本文根據(jù)陳潔教授2018年4月在西安整合腫瘤年會(huì)上的講座整理，講座視頻“一例復(fù)雜神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診治--精準(zhǔn)與整合”也已經(jīng)發(fā)布在好大夫在線陳潔教授的網(wǎng)頁，大家可以參考該視頻來閱讀此文。
陳潔：
非常感謝勇戰(zhàn)教授的邀請(qǐng)，也非常高興在這樣一個(gè)整合的腫瘤的大會(huì)上，把我們神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤這樣一個(gè)小眾腫瘤整合進(jìn)來了。勇戰(zhàn)教授今天給了我一個(gè)大講題，一個(gè)小腫瘤要講精準(zhǔn)與整合，所以我昨天晚上一直在想，我是從大處講還是從小處講。最后，我決定從小處開始講我們?cè)趺礃泳窦?xì)琢的診治這樣一個(gè)小眾腫瘤。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可能對(duì)我們?cè)谧魑徊皇歉氵@個(gè)專業(yè)的同道來說，是非常陌生的，這是給大家展示一個(gè)在這個(gè)領(lǐng)域里面我們最著名的病人喬布斯。蘋果公司的喬布斯就是我們神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最著名的病人，他是一個(gè)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，從他得了這個(gè)腫瘤后，公眾開始認(rèn)識(shí)到這個(gè)腫瘤。中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科陳潔
實(shí)際上這個(gè)腫瘤在1973年到2012年，它的發(fā)病率一直在上升，所以將來大家對(duì)這個(gè)腫瘤臨床碰到的機(jī)會(huì)會(huì)越來越高。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤它是起源于我們?nèi)砀魈幍纳窠?jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的一大類非常復(fù)雜和異質(zhì)的腫瘤。神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞全身各處都有，所以它既可以起源于內(nèi)分泌腺，也可以起源于腺外的這些黏膜上皮散布的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞。它可以全身分布；根據(jù)有沒有激素分泌分為功能性和非功能性，有部分腫瘤是遺傳相關(guān)性，它還有非常復(fù)雜的分類分期系統(tǒng)。所以，這樣一個(gè)非常復(fù)雜和異質(zhì)的腫瘤，它在我們的診療過程里面如何去精準(zhǔn)整合各個(gè)學(xué)科的資源就非常重要。
診斷現(xiàn)狀上我們從臨床癥狀來診斷這個(gè)腫瘤是非常困難的，因?yàn)槿淼膬?nèi)分泌細(xì)胞很多，分泌幾十種不同的激素，還有一大部分是沒有激素分泌功能的腫瘤，所以臨床診斷的線索非常的紛繁。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤還有一套非常復(fù)雜的生物標(biāo)記物系統(tǒng)，它包括了腫瘤分泌的各種激素和它的通用標(biāo)記物，還有一些用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷的不是非常特異的標(biāo)記物。所以它的整個(gè)標(biāo)記物的系統(tǒng)也比我們常見的腫瘤要復(fù)雜。那么影像學(xué)檢查，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最終要想辦法把它找出來。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可以非常小，而分泌很強(qiáng)的激素，也可以長(zhǎng)很大。在臨床，所有的影像學(xué)檢查都是我們用來檢查這個(gè)腫瘤的一個(gè)手段。但是在這里面非常強(qiáng)調(diào)一個(gè)核素的功能影像檢查。剛才王教授的講課我是非常認(rèn)真地聽的，因?yàn)楣δ苡跋駥W(xué)在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤它可能是一個(gè)最活躍的領(lǐng)域，核素顯像我們常規(guī)的反映腫瘤代謝的FDG-PET-CT是一定要做的。第二個(gè)就是68Ga同位素標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素PET-CT掃描,是我們檢測(cè)腫瘤生長(zhǎng)抑素受體表達(dá)狀況的影像檢查。這兩個(gè)PET-CT掃描，是我們神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤非常特殊的功能影像學(xué)檢查，待會(huì)我用病例給大家展示：這個(gè)就是我們直腸的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，這個(gè)腫瘤非常小，不到2公分，ki67指數(shù)很低，病理上是G1級(jí)。它的代謝是非常低的，大家看到在常規(guī)的FDG-PET-CT掃描上，整個(gè)腫瘤顯示的是一個(gè)低代謝的情況，肝上、骨頭這些可以看出一些隱隱綽綽的病灶，但不是非常的清楚。但是如果我們用了68Ga同位素標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素，再來做這個(gè)PET-CT掃描以后，大家就可以看到所有這些盆腔的骨頭，肝上、肺上這么小的一個(gè)腫瘤已經(jīng)全部轉(zhuǎn)移了，這就是我們的功能影像學(xué)，在這個(gè)腫瘤里面它有非常重要的使用價(jià)值。
神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第一需要病理學(xué)上做到一個(gè)非常精準(zhǔn)的診斷，目前我們使用的WHO 2010的標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)腫瘤的分化程度和核分裂像及增殖指數(shù)分為分化好的一級(jí)和二級(jí)的瘤和分化差的三級(jí)的癌。但是三級(jí)里面它有一類分化好的也叫三級(jí)瘤，我們中國的病理學(xué)家叫它為高增殖活性瘤，它的增殖指數(shù)達(dá)到了三級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)，但是它形態(tài)分化學(xué)良好。這一類腫瘤是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤里非常特殊的一個(gè)類型；還有一種特殊類型是腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤混合的一種類型。所以這個(gè)腫瘤診斷的第一件事情：一個(gè)非常精準(zhǔn)的病理報(bào)告就是非常重要的。第二是在胃這個(gè)地方，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤除了它的病理分級(jí)，還涉及到根據(jù)是否有血清胃泌素的升高，有一個(gè)非常復(fù)雜的分型系統(tǒng)。所以在我們胃的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤里面，我們還要根據(jù)它的分型進(jìn)行相應(yīng)的診治，這里我不展開闡述，它有分級(jí)分期分型。這是最新的第八版AJCC分期，關(guān)于胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分期，大家可以看到不同的部位，它的T分期、N分期、M分期和綜合分期都有界定。所以雖然神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一個(gè)小腫瘤，但是它確實(shí)非常復(fù)雜。
神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤需要哪些治療手段？手術(shù)，包括內(nèi)鏡下的手術(shù)，放射介入治療，還有非常重要的核醫(yī)學(xué)的治療。剛才大家講到核素在腫瘤治療里面神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤就是一個(gè)完美的范例，它有一個(gè)叫PRRT的放射性同位素的治療，類似于我們甲狀腺腫瘤的I131同位素治療。還有藥物也有一大堆，因此這是非常強(qiáng)調(diào)多學(xué)科綜合治療，再提高一點(diǎn)點(diǎn)就是非常強(qiáng)調(diào)整合治療的一個(gè)腫瘤。我們?cè)倏匆幌聝?nèi)科治療：根據(jù)控制激素相關(guān)癥狀和控制腫瘤生長(zhǎng)不同的目的，有這么一大堆的藥物。這一堆藥物擺在任何一個(gè)腫瘤科醫(yī)生面前或者一個(gè)內(nèi)科醫(yī)生面前，可能都會(huì)覺得是非常復(fù)雜的，包括生長(zhǎng)抑素類似物、靶向藥物、細(xì)胞毒化療藥物，還有特殊的激素阻斷劑，非常復(fù)雜。核素治療是把同位素標(biāo)記到生長(zhǎng)抑素上面，因?yàn)樯窠?jīng)內(nèi)分泌腫瘤80%表面表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體，這樣同位素就被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞，釋放同位素的短射線，對(duì)腫瘤進(jìn)行殺滅。所以在我們這個(gè)腫瘤里面，PRRT核素治療也是它治療的一個(gè)非常重要的組成部分。剛才我給大家介紹了一下神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的幾個(gè)基本的概念，它的分級(jí)、分期、分型，它的幾大類治療方式。我們看一下這是一個(gè)歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)對(duì)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療的一個(gè)藥物選擇的推薦，大家看一下這個(gè)表雖然是不大的表，但其實(shí)內(nèi)容很龐雜，它把神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療的不同的藥物，根據(jù)腫瘤的功能狀態(tài)，根據(jù)腫瘤的病理分級(jí)，根據(jù)腫瘤的原發(fā)部位，根據(jù)它是不是表達(dá)生長(zhǎng)因素受體，甚至要根據(jù)腫瘤的負(fù)荷，根據(jù)腫瘤長(zhǎng)得快和慢，要進(jìn)行一個(gè)相應(yīng)的評(píng)估以后才選擇治療藥物。所以這里強(qiáng)調(diào)的就是精準(zhǔn)的藥物選擇。這是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤比較簡(jiǎn)化的治療流程，我們這么多治療手段在什么時(shí)候該用哪一類藥物，一線失敗以后怎么用二線，怎么用三線，也有一個(gè)相應(yīng)的治療流程的推薦。這個(gè)治療流程目前在我們神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤領(lǐng)域還是比較廣泛被應(yīng)用，但是它還是強(qiáng)調(diào)我們要根據(jù)病人個(gè)體的情況進(jìn)行個(gè)體化的藥物選擇和治療。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤因?yàn)楹芏鄷r(shí)候會(huì)出現(xiàn)肝臟的轉(zhuǎn)移，所以光是針對(duì)分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移這部分，也有很多治療手段。大家看到包括手術(shù)，包括我們所有的介入治療的技術(shù)，甚至終極的肝移植都可以用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移的治療。喬布斯是做過肝移植的，大家都知道。他的治療也幾乎用盡了這個(gè)腫瘤目前所有的治療手段。所以這個(gè)腫瘤的整個(gè)診治框架，大家聽起來會(huì)覺得非常復(fù)雜。
最后我用一個(gè)病例給大家演繹，在這樣一個(gè)聽起來比較復(fù)雜的腫瘤里面，臨床上我們是怎么樣在這么一個(gè)框架里面，對(duì)它進(jìn)行精準(zhǔn)的非常準(zhǔn)確的治療，取得非常好的效果。這是一個(gè)20歲的女性病人，大家可以看到2016年5月開始出現(xiàn)上腹部的包塊，2016年9月的時(shí)候她去了上海的東方肝膽病醫(yī)院。大家可以看到這樣一個(gè)包塊，這是我們東方肝膽病院的陸教授說，這是他從醫(yī)以來看到的最大的一個(gè)肝臟的占位，整個(gè)肝臟幾乎都被這個(gè)腫塊占據(jù)了，一個(gè)20歲的女性。所以東方肝膽還是我們國內(nèi)肝臟腫瘤手術(shù)非常厲害的醫(yī)院，他們?cè)?月26號(hào)給這個(gè)病人做了一個(gè)復(fù)雜的肝癌切除術(shù)。切除術(shù)以后，東方肝膽的病理提示它是一個(gè)肝母細(xì)胞瘤。大家注意這是一個(gè)20歲的女性，病理報(bào)的是肝母細(xì)胞瘤，但是他們又覺得這個(gè)病理還是有一點(diǎn)點(diǎn)疑問，這個(gè)標(biāo)本就在10月9號(hào)的時(shí)候送去復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的病理科會(huì)診。病理科會(huì)診的結(jié)果，最后考慮它是一個(gè)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，是一個(gè)高增殖活性的瘤，就是我們前面講的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤里面增殖指數(shù)達(dá)到了3級(jí)，但是腫瘤分化程度比較好的這一類叫做高增殖活性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。大家可以看到這個(gè)腫瘤它表達(dá)兩個(gè)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的標(biāo)記物，增殖指數(shù)在25%，我們超過20%是三級(jí)。這個(gè)病人到我們醫(yī)院進(jìn)行了再次病理會(huì)診，確認(rèn)了是高增殖活性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤后，我們還給這個(gè)腫瘤做了一個(gè)生長(zhǎng)抑素受體的檢測(cè)，這個(gè)腫瘤很奇怪，它不表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體，80%的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體的，但它不表達(dá)。它的VEGFR2受體是陽性表達(dá)的，MGMT這是一個(gè)DNA修復(fù)酶，它在腫瘤細(xì)胞里面散在表達(dá)。這個(gè)涉及到后面我們對(duì)她的藥物治療選擇的問題，所以大家知道我標(biāo)出了這些紅色的，這個(gè)就是在病理診斷里面非常重要的標(biāo)記物，最后非常精準(zhǔn)地做出病理診斷。
這個(gè)病人在腫瘤切除后大概5個(gè)多月的時(shí)候，再進(jìn)行復(fù)查時(shí)就發(fā)現(xiàn)，腫瘤出現(xiàn)一個(gè)肝內(nèi)復(fù)發(fā)的轉(zhuǎn)移灶，同時(shí)在肝外也有一個(gè)復(fù)發(fā)的轉(zhuǎn)移灶。5個(gè)多月這個(gè)病人就腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移了，這個(gè)病人就由東方肝膽病院轉(zhuǎn)介到我們醫(yī)院來再次治療。我們的磁共振檢查同樣發(fā)現(xiàn)一個(gè)肝內(nèi)多發(fā)的轉(zhuǎn)移病灶，同時(shí)肝外有一個(gè)胰頭外上方的腫塊，這是磁共振的影像學(xué)檢查。這里就到了很重要的影像的精準(zhǔn)的診斷，一個(gè)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤通常情況下，我們要參考幾個(gè)東西。第一個(gè)是CT或者磁共振，我們要把它進(jìn)行定位，看它的血供。我們的核素檢查，要看腫瘤的代謝，要看腫瘤生長(zhǎng)抑素受體的表達(dá)，剛才看磁共振，磁共振下面還是一個(gè)比較強(qiáng)化富血供的腫瘤。我們看看常規(guī)的FDG-PET-CT的掃描，這個(gè)非常有意思。這個(gè)是病人肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的病灶，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶代謝不是非常高。肝內(nèi)的轉(zhuǎn)移病灶我們?cè)倏匆幌滤纳L(zhǎng)抑素受體掃描，掃描結(jié)果跟我們的免疫組化結(jié)果是非常一致的，腫瘤不表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體，所以它在生長(zhǎng)抑素受體掃描下面是一個(gè)陰性的結(jié)節(jié)，這是雙掃描的情況。我們所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤常規(guī)做PET-CT的雙掃描。但是大家看一下肝外這個(gè)結(jié)節(jié)，胰頭外上方這個(gè)結(jié)節(jié)它和肝內(nèi)的病灶相比，它的代謝活躍程度要高了很多。同樣它也不表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體，這說明神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的高度異質(zhì)性，肝外的病灶和肝內(nèi)的病灶都不表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體，但是很明顯肝外的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移腫瘤它的代謝超過肝內(nèi)，這就是這種腫瘤的異質(zhì)性。它在不同的部位，甚至在一個(gè)腫瘤的內(nèi)部不同區(qū)域，它都可以有增殖指數(shù)的不一樣，它的生物學(xué)行為都可以不一樣。這種腫瘤是實(shí)體腫瘤里面非常復(fù)雜的類型，但是通過我們這種非常好的功能影像學(xué)，基本上可以把這個(gè)腫瘤的代謝、血供、生長(zhǎng)抑素受體表達(dá)做一個(gè)有點(diǎn)像地圖定位樣的非常好的精準(zhǔn)定位的檢查。
根據(jù)這個(gè)腫瘤肝外腫瘤的高代謝情況，我們制定方案的時(shí)候就主要考慮針對(duì)這個(gè)代謝最高的部分進(jìn)行治療方案的選擇。所以在第一階段我們給這個(gè)病人選擇了希羅達(dá) 替莫唑胺化療，這是我們經(jīng)常用于高增殖活性瘤的一個(gè)化療方案。這種化療方案一般用于高增殖活性腫瘤，而且生長(zhǎng)抑素受體表達(dá)陰性，因此化療就是它最好的選擇。我們給這個(gè)病人用了3個(gè)療程的希羅達(dá) 替莫唑胺化療，化療以后有非常戲劇性的結(jié)果。這是我們治療以后的復(fù)查，化療以后肝外的高代謝的病灶因?yàn)樗鼘?duì)化療敏感。經(jīng)過了3個(gè)療程的化療以后，腫瘤幾乎就已經(jīng)消失了。但是肝內(nèi)的代謝不是很高的腫瘤，它對(duì)化療不敏感，它不但沒縮小還長(zhǎng)大了，這就是腫瘤的異質(zhì)性，它對(duì)治療的反應(yīng)是不一樣的。但是肝內(nèi)腫瘤雖然長(zhǎng)大了，大家看它的特點(diǎn)，它的血供非常豐富，這就是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特點(diǎn)。我們通過增強(qiáng)CT檢查可以看到像這種小白燈籠一樣轉(zhuǎn)移的病灶。這個(gè)時(shí)候我們內(nèi)科治療把化療改為抗血管生成的靶向藥物舒尼替尼，同時(shí)因?yàn)檫@個(gè)腫瘤肝內(nèi)的血供非常豐富，我們就給她進(jìn)行肝動(dòng)脈栓塞術(shù)，進(jìn)行了兩次肝動(dòng)脈栓塞術(shù)的治療。這種腫瘤它對(duì)血流的阻斷是非常敏感的。我們看一下第二次治療以后，這個(gè)是TAE之前，這個(gè)是TAE之后，我們的TAE也做到了精準(zhǔn)，我們用了超選TAE，可以超選到腫瘤最細(xì)的供血?jiǎng)用}的分支去進(jìn)行栓塞，這個(gè)也是我們TAE非常重大的進(jìn)步。這些腫瘤經(jīng)過TAE治療后一個(gè)一個(gè)壞死成一個(gè)小洞洞，我們醫(yī)院的TAE就可以做到這樣一個(gè)精準(zhǔn)的程度，再配合全身的藥物治療。我們這個(gè)腫瘤經(jīng)過一個(gè)階段治療以后，它的標(biāo)記物從來的時(shí)候60多降到了30多，非常好的一個(gè)效果。
我用這樣一個(gè)看似簡(jiǎn)單，但其實(shí)并不簡(jiǎn)單的病例給大家講神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，我們根據(jù)對(duì)它精準(zhǔn)的病理診斷，根據(jù)我們精準(zhǔn)的影像診斷，最終選擇精準(zhǔn)的治療，這是它整個(gè)診療過程的總結(jié)。先用化療把最活躍的病灶消滅在肝外，然后通過靶向的抗血管生成的藥物治療和TAE，把肝內(nèi)的病灶控制住。最后我們用一個(gè)抗血管生成的靶向藥物進(jìn)行維持治療。這就是我們對(duì)一個(gè)臨床比較少見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療。最后我總結(jié)一下，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診治，如果我們強(qiáng)調(diào)精準(zhǔn)與整合，第一個(gè)就是病理診斷要非常的精準(zhǔn)。第二個(gè)，影像評(píng)估，血流的評(píng)估、代謝的評(píng)估、受體表達(dá)的評(píng)估要非常的精準(zhǔn)。藥物選擇一定要根據(jù)這些評(píng)估的基礎(chǔ)做一個(gè)精準(zhǔn)的選擇。介入治療我們神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移的介入治療強(qiáng)調(diào)超選血管，使用固定栓塞劑，不搞液體栓塞，也不打化療藥進(jìn)去，做一個(gè)精準(zhǔn)的介入治療。最后這個(gè)腫瘤非常強(qiáng)調(diào)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)整合。這是我們從2011年開始建立的，我們醫(yī)院的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的MDT團(tuán)隊(duì)，是非常強(qiáng)大的一個(gè)團(tuán)隊(duì)。這個(gè)是每次會(huì)議以后我會(huì)留下我的電話號(hào)碼給在座的各位腫瘤專業(yè)的或者非腫瘤專業(yè)的同道，如果今后大家遇到神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，需要跟我討論可以加我的微信，也可以進(jìn)入我們的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的專業(yè)群進(jìn)行各種學(xué)術(shù)的討論。謝謝大家！
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