǎng)發(fā)作靜止期、減少毒性的理想預(yù)期效果。要綜合考慮藥物的療效和副作用，為患者提供合適的治療選擇。
癲癇治療需要個(gè)體化治療，特別是針對(duì)不同的患者（如兒童、妊娠期婦女或老年人）、不同的癲癇類(lèi)型、患者的依從性及可能引起不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素等，要制定不同的治療方案?？拱d癇藥物治療要針對(duì)不同的類(lèi)型確定首選藥物，同時(shí)要在不同藥物的不良反應(yīng)和患者具體情況之間權(quán)衡利弊（表6-7）?？拱d癇藥物治療的效果是這些因素互相作用的最終結(jié)果。
治療監(jiān)護(hù)點(diǎn)
1.抗癲癇藥的選擇和轉(zhuǎn)換 由于大部分成年患者都有癲癇局部發(fā)作（或從局部發(fā)作開(kāi)始），所以傳統(tǒng)的抗癲癇藥物以卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉和丙戊酸使用最廣泛。
苯妥英鈉、苯巴比妥和卡馬西平：治療強(qiáng)直陣攣發(fā)作和部分發(fā)作，對(duì)失神發(fā)作無(wú)效，甚至可能加重癲癇發(fā)作。
失神發(fā)作最好的治療藥物有乙琥胺、丙戊酸或拉莫三嗪，左乙拉西坦、托吡酯和唑尼沙胺可能也有效，而加巴噴丁和噻加賓則無(wú)效。
如果患者聯(lián)合有失神和其他類(lèi)型的全身或部分發(fā)作，丙戊酸應(yīng)作為首選用藥；次選乙琥胺與其他藥物聯(lián)合治療。
丙戊酸一般認(rèn)為是治療失張力發(fā)作和青少年肌陣攣發(fā)作的首選用藥，拉莫三嗪、托吡酯或唑尼沙胺則可作為替代者。
傳統(tǒng)的治療強(qiáng)直陣攣發(fā)作的藥物是苯妥英或苯巴比妥，而卡馬西平和丙戊酸由于和前兩者效果相當(dāng)且不良反應(yīng)更少而使用得越來(lái)越多。
迄今為止，在新一代的藥物當(dāng)中，只有拉莫三嗪和奧卡西平得到了美國(guó)FDA的批準(zhǔn)用于癲癇部分發(fā)作的單一治療用藥，但由于鎮(zhèn)靜和認(rèn)知功能等方面的不良反應(yīng)限制了它們的應(yīng)用。
2.監(jiān)測(cè)常見(jiàn)的不良反應(yīng) 抗癲癇藥不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度個(gè)體差異很大，也是導(dǎo)致治療失敗的主要原因之一。
抗癲癇藥的不良反應(yīng)可分為急性和慢性兩類(lèi)。急性反應(yīng)可能與劑量或血藥濃度相關(guān)，也可能為特異質(zhì)反應(yīng)。常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)包括鎮(zhèn)靜、頭暈、視物模糊或復(fù)視、注意力集中困難以及共濟(jì)失調(diào)等，很多情況下可以通過(guò)減少藥物劑量緩解。
大多數(shù)源于過(guò)敏的特異質(zhì)反應(yīng)程度較輕，但涉及一個(gè)或多個(gè)器官的超敏反應(yīng)可能會(huì)更嚴(yán)重。其他一些嚴(yán)重的特異質(zhì)反應(yīng)如肝炎和血惡液質(zhì)等較罕見(jiàn)。急性器官衰竭通常發(fā)生在抗癲癇藥物治療的前6個(gè)月，遺憾的是，監(jiān)測(cè)典型的血尿等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)預(yù)測(cè)或檢測(cè)出早期嚴(yán)重不良反應(yīng)沒(méi)有太大幫助，況且在那些無(wú)癥狀的患者中也不建議這么做。在某些疾?。ㄈ缡人I吐、發(fā)熱或皮疹）的患者中，自細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝功能等檢查可能正常。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到血藥濃度即使在治療范圍內(nèi)，仍可能發(fā)生不良反應(yīng)。
此外，潛在的長(zhǎng)期的不良反應(yīng)是骨軟化癥和骨質(zhì)疏松，包括從無(wú)癥狀高轉(zhuǎn)化型骨病的骨礦物質(zhì)密度正常者，到診斷為骨質(zhì)疏松癥的骨礦物質(zhì)密度顯著降低者，可能是某些藥物包括苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平和丙戊酸等干擾了維生素D的代謝。這些患者的實(shí)驗(yàn)室檢查一般都發(fā)現(xiàn)有骨特異性堿性磷酸酶的升高和血清鈣濃度和骨化三醇濃度的降低。所以進(jìn)行藥物治療的患者至少應(yīng)補(bǔ)充維生素D和鈣。
3.妊娠期婦女服藥問(wèn)題癲癇婦女的妊娠問(wèn)題是被關(guān)注的問(wèn)題，絕大多數(shù)服用抗癲癇藥的孕婦能生育正常的后代，但孕期服藥婦女后代的致畸率為未服藥者的2～3倍。其致畸機(jī)制主要為：①致葉酸缺乏；②阻斷離子通道，導(dǎo)致胎兒緩慢性心律失常、血流動(dòng)力學(xué)改變和缺血，再灌注損傷，從而引起各種致畸效應(yīng)；③致神經(jīng)元退行性變。其致畸率隨著聯(lián)合用藥數(shù)量的增加而相應(yīng)增加，特別是在妊娠初始3個(gè)月。聯(lián)合用藥致畸的機(jī)制主要是通過(guò)產(chǎn)生氧自由基及氧化反應(yīng)，特別是藥物相互作用下環(huán)氧化物的產(chǎn)生及代謝減慢，許多新的抗癲癇藥（拉莫三嗪、加巴噴丁、奧卡西平等）往往不產(chǎn)生此類(lèi)中間代謝物，致畸性低于傳統(tǒng)抗癲癇藥。
臨床應(yīng)充分認(rèn)識(shí)抗癲癇藥的致畸性，最好在
妊娠初始6個(gè)月停用，若不能停用，則應(yīng)盡量單藥治療；
堅(jiān)持使用最低有效劑量；
加強(qiáng)血藥濃度監(jiān)測(cè)；
在妊娠及妊娠初始3個(gè)月應(yīng)加用葉酸（5mg／d）；
服用有酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥（如苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥）可導(dǎo)致維生素K的缺乏，妊娠期婦女在妊期最后1個(gè)月應(yīng)口服維生素K，以免引起新生兒出血。
4.重視藥物相互作用 當(dāng)單藥治療癲癇無(wú)效時(shí)，通常會(huì)采用多藥聯(lián)合治療，長(zhǎng)期治療過(guò)程中需考慮藥物之間的相互作用。常見(jiàn)的藥物相互作用有以下幾種：
?。?/span>1）肝酶誘導(dǎo)作用 具有肝酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥包括卡馬西平、苯妥英鈉和苯巴比妥等，聯(lián)合用藥時(shí)會(huì)使血藥濃度降低，療效下降，也可誘導(dǎo)口服避孕藥、抗凝血藥代謝，降低其血藥濃度而影響療效。奧卡西平、拉莫三嗪和托吡酯等新型抗癲癇藥在較大劑量時(shí)，可選擇性促進(jìn)類(lèi)固醇類(lèi)口服避孕藥的代謝，使其血藥濃度降低。
?。?/span>2）肝酶抑制作用 丙戊酸鈉具有肝酶抑制作用，尤其抑制拉莫三嗪和苯巴比妥的代謝，使其半衰期延長(zhǎng)，血漿濃度升高，導(dǎo)致潛在毒性增加。
?。?/span>3）蛋白結(jié)合置換作用 高蛋白結(jié)合率的藥物能夠競(jìng)爭(zhēng)低蛋白結(jié)合率藥物的結(jié)合位點(diǎn)，使后者從蛋白結(jié)合狀態(tài)成為游離狀態(tài)，血漿濃度升高。最常見(jiàn)的是丙戊酸鈉與苯妥英鈉聯(lián)合應(yīng)用，苯妥英鈉可被置換為游離形式，在較低劑量時(shí)也會(huì)出現(xiàn)療效和毒性反應(yīng)。
?。?/span>4）藥效學(xué)的相互作用 作用是雙向的，如拉莫三嗪與卡馬西平作用于電壓依賴性鈉通道，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可導(dǎo)致神經(jīng)毒性增加，如頭暈、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等。
5.血藥濃度監(jiān)測(cè)通過(guò)血藥濃度的測(cè)定，醫(yī)師可以依據(jù)患者個(gè)體情況，利用藥動(dòng)學(xué)原理和方法，調(diào)整藥物劑量，進(jìn)行個(gè)體化藥物治療。這不僅提高藥物治療效果，也可避免或減少可能產(chǎn)生的藥物不良反應(yīng)。表6-9列出新型抗癲癇藥的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)比較。
6.對(duì)患者依從性及宣教評(píng)估 依從性不好是抗癲癇藥治療失敗最常見(jiàn)的原因，規(guī)范化治療很有必要。對(duì)選擇合適的單個(gè)藥物耐受劑量的依從性可完全控制約50%患者癲癇發(fā)作。故與患者及其家屬溝通，多次交流，囑其堅(jiān)持長(zhǎng)期、規(guī)律用藥，嚴(yán)密檢查ADR，掌握停藥時(shí)機(jī)及方法等方面進(jìn)行宣教很有必要。宣教對(duì)于成功地治療癲癇是很重要的。若不遵醫(yī)囑服藥或迅速停藥可能引起癲癇持續(xù)發(fā)作。特別強(qiáng)調(diào)，用藥控制不發(fā)作不同于癲癇治愈這一概念。且治療療效不會(huì)迅速出現(xiàn)，為達(dá)到療效最佳和最小的ADR必須調(diào)整劑量，這一點(diǎn)需要患者配合。經(jīng)常與醫(yī)師、藥師聯(lián)系，溝通服用藥物的劑量、效果及有關(guān)的ADR等，以便掌握選擇最適宜的劑量及療程。
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